ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Replagal (Replagal)

Composizione:

Principio attivo: agalsidasi alfa;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa;

1 flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa;

Eccipienti: fosfato monosodico monoidrato; polisorbato 20; cloruro di sodio; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato digerente e dei disturbi del metabolismo. Enzimi.

Codice ATC A16AB03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione.

La malattia di Fabry è un disturbo di accumulo dei glicosfingolipidi causato da un’insufficiente attività del lisosomiale enzima α-galattosidasi A, che porta all’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3, o GL-3, noto anche come ceramide triesosio, CTH). L’agalsidasi alfa catalizza l’idrolisi del Gb3, rimuovendo il residuo terminale di galattosio dalla molecola. È stato dimostrato che il trattamento enzimatico riduce l’accumulo di Gb3 in molti tipi di cellule, inclusi endoteliali e parenchimali. L’agalsidasi alfa è prodotta utilizzando una linea cellulare umana per garantire un profilo di glicosilazione umano, che può influenzare il legame con i recettori della mannosio-6-fosfato presenti sulla superficie delle cellule bersaglio. La scelta della dose di 0,2 mg/kg (somministrata come infusione per 40 minuti) negli studi clinici registrativi si è basata sulla capacità di saturare temporaneamente i recettori della mannosio-6-fosfato nel fegato, consentendo una distribuzione dell’enzima nei tessuti di altri organi. I dati ottenuti indicano che per ottenere una risposta farmacodinamica è necessaria una dose di almeno 0,1 mg/kg.

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza e l’efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in studi aperti di estensione, con un totale di 40 pazienti con diagnosi di malattia di Fabry confermata clinicamente e biochimicamente. I pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 0,2 mg/kg. 25 pazienti hanno completato il primo studio ed entrato negli studi di estensione. Dopo 6 mesi di terapia, nei pazienti trattati con Replagal è stato osservato un significativo riduzione del dolore rispetto al gruppo placebo (p = 0,021), valutata mediante una scala validata per la misurazione del dolore. Ciò è stato accompagnato da una significativa riduzione della dose e della durata di trattamento con farmaci utilizzati per il dolore neuropatico cronico. Negli studi successivi, in pazienti pediatrici di sesso maschile di età ≥ 7 anni, una riduzione del dolore è stata osservata dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal rispetto ai valori basali. Tale riduzione del dolore si è mantenuta per 4 anni di trattamento con Replagal in 9 pazienti (età 7–18 anni).

Il trattamento con Replagal per 12–18 mesi ha portato a un miglioramento della qualità della vita (QoL), valutata mediante metodologie validate.

Dopo 6 mesi di terapia con Replagal, la funzione renale si è stabilizzata, a differenza del deterioramento osservato nei pazienti trattati con placebo. La biopsia renale ha mostrato un significativo aumento della frazione di glomeruli normali e una riduzione della frazione di glomeruli con espansione mesangiale nei pazienti trattati con Replagal, rispetto a quelli trattati con placebo. Replagal migliora la funzione renale, valutata come velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata con inulina, pari a 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Un trattamento più prolungato determina la stabilizzazione della GFR in pazienti di sesso maschile con valore basale normale (≥ 90 ml/min/1,73 m²) e con compromissione renale da lieve a moderata (GFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), nonché un rallentamento della velocità di riduzione della funzione renale e della progressione verso la malattia renale terminale in pazienti di sesso maschile con malattia di Fabry e compromissione renale più grave (GFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²).

Nel secondo studio, 15 pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro hanno completato uno studio controllato con placebo della durata di 6 mesi ed entrato negli studi di estensione. Nello studio controllato, il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della massa del ventricolo sinistro di 11,5 g, misurata mediante risonanza magnetica, mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservato un aumento della massa ventricolare sinistra di 21,8 g. Inoltre, nel primo studio con 25 pazienti, la somministrazione di Replagal ha determinato una significativa riduzione della massa cardiaca dopo 12–18 mesi di terapia (p < 0,001). Replagal ha inoltre favorito il miglioramento della contrattilità miocardica, la riduzione della durata media del complesso QRS e contemporaneamente la riduzione dello spessore delle pareti, come evidenziato dall’ECG. In studi condotti, dopo il trattamento con Replagal, due pazienti con blocco di branca destra del fascio di His sono tornati alla normalità. Negli studi aperti successivi, l’ECG ha mostrato una significativa riduzione della massa del ventricolo sinistro rispetto ai valori basali in pazienti di entrambi i sessi con malattia di Fabry dopo 24–36 mesi di trattamento con Replagal, accompagnata da un significativo miglioramento dei sintomi rispetto ai valori iniziali, valutati secondo le classificazioni NYHA e CCS in pazienti con insufficienza cardiaca grave o sintomi da angina.

Rispetto al placebo, il trattamento con Replagal riduce anche l’accumulo di Gb3. Nei primi 6 mesi di terapia si è osservata una riduzione media del 20–50% del Gb3 nel plasma, nel sedimento urinario e nei campioni di biopsia di fegato, rene e cuore. Dopo 12–18 mesi di trattamento, la riduzione è stata del 50–80% nel plasma e nel sedimento urinario. Gli effetti metabolici sono stati accompagnati da un clinicamente significativo aumento della massa corporea, della sudorazione e del livello di energia. In accordo con gli effetti clinici di Replagal, il trattamento enzimatico ha ridotto l’accumulo di Gb3 in molti tipi di tessuti, inclusi le cellule epiteliali glomerulari e tubulari renali, le cellule endoteliali dei capillari renali (le cellule endoteliali capillari del cuore e della pelle non sono state studiate) e i miociti cardiaci. In pazienti pediatrici di sesso maschile con malattia di Fabry, dopo 6 mesi di terapia con 0,2 mg/kg di Replagal, il livello di Gb3 nel plasma si è ridotto del 40–50%, e tale riduzione si è mantenuta per 4 anni di trattamento in 11 pazienti.

Nei pazienti che tollerano bene le infusioni, è possibile considerare la somministrazione del trattamento a domicilio.

