Реплагал

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Реплагал (Replagal)

Состав:

действующее вещество: агалсидаза альфа;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 1 мг агалсидазы альфа;

1 флакон по 3,5 мл концентрата содержит 3,5 мг агалсидазы альфа;

вспомогательные вещества: натрия фосфат однозамещенный, моногидрат; полисорбат 20; натрия хлорид; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16AB03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Болезнь Фабри — это нарушение накопления гликосфинголипидов, вызванное недостаточной активностью лизосомального фермента α-галактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриаозилцерамида (Gb3, или GL-3, также известного как тригексозилцерамид (СТР)) — субстрата этого фермента. Агалазидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя терминальный остаток галактозы от молекулы. Показано, что ферментная терапия снижает накопление Gb3 в различных типах клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки. Агалазидазу альфа получают с использованием клеточной линии человека, чтобы обеспечить человеческий профиль гликозилирования, который может влиять на захват фермента рецепторами маннозо-6-фосфата на поверхности целевых клеток. Выбор дозы 0,2 мг/кг (в виде инфузии в течение 40 минут) для регистрационных клинических исследований был обоснован возможностью временного обеспечения способности рецепторов маннозо-6-фосфата поглощать агалазидазу альфа в печени и позволил распределить фермент в тканях других органов. Полученные данные показывают, что для достижения фармакодинамического ответа необходима доза не менее 0,1 мг/кг.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Реплагала оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытых расширенных исследованиях с участием в общей сложности 40 пациентов с диагнозом болезнь Фабри, подтвержденным клиническими и биохимическими данными. Пациенты получали рекомендованную дозу 0,2 мг/кг. 25 пациентов завершили первое исследование и перешли к расширенным исследованиям. Через 6 месяцев терапии у пациентов, получавших Реплагал, было отмечено значительное уменьшение боли по сравнению с группой плацебо (р = 0,021) при оценке по валидированной шкале измерения уровня боли. Это сопровождалось значительным снижением дозы препаратов, применяемых при хронической нейропатической боли, и продолжительности их применения. В последующих исследованиях у педиатрических пациентов мужского пола в возрасте от 7 лет уменьшение боли отмечалось через 9 и 12 месяцев терапии Реплагалом по сравнению с исходными показателями до лечения. Данное уменьшение боли сохранялось в течение 4 лет терапии Реплагалом у 9 пациентов (в возрасте 7–18 лет).

Лечение Реплагалом в течение 12–18 месяцев приводило к улучшению качества жизни (QoL), оцениваемого по валидированным методикам.

Через 6 месяцев терапии Реплагалом функция почек стабилизировалась по сравнению с её снижением у пациентов, получавших плацебо. Биопсия почек выявила значительное увеличение доли нормальных клубочков и существенное уменьшение доли клубочков с мезангиальным расширением у пациентов, получавших Реплагал, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Реплагал улучшал функцию почек, оцениваемую по скорости клубочковой фильтрации по инулину, которая составляла 8,7 ± 3,7 мл/мин (р = 0,030).

Более длительная терапия приводит к стабилизации СКФ у пациентов мужского пола с исходными значениями этого показателя в норме (≥ 90 мл/мин/1,73 м²) и с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени (СКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²), а также к замедлению скорости снижения функции почек и прогрессирования до терминальной стадии почечной болезни у пациентов мужского пола с болезнью Фабри и более тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²).

Во втором исследовании 15 пациентов с гипертрофией левого желудочка завершили 6-месячное плацебо-контролируемое исследование и были включены в расширенные исследования. В контролируемом исследовании лечение Реплагалом приводило к снижению массы левого желудочка на 11,5 г по данным магнитно-резонансной томографии, тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение массы левого желудочка на 21,8 г. Кроме того, в первом исследовании с участием 25 пациентов введение Реплагала приводило к значительному снижению массы сердца в течение 12–18 месяцев терапии (р < 0,001). Реплагал также способствовал улучшению сократимости миокарда, уменьшению средней продолжительности QRS и одновременному снижению толщины перегородки по данным ЭКГ. В проведённых исследованиях после терапии Реплагалом состояние двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса вернулось к норме. В последующих открытых исследованиях по данным ЭКГ показано значительное уменьшение по сравнению с исходными значениями массы левого желудочка у пациентов с болезнью Фабри обоих полов в течение 24–36 месяцев лечения Реплагалом, что сопровождалось значимым облегчением симптомов по сравнению с исходными значениями по шкалам NYHA и CCS у пациентов с болезнью Фабри и тяжёлой сердечной недостаточностью или симптомами стенокардии.

По сравнению с плацебо лечение Реплагалом также снижает накопление Gb3. В первые 6 месяцев терапии наблюдалось снижение Gb3 в среднем примерно на 20–50 % в плазме, осадке мочи и в образцах биопсии печени, почек и сердца. После 12–18 месяцев лечения снижение составляло 50–80 % в плазме и осадке мочи. Метаболические эффекты также сопровождались клинически значимым увеличением массы тела, потоотделением и повышением энергичности. В соответствии с клиническими эффектами Реплагала, ферментная терапия снижала накопление Gb3 во многих типах тканей, включая гломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки почек, эндотелиальные клетки почечных капилляров (эндотелиальные капиллярные клетки сердца и кожи не исследовались) и кардиомиоциты. У педиатрических пациентов с болезнью Фабри мужского пола через 6 месяцев терапии 0,2 мг/кг Реплагала показатель Gb3 в плазме снижался на 40–50 %, у 11 пациентов такое снижение сохранялось в течение 4 лет лечения.

Для пациентов, хорошо переносящих инфузии препарата, можно рассмотреть возможность проведения лечения в домашних условиях.

