INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Replagal (Replagal)

Skład:

substancja czynna: agalsidaza alfa;

1 ml roztworu koncentratu do wlewania zawiera 1 mg agalsidazy alfa;

1 fiolka o pojemności 3,5 ml roztworu koncentratu zawiera 3,5 mg agalsidazy alfa;

substancje pomocnicze: fosforan sodu jednozasadowy, monohydrat; polisorbat 20; chlorek sodu; wodorotlenek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu. Enzymy.

Kod ATC A16A B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Choroba Fabry’ego to zaburzenie gromadzenia glikosfingolipidów spowodowane niewystarczającą aktywnością lizosomalnego enzymu α-galaktozydazy A, co prowadzi do gromadzenia się globotriaokerceramidu (Gb3, lub GL-3, znany również jako trichexosylokeramid (TLC)), czyli substratu enzymatycznego glikosfingolipidowego. Agalsydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odłączając końcowy resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem zmniejsza akumulację Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i komórkach miąższowych. Agalsydazę alfa otrzymuje się z linii komórkowej człowieka, aby zapewnić ludzki profil glikozylacji, który może wpływać na wiązanie się do receptorów mannozo-6-fosforanu na powierzchni docelowych komórek. Dawkę 0,2 mg/kg (w postaci infuzji trwającej 40 minut) wybrano w badaniach rejestrowych, biorąc pod uwagę możliwość tymczasowego zapewnienia zdolności receptorów mannozo-6-fosforanu do wychwytu agalsydazy alfa w wątrobie, co umożliwiało rozprowadzenie enzymu w tkankach innych narządów. Uzyskane dane wskazują, że dawka co najmniej 0,1 mg/kg jest konieczna do osiągnięcia odpowiedzi farmakodynamicznej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność Replagal oceniono w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach oraz otwartych badaniach rozszerzonych, w których wzięło udział łącznie 40 pacjentów z rozpoznaną chorobą Fabry’ego na podstawie danych klinicznych i biochemicznych. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę 0,2 mg/kg. 25 pacjentów ukończyło pierwsze badanie i weszło do badań rozszerzonych. Po 6 miesiącach terapii u pacjentów leczonych Replagal zaobserwowano istotne zmniejszenie bólu w porównaniu z grupą placebo (p = 0,021) w ocenie według walidowanej skali pomiaru intensywności bólu. Zjawisko to towarzyszyło istotnemu zmniejszeniu dawki leków stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym oraz czasu ich stosowania. W dalszych badaniach u pediatrycznych pacjentów płci męskiej w wieku od 7 lat zmniejszenie bólu obserwowano po 9 i 12 miesiącach terapii Replagal w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed leczeniem. Obserwowane zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata terapii Replagal u 9 pacjentów (w wieku 7–18 lat).

Leczenie Replagal przez 12–18 miesięcy prowadziło do poprawy jakości życia (QoL), ocenianej za pomocą walidowanych metod.

Po 6 miesiącach terapii Replagal zaobserwowano ustabilizowanie funkcji nerek w porównaniu z ich obniżeniem u pacjentów otrzymujących placebo. Biopsja nerek wykazała istotny wzrost frakcji normalnych kłębuszków oraz istotne zmniejszenie frakcji kłębuszków z rozszerzeniem mezangium u pacjentów leczonych Replagal w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Replagal poprawia funkcję nerek, co oceniano na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) mierzonej za pomocą inuliny i wynosiła ona 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Dłuższa terapia prowadzi do ustabilizowania GFR u pacjentów płci męskiej z wartością wyjściową tego parametru w normie (≥ 90 ml/min/1,73 m²) oraz z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), a także do spowolnienia tempa obniżania funkcji nerek i postępu choroby nerek w stadium zaawansowanym u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego z poważniejszymi zaburzeniami funkcji nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²).