Pazienti pediatrici

In pazienti pediatrici di sesso maschile con malattia di Fabry di età ≥ 7 anni, il primo segno di coinvolgimento renale può essere l’iperfiltrazione. Una riduzione dei valori elevati di eGFR è stata osservata entro 6 mesi dall’inizio della terapia con Replagal. In questo sottogruppo, dopo un anno di trattamento con 0,2 mg/kg di agalsidasi alfa settimanale, i valori anomali di eGFR sono diminuiti da 143,4 ± 6,8 a 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Tali valori di eGFR sono rimasti stabilmente nel range normale per 4 anni di terapia con 0,2 mg/kg di Replagal, indicando l’assenza di iperfiltrazione.

In pazienti pediatrici di sesso maschile di età ≥ 7 anni, la frequenza cardiaca era anomala all’inizio dello studio e si è migliorata dopo 6 mesi di terapia con Replagal in 15 ragazzi. In uno studio aperto di estensione a lungo termine, in 9 ragazzi, questo miglioramento si è mantenuto per 6,5 anni di trattamento con Replagal alla dose di 0,2 mg/kg. Tra i 9 ragazzi con massa del ventricolo sinistro corretta per l’altezza (LVMI) inizialmente normale (˂ 39 g/m nei maschi), l’LVMI è rimasta stabile a un livello inferiore alla soglia di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) per 6,5 anni di trattamento. In un secondo studio con 14 pazienti di età ≥ 7 anni, la frequenza cardiaca era coerente con i dati precedenti. In questo studio, solo in un paziente l’LVH è rimasta invariata rispetto ai valori iniziali e stabile durante il periodo di osservazione.

In pazienti di età compresa tra 0 e 7 anni, sulla base di dati limitati, non sono stati osservati effetti specifici legati alla sicurezza.

Studi in pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal (agalsidasi alfa)

In uno studio aperto non controllato della durata fino a 30 mesi, sono stati trattati 100 pazienti (non precedentemente trattati (n=29) o precedentemente trattati con agalsidasi beta e passati a Replagal (n=71)). L’analisi ha mostrato che eventi avversi gravi sono stati osservati nel 39,4% dei pazienti passati da agalsidasi beta, rispetto al 31,0% nei pazienti non precedentemente trattati.

Il profilo di sicurezza nei pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal corrisponde a quello osservato in altri studi clinici. Reazioni correlate all’infusione sono state osservate in 9 pazienti del gruppo non precedentemente trattato (31,0%) rispetto a 27 pazienti del gruppo che ha cambiato terapia (38,0%).

Studi con diversi regimi posologici

In uno studio aperto randomizzato, non sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto ai valori basali nei valori medi di LVMI o in altri endpoint primari (stato della funzione cardiaca, funzione renale e attività farmacologica) tra il gruppo di pazienti adulti che ha ricevuto 0,2 mg/kg per infusione endovenosa ogni settimana per 52 settimane (n=20) e il gruppo trattato con 0,2 mg/kg settimanalmente (n=19). In ciascun gruppo trattato, l’indice LVMI è rimasto stabile durante il periodo di studio. La valutazione complessiva degli eventi avversi gravi non ha mostrato alcun effetto evidente del regime terapeutico sul profilo di sicurezza nei diversi gruppi.

Immunogenicità

È stato dimostrato che la comparsa di anticorpi contro agalsidasi alfa non è associata a effetti clinicamente significativi sulla sicurezza (ad es. reazioni all’infusione) o sull’efficacia.

Farmacocinetica.

Agli adulti di sesso maschile sono state somministrate dosi singole di 0,007–0,2 mg/kg di enzima mediante infusione endovenosa della durata di 20–40 minuti, mentre ai pazienti di sesso femminile è stata somministrata una dose di 0,2 mg/kg per infusione di 40 minuti. La dose di enzima non influisce significativamente sulle proprietà farmacocinetiche. Dopo somministrazione endovenosa singola di 0,2 mg/kg, l’agalsidasi alfa presenta un profilo bifasico di distribuzione ed eliminazione dal circolo ematico. I parametri farmacocinetici nei pazienti di sesso maschile e femminile differiscono in modo trascurabile. L’emivita di eliminazione è di 108 ± 17 minuti negli uomini rispetto a 89 ± 28 minuti nelle donne, mentre il volume di distribuzione è pari a circa il 17% del peso corporeo in entrambi i sessi. Il clearance, normalizzato per il peso corporeo, è stato di 2,66 e 2,10 ml/min/kg rispettivamente per uomini e donne. Data la similitudine delle proprietà farmacocinetiche dell’agalsidasi alfa negli uomini e nelle donne, si può prevedere una distribuzione simile nei tessuti e negli organi in pazienti di entrambi i sessi.

Dopo sei mesi di trattamento con Replagal, in 12 su 28 pazienti di sesso maschile sono state osservate modifiche farmacocinetiche, inclusi significativi aumenti del clearance. Tali modifiche sono correlate allo sviluppo di anticorpi a basso titolo contro agalsidasi alfa, ma in questi pazienti non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo su efficacia e sicurezza.

Sulla base di analisi di biopsia epatica in uomini con malattia di Fabry prima e dopo il trattamento, è stato stabilito che l’emivita tissutale supera le 24 ore e che l’uptake epatico dell’enzima è pari al 10% della dose somministrata.

L’agalsidasi alfa è una proteina. Non si prevede che si leghi alle proteine plasmatiche. Si ritiene che il suo catabolismo avvenga attraverso un processo tipico delle altre proteine, cioè l’idrolisi dei peptidi. È improbabile che l’agalsidasi alfa sia soggetta a interazioni farmacologiche.

Alterazioni renali

Si ritiene che l’eliminazione renale dell’agalsidasi alfa avvenga con un clearance trascurabile, poiché i parametri farmacocinetici non cambiano in caso di compromissione della funzione renale.