Дети

У педиатрических пациентов с болезнью Фабри мужского пола в возрасте ≥ 7 лет самым ранним проявлением вовлечения почек в течение заболевания может быть гиперфильтрация. Снижение аномально повышенных значений СКФ наблюдалось в течение 6 месяцев с начала терапии Реплагалом. В этой подгруппе после одного года лечения 0,2 мг/кг агалазидазы альфа еженедельно аномально высокие значения СКФ снижались с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/мин/1,73 м². Такие значения СКФ стабильно находились в пределах нормы в течение 4 лет терапии 0,2 мг/кг Реплагала, что соответствовало отсутствию гиперфильтрации.

У педиатрических пациентов мужского пола в возрасте ≥ 7 лет частота сердечных сокращений была аномальной в исходном состоянии и улучшалась после 6 месяцев терапии Реплагалом у 15 мальчиков. В открытом продолжительном расширенном исследовании у 9 мальчиков улучшение сохранялось в течение 6,5 лет терапии Реплагалом в дозе 0,2 мг/кг. Среди 9 мальчиков с массой левого желудочка, скорректированной по росту (LVMI), которая в исходном состоянии соответствовала норме для детей (< 39 г/м у мальчиков), LVMI оставалась стабильной на уровне ниже порога при гипертрофии левого желудочка (LVH) в течение 6,5 лет лечения. Во втором исследовании у 14 пациентов в возрасте ≥ 7 лет частота сердечных сокращений соответствовала предыдущим данным. В этом исследовании только у одного пациента LVH оставалась на исходном уровне и была стабильной в течение периода наблюдения.

У пациентов в возрасте от 0 до 7 лет на основании ограниченных данных не выявлено специфических проявлений, связанных с безопасностью.

Исследования у пациентов, переведённых с агалазидазы бета на Реплагал (агалазидаза альфа)

В открытом неконтролируемом исследовании в течение периода до 30 месяцев лечили 100 пациентов (ранее не леченных (n=29) или ранее леченных агалазидазой бета, которых перевели на Реплагал (n=71)). Анализ показал, что серьёзные побочные реакции были выявлены у 39,4 % пациентов, переведённых с терапии агалазидазой бета, по сравнению с 31,0 % пациентов, не получавших лечение до участия в исследовании.

Профиль безопасности для пациентов, переведённых с агалазидазы бета на Реплагал, соответствовал установленному в других клинических наблюдениях. Реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 9 пациентов из группы, не получавшей терапию (31,0 %), по сравнению с 27 пациентами, которым заменили препарат (38,0 %).

Исследования с различным режимом дозирования

В открытом рандомизированном исследовании не было установлено статистически значимых различий изменений по сравнению с исходными значениями средних величин LVMI или других конечных показателей (статус функции сердца, функция почек и фармакологическая активность) между группой взрослых пациентов, которые в течение 52 недель получали внутривенные инфузии 0,2 мг/кг раз в неделю (n=20), и пациентами, которым применяли 0,2 мг/кг еженедельно (n=19). В каждой из лечившихся групп показатель LVMI оставался стабильным в течение периода исследования. Общая оценка серьёзных побочных реакций не выявила какого-либо очевидного влияния режима лечения на профиль серьёзных побочных реакций в различных группах.

Иммуногенность

Показано, что появление антител к агалазидазе альфа не сопровождается клинически значимым влиянием на безопасность (например, реакции на инфузию) или эффективность.

Фармакокинетика.

Взрослым пациентам мужского пола вводили однократные дозы 0,007 – 0,2 мг/кг фермента в виде 20–40-минутных внутривенных инфузий, тогда как пациенты женского пола получали 0,2 мг/кг фермента в течение 40-минутных инфузий. Доза фермента существенно не влияет на фармакокинетические свойства. После однократного внутривенного введения 0,2 мг/кг агалазидаза альфа имеет двухфазный профиль распределения и выведения из кровотока. У пациентов мужского и женского пола фармакокинетические параметры различаются незначительно. Период полувыведения у мужчин составлял 108 ± 17 минут по сравнению с 89 ± 28 минутами у женщин, а объём распределения — около 17 % массы тела у пациентов обоих полов. Клиренс, нормализованный по массе тела, составлял 2,66 и 2,10 мл/мин/кг для мужчин и женщин соответственно. Ввиду схожести фармакокинетических свойств агалазидазы альфа у мужчин и женщин можно ожидать также схожести распределения в тканях и органах у пациентов мужского и женского пола.

После шести месяцев лечения Реплагалом у 12 из 28 пациентов мужского пола были выявлены изменения фармакокинетики, включая значительное повышение клиренса. Такие изменения связаны с развитием антител с низким титром к агалазидазе альфа, однако у этих пациентов не было клинически значимого влияния на эффективность и безопасность.

На основании анализов биопсии печени мужчин с болезнью Фабри до применения препарата и после него установлено, что период полувыведения для тканей превышает 24 часа, а захват фермента печенью оценивается в 10 % от введённой дозы.

Агалазидаза альфа является белком. Её связывание с белками не ожидается. Считается, что её метаболический распад будет происходить путём, характерным для других белков, т.е. гидролизом пептидов. Для агалазидазы альфа маловероятна склонность к лекарственным взаимодействиям.

Почечные нарушения

Считается, что почечная элиминация агалазидазы альфа происходит с незначительным клиренсом, поскольку при нарушениях функции почек фармакокинетические показатели не изменяются.

Печеночные нарушения

Поскольку считается, что метаболизм происходит путём гидролиза пептидов, маловероятно, что нарушения функции печени повлияют на фармакокинетику агалазидазы альфа на клинически значимом уровне.

Дети

У детей в возрасте 7–18 лет Реплагал, введённый в дозе 0,2 мг/кг, выводился из кровотока быстрее, чем у взрослых. Средний клиренс Реплагала у детей в возрасте 7–11 лет, у подростков в возрасте 12–18 лет и у взрослых составлял 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг соответственно. Фармакодинамические данные подтверждают, что при дозе 0,2 мг/кг снижение Gb3 у подростков и более молодых детей является более-менее сопоставимым (см. раздел «Фармакодинамика»).