W drugim badaniu 15 pacjentów z hipertrofią lewej komory serca ukończyło 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo i zostało włączone do badań rozszerzonych. W badaniu kontrolowanym leczenie Replagal prowadziło do zmniejszenia masy lewej komory o 11,5 g według pomiarów metodą rezonansu magnetycznego, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono wzrost masy lewej komory o 21,8 g. Ponadto, w pierwszym badaniu z udziałem 25 pacjentów, podanie Replagal spowodowało istotne zmniejszenie masy serca w okresie od 12 do 18 miesięcy ustalonej terapii (p < 0,001). Replagal sprzyjał również poprawie kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniu średniego czasu trwania QRS oraz jednoczesnemu zmniejszeniu grubości przegrody według EKG. W przeprowadzonych badaniach po terapii Replagal u dwóch pacjentów z blokadą prawej nogi pęczka Hisa stan powrócił do normy. W dalszych otwartych badaniach według danych EKG stwierdzono istotne zmniejszenie masy lewej komory u pacjentów z chorobą Fabry’ego obu płci w okresie 24–36 miesięcy leczenia Replagal w porównaniu z wartościami wyjściowymi, co towarzyszyło istotnej poprawie objawów w porównaniu z wartościami wyjściowymi według skali NYHA i CCS u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub objawami dławicy piersiowej.

W porównaniu z placebo leczenie Replagal również zmniejsza akumulację Gb3. W pierwszych 6 miesiącach terapii zaobserwowano zmniejszenie Gb3 średnio o około 20–50% we krwi, osadzie moczu oraz w próbkach biopsji wątroby, nerek i serca. Po 12–18 miesiącach leczenia zmniejszenie to wynosiło 50–80% we krwi i osadzie moczu. Efekty metaboliczne towarzyszyły klinicznie istotny wzrost masy ciała, potnictwa oraz zwiększenie energii. Zgodnie z efektami klinicznymi Replagal, leczenie enzymem zmniejszało akumulację Gb3 w wielu typach tkanek, w tym w komórkach nabłonka kłębuszkowego i kanalikowego nerek, komórkach śródbłonka naczyń nerkowych (komórki śródbłonka naczyń serca i skóry nie były badane) oraz w miocytach serca. U pediatrycznych pacjentów płci męskiej po 6 miesiącach terapii 0,2 mg/kg Replagal poziom Gb3 we krwi zmniejszył się o 40–50%, a u 11 pacjentów to zmniejszenie utrzymywało się przez 4 lata leczenia.

U pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje leku, można rozważyć możliwość leczenia w warunkach domowych.

Dzieci

U pediatrycznych pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego w wieku ≥ 7 lat najwcześniejszym objawem zaangażowania nerek w przebieg choroby może być nadfiltracja. Obniżenie powyżej normy wartości eGFR obserwowano w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii Replagal. W tej podgrupie po jednym roku leczenia 0,2 mg/kg agalsydazy alfa tygodniowo, nieprawidłowo wysokie wartości eGFR zmniejszyły się z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Takie wartości eGFR stabilnie utrzymywały się w zakresie normy przez 4 lata terapii 0,2 mg/kg Replagal, co odpowiadało brakowi nadfiltracji.

U pediatrycznych pacjentów płci męskiej w wieku ≥ 7 lat częstość skurczów serca była nieprawidłowa w stanie wyjściowym i poprawiała się po 6 miesiącach terapii Replagal u 15 chłopców. W otwartym, długotrwałym badaniu rozszerzonym u 9 chłopców poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku terapii Replagal w dawce 0,2 mg/kg. Spośród 9 chłopców z skorygowaną względem wzrostu masą lewej komory (LVMI), która w stanie wyjściowym odpowiadała normie dla dzieci (˂ 39 g/m u chłopców), LVMI pozostawała stabilna na poziomie niższym niż próg hipertrofii lewej komory (LVH) przez 6,5 roku leczenia. W drugim badaniu u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat częstość skurczów serca była zgodna z wcześniejszymi danymi. W tym badaniu tylko u jednego pacjenta LVH pozostawała na poziomie wyjściowym i była stabilna przez czas obserwacji.