Alterazioni epatiche

Poiché si ritiene che il metabolismo avvenga attraverso l’idrolisi dei peptidi, è improbabile che alterazioni della funzione epatica influiscano clinicamente sulla farmacocinetica dell’agalsidasi alfa.

Pazienti pediatrici

Nei bambini di età compresa tra 7 e 18 anni, Replagal somministrato alla dose di 0,2 mg/kg viene eliminato dal circolo ematico più rapidamente rispetto agli adulti. Il clearance medio di Replagal nei bambini di età 7–11 anni, negli adolescenti di età 12–18 anni e negli adulti è stato rispettivamente di 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg e 2,3 ml/min/kg. I dati farmacodinamici confermano che alla dose di 0,2 mg/kg, la riduzione del Gb3 negli adolescenti e nei bambini più giovani è sostanzialmente comparabile (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine per pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con cloroquina, amiodarone, benoxina o gentamicina, poiché queste sostanze possono inibire l'attività intracellulare della α-galattosidasi.

Poiché la α-galattosidasi A è essa stessa un enzima, è poco probabile che partecipi a interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450. Negli studi clinici è stato osservato che la somministrazione concomitante di farmaci neuropatici (come carbamazepina, fenitoina e gabapentina) nella maggior parte dei pazienti non è associata a manifestazioni di interazione.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Reazioni correlate all'infusione

Nel 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal negli studi clinici si sono verificate reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione. Quattro dei 17 (23,5%) pazienti pediatrici di età ≥ 7 anni inclusi negli studi clinici hanno manifestato almeno una reazione correlata all'infusione durante un periodo di trattamento di 4,5 anni (durata media di circa 4 anni). Tre dei 8 (37,5%) pazienti pediatrici di età < 7 anni hanno manifestato almeno una reazione correlata all'infusione durante un periodo medio di osservazione di 4,2 anni. I sintomi più comuni sono stati febbre, cefalea, nausea, ipertermia, vampate di calore e affaticamento. Raramente sono state riportate reazioni gravi correlate all'infusione; tra queste, ipertermia, febbre, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, angioedema con ostruzione della gola, stridore e gonfiore della lingua. Altri sintomi correlati all'infusione possono includere vertigini ed iperidrosi. L'analisi degli effetti cardiaci ha mostrato che le reazioni correlate all'infusione possono essere associate a stress emodinamico, che può indurre disturbi cardiaci in pazienti con manifestazioni cardiache preesistenti della malattia di Fabry.

Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate generalmente nei primi 2–4 mesi dall'inizio del trattamento con Replagal, anche se sono state riportate anche in fasi successive (dopo 1 anno). Questi effetti tendono a diminuire nel tempo. In caso di reazioni acute lievi o moderate correlate all'infusione, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico e adottare le misure appropriate. L'infusione deve essere temporaneamente interrotta (per 5–10 minuti) fino alla risoluzione dei sintomi, dopodiché può essere ripresa. Gli effetti lievi e transitori potrebbero non richiedere interventi medici né l'interruzione dell'infusione. Inoltre, se necessario, un trattamento sintomatico preventivo con antistaminici e/o corticosteroidi per via orale o endovenosa 1–24 ore prima dell'infusione può prevenire l'insorgenza di tali reazioni.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità. In caso di ipersensibilità grave o reazioni anafilattiche, l'uso di Replagal deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. Devono essere considerate le linee guida mediche vigenti per le emergenze.

Anticorpi contro la proteina

Come per tutti i farmaci proteici, nei pazienti possono svilupparsi anticorpi contro la proteina. Nel 24% dei pazienti di sesso maschile trattati con Replagal è stato osservato un basso titolo di anticorpi IgG. Sulla base di dati limitati, questa percentuale appare inferiore (7%) nella popolazione pediatrica di sesso maschile. Si ritiene che gli anticorpi IgG si sviluppino dopo circa 3–12 mesi di trattamento. Dopo 12–54 mesi di terapia, il 17% dei pazienti trattati con Replagal risultava ancora positivo per gli anticorpi, mentre nel 7% si è sviluppata una tolleranza immunologica, caratterizzata dalla scomparsa degli anticorpi IgG nel tempo.

Gli altri pazienti (76%) sono risultati negativi per gli anticorpi durante questo periodo. Tra i pazienti pediatrici di età > 7 anni, in 1 su 16 pazienti di sesso maschile il test per gli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa è risultato positivo durante lo studio. In questa fascia d'età (> 7 anni) non è stato osservato un aumento degli eventi avversi. Tra i pazienti pediatrici di età < 7 anni, tutti i 7 pazienti di sesso maschile sono risultati negativi al test per gli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. La presenza di anticorpi IgE correlati osservata negli studi clinici con un numero molto ridotto di pazienti non è stata associata ad anafilassi.

Pazienti con compromissione renale

Gravi alterazioni della funzionalità renale possono limitare la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva a causa di cambiamenti patologici irreversibili esistenti. In tali casi, la perdita di funzione renale rimane nell'intervallo previsto della progressione naturale della malattia.

Sodio

Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,7% dell'apporto giornaliero massimo raccomandato dall'OMS per l'adulto (2 g). È necessaria cautela nel suo utilizzo nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di Replagal in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo dell'embrione/feto quando il farmaco è stato somministrato durante l'organogenesi. È necessaria cautela nel prescrivere questo medicinale alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Replagal sia escreto nel latte materno. È necessaria cautela nel prescrivere questo medicinale alle donne che allattano.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Replagal non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosi

Replagal viene somministrato alla dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo ogni settimana mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti, utilizzando un sistema endovenoso con filtro integrale. Non somministrare l'infusione di Replagal nello stesso sistema endovenoso contemporaneamente ad altri farmaci.