Клинические характеристики.

Показания.

Длительная ферментная заместительная терапия пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит α-галактозидазы А).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Реплагал не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенокином или гентамицином, поскольку эти вещества способны ингибировать активность внутриклеточной α-галактозидазы А.

Поскольку α-галактозидаза А сама является ферментом, маловероятно, что она участвует в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450. В клинических исследованиях установлено, что совместное применение нейропатических препаратов (таких как карбамазепин, фенитоин и габапентин) у большинства пациентов не сопровождается какими-либо проявлениями взаимодействия.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать наименование и серийный номер введенного препарата.

Инфузионные реакции, связанные с повышенной чувствительностью

У 13,7 % взрослых пациентов, получавших Реплагал в клинических исследованиях, возникали реакции повышенной чувствительности, связанные с инфузией. У 4 из 17 (23,5 %) педиатрических пациентов в возрасте ≥ 7 лет, включенных в клинические исследования, наблюдалась по меньшей мере одна инфузионная реакция в течение 4,5 лет лечения (средняя продолжительность около 4 лет). У 3 из 8 (37,5 %) педиатрических пациентов в возрасте ˂ 7 лет наблюдалась по меньшей мере одна инфузионная реакция за средний период наблюдения 4,2 года. Наиболее распространенными симптомами были лихорадка, головная боль, тошнота, гипертермия, приливы и утомление. Редко сообщалось о серьезных инфузионных реакциях; к ним относились гипертермия, лихорадка, тахикардия, крапивница, тошнота/рвота, ангионевротический отек с ощущением сдавления в горле, стридор и отек языка. Другие симптомы, связанные с инфузией, могут включать головокружение и гипергидроз. Анализ сердечно-сосудистых проявлений показал, что инфузионные реакции могут быть связаны с гемодинамическим стрессом, вызывающим сердечно-сосудистые нарушения у пациентов с ранее существовавшими сердечными проявлениями болезни Фабри.

Инфузионные реакции, как правило, возникали в первые 2–4 месяца после начала лечения Реплагалом, хотя сообщалось и о более поздних случаях (через 1 год). Эти эффекты со временем уменьшаются. При возникновении слабых или умеренных острых инфузионных реакций необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и принять соответствующие меры. Инфузию следует временно приостановить (на 5–10 минут) до ослабления симптомов, после чего ее можно возобновить. Слабые и транзиторные эффекты могут не требовать медицинских вмешательств или прекращения инфузии. Кроме того, при необходимости симптоматического лечения премедикация перорально или внутривенно антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами за 1–24 часа до инфузии может предотвратить развитие соответствующих реакций.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности. При возникновении тяжелой гиперчувствительности или анафилактических реакций применение Реплагала следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать действующие медицинские стандарты неотложной помощи.

Антитела к белку

Как и при применении всех белковых лекарственных средств, у пациентов могут вырабатываться антитела к белку. У 24 % пациентов мужского пола, получавших Реплагал, наблюдались низкие титры IgG-антител. На основании ограниченных данных можно отметить, что этот показатель ниже (7 %) в педиатрической популяции мужского пола. Считается, что IgG-антитела появляются примерно через 3–12 месяцев лечения. После 12–54 месяцев терапии у 17 % пациентов, получавших Реплагал, антитела сохранялись, тогда как у 7 % развилась иммунологическая толерантность, проявляющаяся в исчезновении IgG-антител со временем.

Другие 76 % пациентов в этот период были отрицательными по антителам. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˃ 7 лет у 1 из 16 пациентов мужского пола в ходе исследования тест на IgG-антитела к антиагалидазе альфа был положительным. У пациентов этой возрастной группы (˃ 7 лет) не было выявлено увеличения частоты побочных явлений. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˂ 7 лет у всех 7 пациентов мужского пола тест на IgG-антитела к антиагалидазе альфа был отрицательным. Наличие связанных IgE-антител, установленное в клинических исследованиях с очень небольшим числом пациентов, не связывают с анафилаксией.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжелые нарушения функции почек могут ограничивать почечную реакцию на ферментозаместительную терапию из-за существующих необратимых патологических изменений. В таких случаях потеря функции почек остается в пределах ожидаемого диапазона естественного прогрессирования заболевания.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 14,2 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,7 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении Реплагала у беременных женщин крайне ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на беременность или развитие эмбриона/плода при введении препарата в период органогенеза. Необходима осторожность при назначении препарата беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Реплагал с грудным молоком. Необходима осторожность при назначении препарата женщинам, кормящим грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

В репродуктивных исследованиях на самцах крыс влияния на фертильность не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Реплагал не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы.

Дозы

Реплагал применяют в дозе 0,2 мг/кг массы тела один раз в неделю путем внутривенной инфузии продолжительностью 40 минут с использованием внутривенной системы с полным фильтром. Не вводить инфузию Реплагала в одной внутривенной системе одновременно с другими препаратами.

Способ введения

Способ разведения:

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Реплагала.
2. Любое изменение дозы должно происходить только по назначению врача.
3. Разбавить необходимый объем концентрата Реплагала в 100 мл 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий. При приготовлении требуется соблюдать осторожность для обеспечения стерильности раствора, поскольку Реплагал не содержит консервантов или бактериостатических агентов; необходимо использовать асептическое оборудование. После разведения раствор следует осторожно перемешать, но не взбалтывать.
4. Поскольку консервант отсутствует, после разведения рекомендуется как можно скорее начинать введение (см. раздел «Условия хранения»).
5. Перед введением раствор следует проверить на наличие посторонних частиц и обесцвечивания.
6. Только для однократного применения. Неиспользованный материал или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение Реплагалом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт обращения с пациентами с болезнью Фабри или с другими врождёнными метаболическими заболеваниями.

Для пациентов, которые хорошо переносят инфузионное введение, возможен переход на инфузии в домашних условиях и введение препарата пациентом в присутствии ответственного взрослого лица или лица, осуществляющего уход за пациентом (самостоятельное введение). Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях и/или самостоятельное введение должно приниматься после оценки и рекомендаций врача.

Перед переходом на самостоятельное введение врач и/или медсестра должны провести соответствующую инструктаж пациенту и/или лицу, осуществляющему уход. Доза и скорость инфузионного введения должны оставаться постоянными в домашних условиях и не изменяться без наблюдения медицинского работника. Самостоятельное введение препарата должно осуществляться под тщательным контролем врача.

Пациентам, у которых во время инфузии/самостоятельного введения в домашних условиях возникли нежелательные явления, необходимо немедленно прекратить инфузионное введение и обратиться к медицинскому работнику. Последующие инфузии, возможно, потребуется проводить в условиях медицинского учреждения.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Исследования с участием пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились, и на сегодняшний день для таких пациентов режим дозирования не может быть рекомендован, поскольку безопасность и эффективность до сих пор не установлены.

Нарушения функции печени

Исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Нарушения функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек необходимость в коррекции дозы отсутствует.

Тяжелые нарушения функции почек (eGFR < 60 мл/мин) могут ограничивать почечную реакцию на ферментозаместительную терапию. По пациентам, находящимся на диализе, или после трансплантации почки доступна лишь ограниченная информация; коррекция дозы не рекомендуется.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике. Безопасность и эффективность применения препарата Реплагал детям в возрасте 0–6 лет не установлены.

В клинических исследованиях с участием детей (7–18 лет), получавших Реплагал в дозе 0,2 мг/кг каждые две недели, не наблюдалось никаких непредвиденных явлений в отношении безопасности.

Передозировка.

О случаях передозировки не сообщалось. В клинических испытаниях использовали дозы до 0,4 мг/кг в неделю, при этом профиль безопасности не отличался от такового при применении рекомендованной дозы 0,2 мг/кг в неделю.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными установленными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, которые возникали у 13,7 % взрослых пациентов в клинических исследованиях. Большинство нежелательных эффектов были легкими и умеренными по тяжести.

Перечень побочных реакций

Ниже приведен перечень побочных реакций, о которых сообщалось у 344 пациентов, получавших лечение Реплагалом в клинических исследованиях, включая 21 пациента с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, 30 педиатрических пациентов (в возрасте до 18 лет) и 17 пациентов женского пола. В перечень также включены побочные реакции, о которых стало известно из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Информация представлена по классам систем органов и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100). Побочные реакции с неизвестной частотой (не может быть определена по имеющимся данным) относятся к постмаркетинговым спонтанным сообщениям. В каждой группе по частоте нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания тяжести. Возникновение явления только у одного пациента определяется как нечастое, с учетом количества пролеченных пациентов. У одного пациента могло возникать несколько побочных реакций.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, нейропатическая боль, тремор, гипестезия, парестезия; часто – дисгевзия, гиперсомния; нечасто – паросмия.

Со стороны сердечной системы: очень часто – учащенное сердцебиение; часто – тахикардия, фибрилляция предсердий; нечасто – тахиаритмия; неизвестно – ишемия миокарда, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны сосудистой системы: часто – приливы, гипертензия, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, боль в животе, диарея; часто – дискомфорт в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – крапивница, акне, эритема, зуд, гипергидроз; нечасто – сетчатая мармуреция (ретикулярная асфиксия (livedo reticularis)), ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто – артралгия, боль в конечностях, миалгия, боль в спине; часто – мышечно-скелетный дискомфорт, периферические отеки, отек суставов; нечасто – ощущение тяжести.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль в груди, озноб, гипертермия, боль, астения, утомляемость; часто – сжимающие ощущения в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара, ощущение холода, гриппоподобное состояние, недомогание, дискомфорт; нечасто – сыпь в месте инъекции.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель, назофарингит, фарингит; часто – охриплость голоса, ощущение сдавления в горле, ринорея; нечасто – снижение насыщения (сатурации) кислородом, избыточное образование слизи в горле.

Со стороны органов слуха: очень часто – шум в ушах; часто – сильный шум в ушах.

Со стороны органов зрения: часто – повышенное слезоотделение; нечасто – снижение рефлекса роговицы.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто – периферические отеки.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции, связанные с инфузией, о которых сообщалось в ходе постмаркетинговых наблюдений, могут включать сердечные явления, такие как сердечная аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия миокарда и сердечная недостаточность у пациентов с болезнью Фабри с поражением сердца. Наиболее частыми реакциями, связанными с инфузией, были легкие и включали озноб, гипертермию, приливы, головную боль, тошноту, одышку, тремор и зуд. К симптомам, связанным с инфузией, также могут относиться головокружение, гипергидроз, гипотензия, кашель, рвота и утомляемость. Сообщалось о повышенной чувствительности, включая анафилаксию.

Пациенты с почечной болезнью

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, были схожи с таковыми в общей популяции пациентов.

Дети

Побочные реакции, о которых сообщалось в педиатрической популяции (дети и подростки), в целом были схожи с таковыми у взрослых пациентов. Однако чаще возникали реакции, связанные с инфузией (гипертермия, одышка, боль в груди), и обострение боли.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была подтверждена исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить во флаконе в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2–8 °C).

Хранить в недоступном для детей месте.

С точки зрения микробиологии разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Упаковка.