Modalità di somministrazione

Modalità di diluizione:

Calcolare la dose e la quantità necessaria di flaconcini di Replagal.
Ogni modifica della dose deve avvenire esclusivamente su indicazione medica.
Diluire il volume necessario del concentrato di Replagal in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Durante la preparazione è necessaria cautela per mantenere la sterilità della soluzione, poiché Replagal non contiene conservanti né agenti batteriostatici; si deve pertanto utilizzare attrezzatura asettica. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere mescolata delicatamente, ma non agitata.
Poiché non contiene conservanti, si raccomanda di iniziare la somministrazione il più rapidamente possibile dopo la ricostituzione (vedere la sezione «Condizioni di conservazione»).
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata per verificare la presenza di particelle estranee e di eventuale alterazione del colore.
Solo per uso monouso. Eventuale materiale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Il trattamento con Replagal deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con malattia di Fabry o con altri disturbi metabolici congeniti.

Per i pazienti che tollerano bene le infusioni, è possibile considerare la somministrazione a domicilio o l'autosomministrazione da parte del paziente in presenza di un adulto responsabile o di un caregiver (somministrazione autonoma). La decisione di passare alla somministrazione domiciliare e/o all'autosomministrazione deve essere presa dopo una valutazione e raccomandazione del medico.

Prima del passaggio all'autosomministrazione, il medico e/o l'infermiere devono fornire un'adeguata formazione al paziente e/o al caregiver. La dose e la velocità di infusione devono rimanere invariate anche in ambito domiciliare e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario. L'autosomministrazione deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Ai pazienti che manifestano reazioni avverse durante l'infusione o l'autosomministrazione a domicilio, deve essere immediatamente interrotta l'infusione e deve essere contattato un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero dover essere somministrate in un ambiente sanitario.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Studi clinici su pazienti di età superiore a 65 anni non sono stati condotti e attualmente non può essere raccomandato un regime posologico specifico per questi pazienti, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite.

Disfunzione epatica

Studi clinici su pazienti con alterazioni epatiche non sono stati condotti.

Disfunzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min) possono limitare la risposta renale alla terapia sostitutiva enzimatica. Per i pazienti in trattamento dialitico o dopo trapianto renale, sono disponibili solo dati limitati e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica. Sicurezza ed efficacia di Replagal nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni non sono state stabilite.

Negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti (7–18 anni) trattati con Replagal alla dose di 0,2 mg/kg ogni due settimane, non sono stati osservati eventi di sicurezza imprevisti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 0,4 mg/kg settimanali, senza che il profilo di sicurezza differisse da quello osservato con la dose raccomandata di 0,2 mg/kg settimanali.

Effetti indesiderati.

Descrizione breve del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati reazioni correlate all'infusione, che si sono verificate nel 13,7% dei pazienti adulti negli studi clinici. La maggior parte degli eventi avversi era di lieve o moderata gravità.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati nei 344 pazienti trattati con Replagal negli studi clinici, inclusi 21 pazienti con anamnesi di malattia renale allo stadio terminale, 30 pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) e 17 pazienti di sesso femminile. L'elenco include anche gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente dopo l'immissione in commercio. Le informazioni sono presentate per classi di sistemi e organi e per frequenza (molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100 fino a < 1/10; non comune ≥ 1/1.000 fino a < 1/100). Gli effetti indesiderati di frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili) derivano da segnalazioni spontanee post-commercializzazione. All'interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Un evento verificatosi in un singolo paziente è considerato non comune, tenendo conto del numero di pazienti trattati. Un singolo paziente può aver manifestato più effetti indesiderati.

Dal sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità; non comune – reazione anafilattica.

Dal sistema nervoso: molto comune – cefalea, capogiri, dolore neuropatico, tremore, ipoestesia, parestesia; comune – disgeusia, ipersonnia; non comune – parosmia.

Dal sistema cardiaco: molto comune – palpitazioni; comune – tachicardia, fibrillazione atriale; non comune – aritmia tachica; frequenza sconosciuta – ischemia miocardica, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari.

Dal sistema vascolare: comune – vampate, ipertensione, ipotensione.

Dal sistema gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, dolore addominale, diarrea; comune – malessere addominale.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto comune – eruzione cutanea; comune – orticaria, acne, eritema, prurito, iperidrosi; non comune – livedo reticularis, angioedema.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi: molto comune – artralgia, dolore agli arti, mialgia, dolore alla schiena; comune – malessere muscoloscheletrico, edema periferico, gonfiore articolare; non comune – sensazione di pesantezza.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – dolore toracico, brividi, ipertermia, dolore, astenia, affaticamento; comune – oppressione toracica, aumento dell'affaticamento, sensazione di calore, sensazione di freddo, sintomi simil-influenzali, malessere, disagio; non comune – eruzione cutanea in sede di iniezione.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – dispnea, tosse, nasofaringite, faringite; comune – raucedine, sensazione di costrizione alla gola, rinorrea; non comune – riduzione della saturazione (ossigenazione), eccessiva produzione di muco in gola.

Da organi dell'udito: molto comune – acufene; comune – acufene grave.

Da organi della vista: comune – aumento della lacrimazione; non comune – riduzione del riflesso corneale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – edema periferico.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Reazioni correlate all'infusione, segnalate durante il monitoraggio post-commercializzazione, possono includere eventi cardiaci come aritmia cardiaca (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, aritmia tachica), ischemia miocardica e insufficienza cardiaca in pazienti con malattia di Fabry con coinvolgimento cardiaco. Le reazioni correlate all'infusione più comuni erano di lieve entità e includevano brividi, ipertermia, vampate, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito. Tra i sintomi correlati all'infusione possono rientrare anche capogiri, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Pazienti con malattia renale

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con anamnesi di malattia renale allo stadio terminale sono stati simili a quelli osservati nella popolazione generale di pazienti.

Bambini

Gli effetti indesiderati osservati nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono stati in generale simili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, si sono verificate più frequentemente reazioni correlate all'infusione (ipertermia, dispnea, dolore toracico) e un peggioramento del dolore.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata da studi di stabilità per 24 ore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale in frigorifero (a 2–8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso prima dell'impiego sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Confezionamento.

Flacone da 5 ml (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica con rivestimento fluorurato), sigillo di alluminio e capsula di protezione rimovibile. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Block 2 Mezzanine Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublin 2, D02 HW68, Irlanda.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Replagal

(Replagal)

Composizione:

Principio attivo: agalsidasi alfa;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa;

1 flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa;

Eccipienti: fosfato monosodico monoidrato; polisorbato 20; cloruro di sodio; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato digerente e dei disturbi del metabolismo. Enzimi.

Codice ATC A16AB03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione.

La malattia di Fabry è un disturbo del metabolismo dei glicosfingolipidi causato da un’insufficiente attività della α-galattosidasi A lisosomiale, enzima che porta all’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3, o GL-3, noto anche come ceramide triesaforosio (CTH)), substrato glicosfingolipidico dell’enzima. L’agalsidasi alfa catalizza l’idrolisi del Gb3, rimuovendo il residuo terminale di galattosio dalla molecola. È stato dimostrato che il trattamento enzimatico riduce l’accumulo di Gb3 in diversi tipi cellulari, inclusi quelli endoteliali e parenchimali. L’agalsidasi alfa è ottenuta da una linea cellulare umana per garantire un profilo di glicosilazione umano, che potrebbe influenzare il riconoscimento da parte dei recettori della mannosio-6-fosfato sulla superficie delle cellule bersaglio. La scelta della dose di 0,2 mg/kg (somministrata come infusione per 40 minuti) negli studi clinici registrativi si è basata sulla capacità temporanea dei recettori della mannosio-6-fosfato di internalizzare l’agalsidasi alfa nel fegato, consentendo la distribuzione dell’enzima nei tessuti di altri organi. I dati ottenuti indicano che per ottenere una risposta farmacodinamica è necessaria una dose di almeno 0,1 mg/kg.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in studi aperti di estensione, con la partecipazione complessiva di 40 pazienti con diagnosi di malattia di Fabry confermata clinicamente e biochimicamente. I pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 0,2 mg/kg. 25 pazienti hanno completato il primo studio e sono entrati negli studi di estensione. Dopo 6 mesi di terapia, nei pazienti trattati con Replagal si è osservata una riduzione significativa del dolore rispetto al gruppo placebo (p = 0,021), valutata mediante una scala validata per la misurazione del dolore. Questo effetto è stato accompagnato da una riduzione significativa della dose e della durata di utilizzo dei farmaci impiegati per il dolore neuropatico cronico. Negli studi successivi, in pazienti pediatrici di sesso maschile di età ≥ 7 anni, una riduzione del dolore è stata osservata dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal rispetto ai valori basali. Tale riduzione del dolore si è mantenuta per 4 anni di trattamento con Replagal in 9 pazienti (età 7–18 anni).

Il trattamento con Replagal per 12–18 mesi ha determinato un miglioramento della qualità della vita (QoL), valutata mediante metodologie validate.

Dopo 6 mesi di terapia con Replagal, la funzione renale si è stabilizzata, a differenza del suo peggioramento nei pazienti trattati con placebo. La biopsia renale ha mostrato un aumento significativo della frazione di glomeruli normali e una riduzione significativa della frazione di glomeruli con espansione mesangiale nei pazienti trattati con Replagal rispetto a quelli trattati con placebo. Replagal migliora la funzione renale, con un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) misurata con inulina pari a 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Un trattamento più prolungato determina la stabilizzazione della VFG in pazienti di sesso maschile con valori basali normali (≥ 90 ml/min/1,73 m²) e con compromissione renale da lieve a moderata (VFG da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), nonché un rallentamento della velocità di riduzione della funzione renale e del progresso verso la malattia renale allo stadio terminale in pazienti di sesso maschile con malattia di Fabry e compromissione renale più grave (VFG da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²).

Nel secondo studio, 15 pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro hanno completato uno studio controllato con placebo della durata di 6 mesi ed sono stati inclusi negli studi di estensione. Nello studio controllato, il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della massa del ventricolo sinistro di 11,5 g, misurata mediante risonanza magnetica, mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservato un aumento della massa del ventricolo sinistro di 21,8 g. Inoltre, nel primo studio con 25 pazienti, la somministrazione di Replagal ha determinato una riduzione significativa della massa cardiaca dopo 12–18 mesi di terapia (p < 0,001). Replagal ha inoltre favorito il miglioramento della contrattilità miocardica, la riduzione della durata media del complesso QRS e contemporaneamente la riduzione dello spessore delle pareti, come evidenziato dall’ECG. In studi condotti, dopo il trattamento con Replagal, il tracciato di due pazienti con blocco di branca destra del fascio di His è tornato alla normalità. Negli studi aperti successivi, l’ECG ha mostrato una riduzione significativa della massa del ventricolo sinistro rispetto ai valori basali in pazienti di entrambi i sessi con malattia di Fabry dopo 24–36 mesi di trattamento con Replagal, accompagnata da un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi rispetto ai valori basali, valutato secondo le classificazioni NYHA e CCS in pazienti con insufficienza cardiaca grave o sintomi da angina.

Rispetto al placebo, il trattamento con Replagal riduce anche l’accumulo di Gb3. Nei primi 6 mesi di terapia si è osservata una riduzione media del 20–50% di Gb3 nel plasma, nel sedimento urinario e nei campioni di biopsia di fegato, rene e cuore. Dopo 12–18 mesi di trattamento, la riduzione era del 50–80% nel plasma e nel sedimento urinario. Gli effetti metabolici sono stati accompagnati da un aumento clinicamente significativo del peso corporeo, della sudorazione e del livello di energia. In accordo con gli effetti clinici di Replagal, il trattamento enzimatico riduce l’accumulo di Gb3 in diversi tipi di tessuti, inclusi gli epiteliali glomerulari e tubulari renali, le cellule endoteliali dei capillari renali (non sono state studiate le cellule endoteliali capillari del cuore e della pelle) e i miociti cardiaci. In pazienti pediatrici di sesso maschile con malattia di Fabry, dopo 6 mesi di terapia con 0,2 mg/kg di Replagal, il livello di Gb3 nel plasma si riduceva del 40–50%, e tale riduzione si è mantenuta per 4 anni di trattamento in 11 pazienti.