Флакон объемом 5 мл (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым колпачком и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Блок 2 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуэр, Дублин 2, D02 HW68, Ирландия.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Реплагал

(Replagal)

Состав:

действующее вещество: агальсидаза альфа;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 1 мг агальсидазы альфа;

1 флакон по 3,5 мл концентрата содержит 3,5 мг агальсидазы альфа;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат моногидрат; полисорбат 20; натрия хлорид; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16AB03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Болезнь Фабри — это нарушение накопления гликосфинголипидов, вызванное недостаточной активностью лизосомного фермента α-галактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриозилцерамида (Gb3, или GL-3, также известного как тригексозилцерамид (СТР)) — субстрата этого фермента. Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя терминальный остаток галактозы от молекулы. Показано, что ферментная терапия снижает накопление Gb3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки. Агалсидазу альфа получают с использованием линии клеток человека, чтобы обеспечить человеческий профиль гликозилирования, который может влиять на захват фермента рецепторами маннозо-6-фосфата на поверхности целевых клеток. Выбор дозы 0,2 мг/кг (в виде инфузии в течение 40 минут) для регистрационных клинических исследований был обоснован возможностью временного обеспечения способности рецепторов маннозо-6-фосфата поглощать агалсидазу альфа в печени и позволил распределить фермент в тканях других органов. Полученные данные показывают, что для достижения фармакодинамического ответа необходима доза не менее 0,1 мг/кг.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Реплагала оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытых расширенных исследованиях с участием в общей сложности 40 пациентов с диагнозом болезнь Фабри, установленным на основании клинических и биохимических данных. Пациенты получали рекомендованную дозу 0,2 мг/кг. 25 пациентов завершили первое исследование и перешли к расширенным исследованиям. Через 6 месяцев терапии у пациентов, получавших Реплагал, наблюдалось значительное уменьшение боли по сравнению с группой плацебо (р = 0,021) при оценке по валидированной шкале измерения уровня боли. Это сопровождалось значительным снижением дозы препаратов, применяемых при хронической нейропатической боли, и продолжительности их применения. В последующих исследованиях у педиатрических пациентов мужского пола в возрасте от 7 лет уменьшение боли отмечалось через 9 и 12 месяцев терапии Реплагалом по сравнению с исходными показателями до лечения. Указанное уменьшение боли сохранялось в течение 4 лет терапии Реплагалом у 9 пациентов (в возрасте 7–18 лет).

Лечение Реплагалом в течение 12–18 месяцев приводило к улучшению качества жизни (QoL), оцениваемого по валидированным методикам.

Через 6 месяцев терапии Реплагалом функция почек стабилизировалась по сравнению с её снижением у пациентов, получавших плацебо. Биопсия почек выявила значительное увеличение доли нормальных клубочков и существенное уменьшение доли клубочков с мезангиальным расширением у пациентов, получавших Реплагал, в отличие от пациентов, получавших плацебо. Реплагал улучшал функцию почек, оцениваемую по скорости клубочковой фильтрации по инулину, которая составляла 8,7 ± 3,7 мл/мин (р = 0,030).

Более длительная терапия приводит к стабилизации СКФ у пациентов мужского пола с исходными значениями этого показателя в норме (≥ 90 мл/мин/1,73 м²) и с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени (СКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²), а также к замедлению скорости снижения функции почек и прогрессирования до стадии терминальной почечной недостаточности у пациентов мужского пола с болезнью Фабри и более тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²).

Во втором исследовании 15 пациентов с гипертрофией левого желудочка завершили 6-месячное плацебо-контролируемое исследование и были включены в расширенные исследования. В контролируемом исследовании лечение Реплагалом приводило к уменьшению массы левого желудочка на 11,5 г по данным измерения методом магнитного резонанса, тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение массы левого желудочка на 21,8 г. Кроме того, в первом исследовании с участием 25 пациентов введение Реплагала вызывало значительное уменьшение массы сердца в период от 12 до 18 месяцев установленной терапии (р < 0,001). Реплагал также способствовал улучшению сократимости миокарда, уменьшению средней продолжительности QRS и одновременному уменьшению толщины перегородок по данным ЭКГ. В проведённых исследованиях после терапии Реплагалом состояние двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса вернулось к норме. В последующих открытых исследованиях по данным ЭКГ показано значительное уменьшение по сравнению с исходными значениями массы левого желудочка у пациентов с болезнью Фабри обоих полов в течение 24–36 месяцев лечения Реплагалом, что сопровождалось значимым облегчением симптомов по сравнению с исходными значениями по шкалам NYHA и CCS у пациентов с болезнью Фабри с тяжёлой сердечной недостаточностью или симптомами стенокардии.

По сравнению с плацебо лечение Реплагалом также уменьшает накопление Gb3. В первые 6 месяцев терапии наблюдалось снижение Gb3 в среднем примерно на 20–50 % в плазме, осадке мочи и в образцах биопсии печени, почек и сердца. После 12–18 месяцев лечения снижение составляло 50–80 % в плазме и осадке мочи. Метаболические эффекты также сопровождались клинически значимым увеличением массы тела, потоотделением и повышением энергичности. Согласно клиническим эффектам Реплагала, ферментная терапия уменьшала накопление Gb3 во многих типах тканей, включая гломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки почек, эндотелиальные клетки почечных капилляров (эндотелиальные капиллярные клетки сердца и кожи не изучались) и кардиомиоциты. У педиатрических пациентов мужского пола с болезнью Фабри через 6 месяцев терапии дозой 0,2 мг/кг Реплагала уровень Gb3 в плазме снижался на 40–50 %, у 11 пациентов такое снижение сохранялось в течение 4 лет лечения.

Для пациентов, хорошо переносящих инфузии препарата, можно рассмотреть возможность проведения лечения в домашних условиях.