Nei pazienti che tollerano bene le infusioni del farmaco, si può considerare la possibilità di effettuare il trattamento a domicilio.

Pediatria

Nei pazienti pediatrici di sesso maschile con malattia di Fabry di età ≥ 7 anni, la prima manifestazione del coinvolgimento renale può essere l’iperfiltrazione. Una riduzione dei valori elevati di VFG è stata osservata entro 6 mesi dall’inizio della terapia con Replagal. In questo sottogruppo, dopo un anno di trattamento con 0,2 mg/kg di agalsidasi alfa settimanale, i valori anormalmente elevati di VFG sono diminuiti da 143,4 ± 6,8 a 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Tali valori di VFG sono rimasti stabilmente entro il range normale per 4 anni di terapia con Replagal, indicando l’assenza di iperfiltrazione.

Nei pazienti pediatrici di sesso maschile di età ≥ 7 anni, la frequenza cardiaca era anomala allo stato basale e si è migliorata dopo 6 mesi di terapia con Replagal in 15 ragazzi. In uno studio aperto di estensione prolungato, il miglioramento si è mantenuto per 6,5 anni di trattamento con Replagal alla dose di 0,2 mg/kg. Tra i 9 ragazzi con massa del ventricolo sinistro corretta per altezza (LVMI) normale allo stato basale (< 39 g/m nei maschi), l’LVMI è rimasta stabile a un livello inferiore alla soglia per ipertrofia del ventricolo sinistro (LVH) per 6,5 anni di trattamento. Nel secondo studio, con 14 pazienti di età ≥ 7 anni, la frequenza cardiaca era coerente con i dati precedenti. In questo studio, solo in un paziente l’LVH è rimasta allo stato basale ed è rimasta stabile durante il periodo di osservazione.

Nei pazienti di età compresa tra 0 e 7 anni, sulla base di dati limitati, non sono stati osservati effetti specifici sulla sicurezza.

Studi in pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal (agalsidasi alfa)

In uno studio aperto non controllato della durata fino a 30 mesi, sono stati trattati 100 pazienti (non precedentemente trattati (n=29) o precedentemente trattati con agalsidasi beta e passati a Replagal (n=71)). L’analisi ha mostrato che eventi avversi gravi si sono verificati nel 39,4% dei pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal, rispetto al 31,0% dei pazienti non trattati prima dell’arruolamento nello studio.

Il profilo di sicurezza nei pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal corrisponde a quello osservato in altri studi clinici. Reazioni correlate all’infusione si sono verificate in 9 pazienti del gruppo non trattato (31,0%) rispetto a 27 pazienti del gruppo con cambio di farmaco (38,0%).

Studi con diversi regimi posologici

In uno studio aperto randomizzato, non sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto ai valori basali nei valori medi di LVMI o in altri endpoint (stato della funzione cardiaca, funzione renale e attività farmacologica) tra il gruppo di pazienti adulti che hanno ricevuto per via endovenosa 0,2 mg/kg ogni settimana per 52 settimane (n=20) e il gruppo che ha ricevuto 0,2 mg/kg settimanalmente (n=19). In ciascun gruppo trattato, il valore di LVMI è rimasto stabile durante il periodo dello studio. La valutazione complessiva degli eventi avversi gravi non ha mostrato alcun effetto evidente del regime terapeutico sul profilo di eventi avversi gravi nei diversi gruppi.

Immunogenicità

È stato dimostrato che la comparsa di anticorpi contro l’agalsidasi alfa non è associata a effetti clinicamente significativi sulla sicurezza (ad es. reazioni all’infusione) o sull’efficacia.

Farmacocinetica.

Ai pazienti adulti di sesso maschile sono state somministrate dosi singole di 0,007 – 0,2 mg/kg di enzima mediante infusione endovenosa della durata di 20–40 minuti, mentre ai pazienti di sesso femminile è stata somministrata una dose di 0,2 mg/kg mediante infusione della durata di 40 minuti. La dose di enzima non influisce in modo significativo sulle proprietà farmacocinetiche. Dopo una singola somministrazione endovenosa di 0,2 mg/kg, l’agalsidasi alfa presenta un profilo bifasico di distribuzione ed eliminazione dal circolo ematico. I parametri farmacocinetici nei pazienti di sesso maschile e femminile differiscono in modo trascurabile. L’emivita di eliminazione è di 108 ± 17 minuti negli uomini rispetto a 89 ± 28 minuti nelle donne, mentre il volume di distribuzione è pari a circa il 17% del peso corporeo in pazienti di entrambi i sessi. La clearance, normalizzata per il peso corporeo, è di 2,66 e 2,10 ml/min/kg rispettivamente per uomini e donne. Data la similitudine delle proprietà farmacocinetiche dell’agalsidasi alfa negli uomini e nelle donne, si può prevedere una simile distribuzione nei tessuti e negli organi in pazienti di entrambi i sessi.

Dopo sei mesi di trattamento con Replagal, in 12 su 28 pazienti di sesso maschile è stata osservata una variazione della farmacocinetica, inclusa un’aumentata clearance significativa. Queste variazioni sono correlate allo sviluppo di anticorpi a basso titolo contro l’agalsidasi alfa, ma non si è osservato un impatto clinicamente significativo sull’efficacia e sulla sicurezza in questi pazienti.

Sulla base di analisi di biopsie epatiche in uomini con malattia di Fabry prima e dopo il trattamento, è stato stabilito che l’emivita tissutale supera le 24 ore e che l’uptake epatico dell’enzima è pari al 10% della dose somministrata.

L’agalsidasi alfa è una proteina. Non si prevede un legame con le proteine plasmatiche. Si ritiene che il suo catabolismo avvenga attraverso un processo tipico delle altre proteine, ovvero l’idrolisi dei peptidi. È improbabile che l’agalsidasi alfa sia soggetta a interazioni farmacologiche.