Дети

У педиатрических пациентов с болезнью Фабри мужского пола в возрасте ≥ 7 лет самым ранним проявлением вовлечения почек в течение заболевания может быть гиперфильтрация. Снижение аномально повышенных значений СКФ наблюдалось в течение 6 месяцев с начала терапии Реплагалом. В этой подгруппе после одного года лечения 0,2 мг/кг агалсидазы альфа еженедельно аномально высокие значения СКФ снижались с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/мин/1,73 м². Такие значения СКФ стабильно находились в нормальном диапазоне в течение 4 лет терапии 0,2 мг/кг Реплагалом, что соответствовало отсутствию гиперфильтрации.

У педиатрических пациентов мужского пола в возрасте ≥ 7 лет частота сердечных сокращений была аномальной в исходном состоянии и улучшалась после 6 месяцев терапии Реплагалом у 15 мальчиков. В открытом продолжительном расширенном исследовании у 9 мальчиков улучшение сохранялось в течение 6,5 лет терапии Реплагалом в дозе 0,2 мг/кг. Среди 9 мальчиков с массой левого желудочка, скорректированной по росту (LVMI), которая в исходном состоянии соответствовала норме для детей (< 39 г/м у мальчиков), LVMI оставалась стабильной на уровне ниже порога при гипертрофии левого желудочка (LVH) в течение 6,5 лет лечения. Во втором исследовании у 14 пациентов в возрасте ≥ 7 лет частота сердечных сокращений соответствовала предыдущим данным. В этом исследовании только у одного пациента LVH оставалась на исходном уровне и была стабильной в течение периода наблюдения.

У пациентов в возрасте от 0 до 7 лет на основании ограниченных данных не выявлено специфических проявлений, связанных с безопасностью.

Исследования у пациентов, переведённых с агалсидазы бета на Реплагал (агалсидаза альфа)

В открытом неконтролируемом исследовании в течение периода до 30 месяцев лечили 100 пациентов (ранее не леченных (n=29) или ранее леченных агалсидазой бета, которых перевели на Реплагал (n=71)). Анализ показал, что серьёзные побочные реакции выявлены у 39,4 % пациентов, переведённых с терапии агалсидазой бета, по сравнению с 31,0 % пациентов, не получавших лечение до участия в исследовании.

Профиль безопасности для пациентов, переведённых с агалсидазы бета на Реплагал, соответствовал установленному в других клинических наблюдениях. Реакции, связанные с инфузией, возникли у 9 пациентов из группы, не получавшей терапию (31,0 %), по сравнению с 27 пациентами из группы, которым заменили препарат (38,0 %).

Исследования с различными режимами дозирования

В открытом рандомизированном исследовании не было установлено статистически значимых различий в изменениях по сравнению с исходными значениями средних величин LVMI или других конечных показателей (статус функции сердца, функция почек и фармакологическая активность) между группой взрослых пациентов, которые в течение 52 недель получали внутривенную инфузию 0,2 мг/кг раз в неделю (n=20), и пациентов, которым применяли 0,2 мг/кг еженедельно (n=19). В каждой лечившейся группе показатель LVMI оставался стабильным в течение периода исследования. Общая оценка серьёзных побочных реакций не выявила какого-либо очевидного влияния режима лечения на профиль серьёзных побочных реакций в различных группах.

Иммуногенность

Показано, что появление антител к агалсидазе альфа не сопровождается клинически значимым влиянием на безопасность (например, реакции на инфузию) или эффективность.

Фармакокинетика.

Взрослым пациентам мужского пола вводили однократные дозы 0,007 – 0,2 мг/кг фермента в виде 20–40-минутных внутривенных инфузий, тогда как пациенты женского пола получали 0,2 мг/кг фермента в течение 40-минутных инфузий. Доза фермента существенно не влияет на фармакокинетические свойства. После однократного внутривенного введения 0,2 мг/кг агалсидаза альфа имеет двухфазный профиль распределения и выведения из кровотока. У пациентов мужского и женского пола фармакокинетические параметры различаются незначительно. Период полувыведения у мужчин составлял 108 ± 17 минут по сравнению с 89 ± 28 минутами у женщин, а объём распределения — около 17 % массы тела у пациентов обоих полов. Клиренс, нормализованный по массе тела, составлял 2,66 и 2,10 мл/мин/кг для мужчин и женщин соответственно. Учитывая сходство фармакокинетических свойств агалсидазы альфа у мужчин и женщин, можно ожидать также сходства распределения в тканях и органах у пациентов мужского и женского пола.

После шести месяцев лечения Реплагалом у 12 из 28 пациентов мужского пола были установлены изменения фармакокинетики, включая значительное повышение клиренса. Такие изменения связаны с развитием антител с низким титром к агалсидазе альфа, однако у этих пациентов отсутствовал клинически значимый эффект на эффективность и безопасность.

На основании анализов биопсии печени мужчин с болезнью Фабри до применения препарата и после него установлено, что период полувыведения для тканей превышает 24 часа, а захват фермента печенью оценивается в 10 % от введённой дозы.

Агалсидаза альфа является белком. Её связывание с белками не ожидается. Считается, что её метаболический распад будет происходить путём, характерным для других белков, то есть гидролизом пептидов. Для агалсидазы альфа маловероятна склонность к лекарственным взаимодействиям.

Почечные нарушения

Считается, что почечная элиминация агалсидазы альфа происходит с незначительным клиренсом, поскольку при нарушениях функции почек фармакокинетические показатели не изменяются.

Печеночные нарушения

Поскольку считается, что метаболизм происходит путём гидролиза пептидов, маловероятно, что нарушения функции печени окажут влияние на фармакокинетику агалсидазы альфа на клинически значимом уровне.

Дети

У детей в возрасте 7–18 лет Реплагал, введённый в дозе 0,2 мг/кг, выводился из кровотока быстрее, чем у взрослых. Средний клиренс Реплагала у детей в возрасте 7–11 лет, у подростков в возрасте 12–18 лет и у взрослых составлял 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг соответственно. Фармакодинамические данные подтверждают, что при дозе 0,2 мг/кг снижение Gb3 у подростков и более молодых детей является более-менее сопоставимым (см. раздел «Фармакодинамика»).

Клинические характеристики.

Показания.

Долгосрочная ферментная заместительная терапия пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит α-галактозидазы).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Реплагал не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином, поскольку эти вещества способны ингибировать активность внутриклеточной α-галактозидазы.

Поскольку α-галактозидаза А сама по себе является ферментом, маловероятно, что она участвует в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450. В клинических исследованиях установлено, что у большинства пациентов одновременное применение нейропатических препаратов (таких как карбамазепин, фенитоин и габапентин) не сопровождается какими-либо проявлениями взаимодействия.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и серийный номер введённого препарата.

Инфузионно-связанные идиосинкратические реакции

У 13,7 % взрослых пациентов, получавших Реплагал в клинических исследованиях, возникали реакции повышенной чувствительности, связанные с инфузией. У 4 из 17 (23,5 %) педиатрических пациентов в возрасте ≥ 7 лет, включённых в клинические исследования, наблюдалась по крайней мере одна инфузионная реакция за период лечения продолжительностью 4,5 года (средняя продолжительность около 4 лет). У 3 из 8 (37,5 %) педиатрических пациентов в возрасте ˂ 7 лет наблюдалась по крайней мере одна инфузионная реакция за средний период наблюдения 4,2 года. Наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, тошнота, гипертермия, приливы и утомляемость. Редко сообщалось о серьёзных реакциях на инфузию; к ним относились гипертермия, лихорадка, тахикардия, крапивница, тошнота/рвота, ангионевротический отёк с ощущением стеснения в горле, стридор и отёк языка. Другие симптомы, связанные с инфузией, могут включать головокружение и гипергидроз. Анализ сердечно-сосудистых проявлений показал, что реакции на инфузию могут быть связаны с гемодинамическим стрессом, вызывающим сердечно-сосудистые нарушения у пациентов с ранее существовавшими сердечными проявлениями болезни Фабри.

Инфузионно-связанные реакции, как правило, возникали в первые 2–4 месяца после начала лечения Реплагалом, хотя сообщалось и о более поздних случаях (через 1 год). Эти эффекты со временем уменьшаются. При возникновении лёгких или умеренных острых реакций на инфузию необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и принять соответствующие меры. Инфузию следует временно приостановить (на 5–10 минут) до ослабления симптомов, после чего её можно возобновить. Лёгкие и транзиторные эффекты могут не требовать медицинского вмешательства или прекращения инфузии. Кроме того, при необходимости симптоматического лечения премедикация перорально или внутривенно антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами за 1–24 часа до инфузии может предотвратить возникновение соответствующих реакций.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности. При возникновении тяжёлой гиперчувствительности или анафилактических реакций применение Реплагала следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать действующие медицинские стандарты оказания неотложной помощи.

Антитела к белку

Как и при применении всех белковых лекарственных средств, у пациентов могут образовываться антитела к белку. У 24 % пациентов мужского пола, получавших Реплагал, наблюдался низкий титр IgG-антител. На основании ограниченных данных можно отметить, что у педиатрической популяции мужского пола этот показатель ниже (7 %). Считается, что IgG-антитела появляются примерно через 3–12 месяцев лечения. После 12–54 месяцев терапии у 17 % пациентов, получавших Реплагал, антитела продолжали определяться, тогда как у 7 % развилась иммунологическая толерантность, проявлявшаяся исчезновением IgG-антител со временем.

Другие 76 % пациентов в этот период были отрицательными по антителам. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˃ 7 лет у 1 из 16 пациентов мужского пола в ходе исследования тест на IgG-антитела к антиагалидазе альфа был положительным. У пациентов этой возрастной группы (˃ 7 лет) не было выявлено увеличения частоты побочных явлений. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˂ 7 лет у всех 7 пациентов мужского пола тест на IgG-антитела к антиагалидазе альфа был отрицательным. Наличие связанных IgE-антител, выявленное в клинических исследованиях с очень небольшим числом пациентов, не связывают с анафилаксией.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжёлые нарушения функции почек могут ограничивать почечный ответ на ферментозаместительную терапию из-за существующих необратимых патологических изменений. В таких случаях потеря функции почек остаётся в пределах ожидаемого диапазона естественного прогрессирования заболевания.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 14,2 мг натрия в одном флаконе, что эквивалентно 0,7 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

Данные по применению Реплагала у беременных женщин крайне ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на беременность или развитие эмбриона/плода при введении препарата в период органогенеза. Необходима осторожность при назначении препарата беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Реплагал с грудным молоком. Необходима осторожность при назначении препарата женщинам, кормящим грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

В репродуктивных исследованиях на самцах крыс влияния на фертильность не установлено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Реплагал не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы.

Дозы

Реплагал применяют в дозе 0,2 мг/кг массы тела один раз в неделю путем внутривенной инфузии продолжительностью 40 минут с использованием внутривенной системы с полным фильтром. Не вводить инфузию Реплагала в одной внутривенной системе одновременно с другими препаратами.

Способ введения

Способ разведения:

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Реплагала.
2. Любое изменение дозы должно проводиться только по назначению врача.
3. Разбавить необходимый объем концентрата Реплагала в 100 мл 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий. При приготовлении требуется соблюдать осторожность для обеспечения стерильности раствора, поскольку Реплагал не содержит консервантов или бактериостатических агентов; необходимо использовать асептическое оборудование. После разведения раствор следует осторожно перемешать, но не взбалтывать.
4. Поскольку консервант отсутствует, после разведения рекомендуется как можно скорее начинать введение (см. раздел «Условия хранения»).
5. Перед введением раствор следует проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.
6. Только для одноразового применения. Неиспользованный материал или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение Реплагалом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Фабри или другими врождёнными метаболическими заболеваниями.