Compromissione renale

Si ritiene che l’eliminazione renale dell’agalsidasi alfa avvenga con un clearance trascurabile, poiché in caso di compromissione renale i parametri farmacocinetici non cambiano.

Compromissione epatica

Poiché si ritiene che il metabolismo avvenga per idrolisi peptidica, è improbabile che la compromissione epatica influenzi la farmacocinetica dell’agalsidasi alfa a livello clinicamente significativo.

Pediatria

Nei bambini di età compresa tra 7 e 18 anni, Replagal somministrato alla dose di 0,2 mg/kg viene eliminato dal circolo ematico più rapidamente rispetto agli adulti. La clearance media di Replagal nei bambini di età 7–11 anni, negli adolescenti di età 12–18 anni e negli adulti è stata rispettivamente di 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg e 2,3 ml/min/kg. I dati farmacodinamici confermano che alla dose di 0,2 mg/kg la riduzione di Gb3 negli adolescenti e nei bambini più piccoli è sostanzialmente comparabile (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Replagal non deve essere somministrato in associazione con cloroquina, amiodarone, benoxina o gentamicina, poiché queste sostanze sono in grado di inibire l'attività dell'α-galattosidasi intracellulare.

Poiché l'α-galattosidasi A è essa stessa un enzima, è poco probabile che partecipi a interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450. Negli studi clinici è stato osservato che la somministrazione concomitante di farmaci antinevralgici (come carbamazepina, fenitoina e gabapentin) nella maggior parte dei pazienti non è associata a manifestazioni di interazione.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Reazioni correlate all'infusione

Nel 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal negli studi clinici si sono verificate reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione. Quattro dei 17 (23,5%) pazienti pediatrici di età ≥ 7 anni inclusi negli studi clinici hanno manifestato almeno una reazione correlata all'infusione durante un periodo di trattamento di 4,5 anni (durata media di circa 4 anni). Tre dei 8 (37,5%) pazienti pediatrici di età ˂ 7 anni hanno manifestato almeno una reazione correlata all'infusione durante un periodo medio di osservazione di 4,2 anni. I sintomi più comuni sono stati febbre, cefalea, nausea, ipertermia, vampate di calore e affaticamento. Raramente sono state riportate reazioni gravi correlate all'infusione; tra queste: ipertermia, febbre, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con ostruzione della gola, stridore e gonfiore della lingua. Altri sintomi correlati all'infusione possono includere vertigini e iperidrosi. L'analisi degli aspetti cardiaci ha mostrato che le reazioni correlate all'infusione possono essere associate a stress emodinamico, che può indurre disturbi cardiaci in pazienti con manifestazioni cardiache preesistenti della malattia di Fabry.

Le reazioni correlate all'infusione si verificano generalmente nei primi 2-4 mesi dall'inizio del trattamento con Replagal, anche se sono stati riportati casi successivi (dopo 1 anno). Tali effetti tendono a diminuire nel tempo. In caso di reazioni acute lievi o moderate correlate all'infusione, è necessario cercare immediatamente assistenza medica e adottare le misure opportune. L'infusione deve essere temporaneamente interrotta (per 5-10 minuti) fino alla riduzione dei sintomi, dopodiché può essere ripresa. Gli effetti lievi e transitori potrebbero non richiedere interventi medici né l'interruzione dell'infusione. Inoltre, se necessario, un trattamento sintomatico con premedicazione orale o endovenosa con antistaminici e/o corticosteroidi da 1 a 24 ore prima dell'infusione può prevenire l'insorgenza di tali reazioni.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità. In caso di ipersensibilità grave o reazioni anafilattiche, l'uso di Replagal deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. È necessario considerare le linee guida mediche vigenti per le cure di emergenza.

Anticorpi contro la proteina

Come con tutti i farmaci proteici, nei pazienti possono svilupparsi anticorpi contro la proteina. Nel 24% dei pazienti di sesso maschile trattati con Replagal è stato osservato un basso titolo di anticorpi IgG. Sulla base di dati limitati, si ritiene che questa percentuale sia inferiore (7%) nella popolazione pediatrica di sesso maschile. Si ritiene che gli anticorpi IgG si sviluppino dopo circa 3-12 mesi di trattamento. Dopo 12-54 mesi di terapia, il 17% dei pazienti trattati con Replagal risultava ancora positivo per anticorpi, mentre nel 7% si è sviluppata una tolleranza immunologica, caratterizzata dalla scomparsa degli anticorpi IgG nel tempo.

Il restante 76% dei pazienti è risultato negativo per anticorpi durante questo periodo. Tra i pazienti pediatrici di età > 7 anni, un solo paziente maschio su 16 ha mostrato risultato positivo al test per anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa durante lo studio. In questa fascia d'età (> 7 anni) non è stata osservata un'aumentata incidenza di eventi avversi. Tra i pazienti pediatrici di età < 7 anni, tutti i 7 pazienti maschi hanno mostrato risultato negativo al test per anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. La presenza di anticorpi IgE correlati osservata negli studi clinici con un numero molto ridotto di pazienti non è stata associata ad anafilassi.

Pazienti con compromissione renale

Gravi alterazioni della funzionalità renale possono limitare la risposta renale alla terapia sostitutiva enzimatica a causa di cambiamenti patologici irreversibili esistenti. In tali casi, la perdita di funzionalità renale rimane nell'intervallo previsto della progressione naturale della malattia.

Sodio

Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,7% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio in un adulto (2 g). È necessario prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso di Replagal in donne in gravidanza sono molto limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo dell'embrione/feto quando il farmaco è stato somministrato durante l'organogenesi. È necessaria cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Replagal sia escreto nel latte materno. È necessaria cautela nel prescrivere il farmaco a donne che allattano.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Replagal non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Dosi

Modalità di somministrazione

Modalità di diluizione:

Calcolare la dose e la quantità necessaria di flaconcini di Replagal.
Ogni modifica della dose deve avvenire esclusivamente su indicazione medica.
Diluire il volume necessario del concentrato di Replagal in 100 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Durante la preparazione è necessaria la massima cautela per garantire la sterilità della soluzione, poiché Replagal non contiene conservanti né agenti batteriostatici; si deve pertanto utilizzare attrezzatura asettica. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere mescolata delicatamente, ma non agitata.
Poiché non contiene conservanti, si raccomanda di iniziare la somministrazione il più rapidamente possibile dopo la diluizione (vedere la sezione «Condizioni di conservazione»).
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e alterazioni del colore.
Solo per uso monouso. Eventuale materiale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Il trattamento con Replagal deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con malattia di Fabry o con altre malattie metaboliche ereditarie.