Для пациентов, которые хорошо переносят инфузионное введение, возможен переход на инфузии в домашних условиях и введение препарата пациентом в присутствии ответственного взрослого или лица, осуществляющего уход за пациентом (самостоятельное введение). Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях и/или самостоятельное введение должно приниматься после оценки и рекомендаций врача.

Перед переходом на самостоятельное введение врач и/или медсестра должны провести соответствующую инструктаж пациенту и/или лицу, осуществляющему уход. Доза и скорость инфузионного введения должны оставаться постоянными в домашних условиях и не изменяться без наблюдения медицинского работника. Самостоятельное введение препарата должно осуществляться под тщательным контролем врача.

Пациентам, у которых во время инфузии/самостоятельного введения в домашних условиях возникли нежелательные явления, необходимо немедленно прекратить инфузионное введение и обратиться к медицинскому работнику. Последующие инфузии, возможно, потребуется проводить в условиях медицинского учреждения.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Исследования с участием пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились, и на сегодняшний день для таких пациентов режим дозирования не может быть рекомендован, поскольку безопасность и эффективность ещё не установлены.

Нарушения функции печени

Исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Нарушения функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек необходимость коррекции дозы отсутствует.

Тяжелые нарушения функции почек (eGFR ˂ 60 мл/мин) могут ограничивать почечную реакцию на ферментозаместительную терапию. Ограниченная информация доступна по поводу пациентов, находящихся на диализе, или после трансплантации почки; коррекция дозы не рекомендуется.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике. Безопасность и эффективность применения препарата Реплагал у детей в возрасте 0–6 лет не установлены.

В клинических исследованиях с участием детей (7–18 лет), получавших Реплагал в дозе 0,2 мг/кг каждые две недели, не наблюдалось никаких непредвиденных явлений в отношении безопасности.

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались. В клинических испытаниях использовали дозы до 0,4 мг/кг в неделю, при этом профиль безопасности не отличался от такового при применении рекомендованной дозы 0,2 мг/кг в неделю.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися установленными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, возникающие у 13,7 % взрослых пациентов в клинических исследованиях. Большинство нежелательных эффектов были легкими и средней степени тяжести.

Перечень побочных реакций

Ниже приведен перечень побочных реакций, о которых сообщалось у 344 пациентов, получавших лечение Реплагалом в клинических исследованиях, включая 21 пациента с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, 30 педиатрических пациентов (в возрасте до 18 лет) и 17 пациентов женского пола. В перечень также включены побочные реакции, о которых стало известно из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Информация представлена по классам систем органов и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100). Побочные реакции с неизвестной частотой (не может быть определена по имеющимся данным) относятся к постмаркетинговым спонтанным сообщениям. В каждой группе по частоте нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания тяжести. Возникновение явления только у одного пациента определяется как нечастое, с учетом количества пролеченных пациентов. У одного пациента могло возникать несколько побочных реакций.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; нечасто — анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, нейропатическая боль, тремор, гипестезия, парестезия; часто — дисгевзия, гиперсомния; нечасто — паросмия.

Со стороны сердечной системы: очень часто — учащенное сердцебиение; часто — тахикардия, фибрилляция предсердий; нечасто — тахиаритмия; неизвестно — ишемия миокарда, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны сосудистой системы: часто — приливы, гипертензия, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея; часто — дискомфорт в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — крапивница, акне, эритема, зуд, гипергидроз; нечасто — сетчатая мраморность (ретикулярная асфикция (livedo reticularis)), ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто — артралгия, боль в конечностях, миалгия, боль в спине; часто — мышечно-скелетный дискомфорт, периферический отек, отек суставов; нечасто — ощущение тяжести.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — боль в груди, озноб, гипертермия, боль, астения, утомляемость; часто — сжимающие ощущения в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара, ощущение холода, гриппоподобное состояние, недомогание, дискомфорт; нечасто — сыпь в месте инъекции.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель, назофарингит, фарингит; часто — охриплость голоса, ощущение сдавления в горле, ринорея; нечасто — снижение насыщения (сатурации) кислородом, избыточное образование слизи в горле.

Со стороны органов слуха: очень часто — шум в ушах; часто — сильный шум в ушах.

Со стороны органов зрения: часто — повышенное слезотечение; нечасто — снижение рефлекса роговицы.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферический отек.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции, связанные с инфузией, о которых сообщалось в постмаркетинговых наблюдениях, могут включать сердечные явления, такие как сердечная аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия миокарда и сердечная недостаточность у пациентов с болезнью Фабри с поражением сердца. Наиболее частыми реакциями, связанными с инфузией, были легкие и включали озноб, гипертермию, приливы, головную боль, тошноту, одышку, тремор и зуд. К симптомам, связанным с инфузией, могут также относиться головокружение, гипергидроз, гипотензия, кашель, рвота и утомляемость. Сообщалось о повышенной чувствительности, включая анафилаксию.

Пациенты с почечной болезнью

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, были схожи с таковыми в общей популяции пациентов.

Дети

Побочные реакции, о которых сообщалось в педиатрической популяции (дети и подростки), в целом были схожи с таковыми у взрослых пациентов. Однако чаще возникали реакции, связанные с инфузией (гипертермия, одышка, боль в груди), и обострение боли.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была подтверждена исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2–8 °C).

Хранить в недоступном для детей месте.

С точки зрения микробиологии разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Упаковка.

Флакон объемом 5 мл (стекло типа I) с пробкой (бутадиенкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым колпачком и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шайер Фармасьютикалз Ирландия Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Блок 2/3 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуер, Дублин 2, D02 Y754, Ирландия