Per i pazienti che tollerano bene le infusioni, è possibile considerare la somministrazione a domicilio o l'auto-somministrazione del farmaco in presenza di un adulto responsabile o di un caregiver (somministrazione autonoma). La decisione di passare alle infusioni a domicilio e/o all'auto-somministrazione deve essere presa dal medico dopo un'adeguata valutazione e raccomandazione.

Prima del passaggio all'auto-somministrazione, il medico e/o l'infermiere devono fornire un'adeguata formazione al paziente e/o al caregiver. La dose e la velocità di infusione devono rimanere invariate anche in ambito domestico e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario. L'auto-somministrazione del farmaco deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti in cui si verificano reazioni avverse durante l'infusione/auto-somministrazione a domicilio, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e consultare un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero doversi effettuare in un centro medico.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Studi clinici su pazienti di età superiore a 65 anni non sono stati condotti e attualmente non è possibile raccomandare un regime posologico per questi pazienti, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite.

Alterazioni della funzionalità epatica

Studi clinici su pazienti con alterazioni epatiche non sono stati condotti.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni renali non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min) possono limitare la risposta renale alla terapia sostitutiva enzimatica. Per i pazienti in dialisi o dopo trapianto renale, le informazioni disponibili sono limitate e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Replagal nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni non sono state stabilite.

Negli studi clinici condotti su bambini (7–18 anni) trattati con Replagal alla dose di 0,2 mg/kg ogni due settimane, non sono stati osservati eventi di sicurezza imprevisti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 0,4 mg/kg alla settimana, senza che il profilo di sicurezza differisse da quello osservato con la dose raccomandata di 0,2 mg/kg alla settimana.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono state reazioni correlate all'infusione, verificatesi nel 13,7% dei pazienti adulti negli studi clinici. La maggior parte degli effetti indesiderati era di lieve o moderata gravità.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati riportati in 344 pazienti trattati con Replagal negli studi clinici, compresi 21 pazienti con anamnesi di malattia renale allo stadio terminale, 30 pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni) e 17 pazienti di sesso femminile. L'elenco include anche gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente nel periodo post-marketing. Le informazioni sono presentate per classi di sistemi e organi e per frequenza (molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100 e < 1/10; non comune ≥ 1/1000 e < 1/100). Gli effetti indesiderati di cui non è nota la frequenza (non stimabile sulla base dei dati disponibili) derivano da segnalazioni spontanee post-marketing. All'interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Un evento verificatosi in un singolo paziente è classificato come non comune, considerando il numero di pazienti trattati. Un singolo paziente può aver manifestato più effetti indesiderati.

Dal sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità; non comune – reazione anafilattica.

Dal sistema nervoso: molto comune – cefalea, capogiri, dolore neuropatico, tremore, ipoestesia, parestesia; comune – disgeusia, ipersonnia; non comune – parosmia.

Dal sistema cardiaco: molto comune – palpitazioni; comune – tachicardia, fibrillazione atriale; non comune – tachiaritmia; non nota – ischemia miocardica, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari.

Dal sistema vascolare: comune – vampate di calore, ipertensione, ipotensione.

Dal sistema gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, dolore addominale, diarrea; comune – disagio addominale.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto comune – eruzione cutanea; comune – orticaria, acne, eritema, prurito, iperidrosi; non comune – livedo reticularis (livedo reticolare), angioedema.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi: molto comune – artralgia, dolore agli arti, mialgia, dolore alla schiena; comune – disagio muscoloscheletrico, edema periferico, gonfiore articolare; non comune – sensazione di pesantezza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – dolore toracico, brividi, ipertermia, dolore, astenia, affaticamento; comune – oppressione toracica, aumento dell'affaticamento, sensazione di calore, sensazione di freddo, sintomi simil-influenzali, malessere, disagio; non comune – eruzione cutanea nel sito di iniezione.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – dispnea, tosse, nasofaringite, faringite; comune – raucedine, sensazione di costrizione alla gola, rinite; non comune – riduzione della saturazione (ossigenazione), eccessiva produzione di muco in gola.

Da organi dell'udito: molto comune – acufeni; comune – acufeni gravi.

Da organi della vista: comune – lacrimazione aumentata; non comune – ridotto riflesso corneale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – edema periferico.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Reazioni correlate all'infusione, riportate durante il monitoraggio post-marketing, possono includere eventi cardiaci come aritmia cardiaca (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia), ischemia miocardica e insufficienza cardiaca in pazienti con malattia di Fabry con coinvolgimento cardiaco. Le reazioni correlate all'infusione più frequenti erano di lieve entità e includevano brividi, ipertermia, vampate di calore, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito. Tra i sintomi correlati all'infusione possono rientrare anche capogiri, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Pazienti con malattia renale

Gli effetti indesiderati riportati in pazienti con anamnesi di malattia renale allo stadio terminale sono stati simili a quelli osservati nella popolazione generale di pazienti.

Bambini

Gli effetti indesiderati riportati nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono stati in generale simili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, si sono verificate più frequentemente reazioni correlate all'infusione (ipertermia, dispnea, dolore toracico) e un peggioramento del dolore.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata da studi di stabilità per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale in frigorifero (a 2–8 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione del prodotto diluito prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Confezionamento.

Flacone da 5 ml (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica con rivestimento fluorurato), sigillo in alluminio e capsula di protezione rimovibile. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Block 2/3 Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublin 2, D02 Y754, Irlanda