U pacjentów w wieku od 0 do 7 lat na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono specyficznych objawów związanych z bezpieczeństwem.

Badania u pacjentów przełożonych z agalsydazy beta na Replagal (agalsydaza alfa)

W otwartym, niekontrolowanym badaniu przez okres do 30 miesięcy leczono 100 pacjentów (wcześniej nie leczonych (n=29) lub wcześniej leczonych agalsydazą beta, przełożonych na Replagal (n=71)). Analiza wykazała, że poważne działania niepożądane wystąpiły u 39,4% pacjentów przełożonych z terapii agalsydazą beta, w porównaniu do 31,0% pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przed udziałem w badaniu.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów przełożonych z agalsydazy beta na Replagal odpowiadał ustalonym w innych badaniach klinicznych. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów z grupy nieleczonych (31,0%) w porównaniu do 27 pacjentów z grupy, którym zmieniono lek (38,0%).

Badania z różnym trybem dawkowania

W otwartym, randomizowanym badaniu nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zmianach, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, średnich wartości LVMI ani innych punktów końcowych (stan funkcji serca, funkcja nerek i aktywność farmakologiczna) między grupą dorosłych pacjentów, którzy przez 52 tygodnie otrzymywali infuzję dożylną 0,2 mg/kg raz w tygodniu (n=20), a pacjentami, którym podawano 0,2 mg/kg tygodniowo (n=19). W każdej z leczonych grup wartość LVMI pozostawała stabilna przez okres badania. Ogólna ocena poważnych działań niepożądanych nie wykazała żadnego oczywistego wpływu trybu leczenia na profil poważnych działań niepożądanych w różnych grupach.

Imunogenność

Wykazano, że występowanie przeciwciał przeciwko agalsydazie alfa nie towarzyszy klinicznie istotnemu wpływowi na bezpieczeństwo (np. reakcje na infuzję) ani skuteczność.

Farmakokinetyka.

Dorosłym pacjentom płci męskiej podawano pojedyncze dawki 0,007–0,2 mg/kg enzymu w postaci 20–40-minutowych infuzji dożylnej, podczas gdy pacjentki otrzymywały 0,2 mg/kg enzymu w trakcie 40-minutowych infuzji. Dawkowanie enzymu nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po pojedynczym dożyciu 0,2 mg/kg agalsydaza alfa ma dwufazowy profil rozprzestrzenienia i eliminacji z krwiobiegu. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów płci męskiej i żeńskiej różnią się nieznacznie. Okres półtrwania u mężczyzn wynosił 108 ± 17 minut w porównaniu do 89 ± 28 minut u kobiet, a objętość rozprzestrzenienia – około 17% masy ciała u pacjentów obu płci. Klirens, znormalizowany względem masy ciała, wynosił odpowiednio 2,66 i 2,10 ml/min/kg u mężczyzn i kobiet. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakokinetycznych agalsydazy alfa u mężczyzn i kobiet można oczekiwać również podobieństwa rozprzestrzenienia w tkankach i narządach u pacjentów obu płci.

Po sześciu miesiącach leczenia Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej stwierdzono zmiany farmakokinetyki, w tym istotne zwiększenie klirensu. Zmiany te związane są z rozwojem przeciwciał o niskim mianie przeciwko agalsydazie alfa, jednak u tych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo.

Na podstawie analiz biopsji wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po zastosowaniu leku stwierdzono, że okres półtrwania dla tkanek przekracza 24 godziny, a wychwyt enzymu przez wątrobę szacuje się na 10% dawki podanej.

Agalsydaza alfa jest białkiem. Nie przewiduje się jej wiązania z białkami. Uważa się, że jej rozkład metaboliczny będzie zachodził drogą charakterystyczną dla innych białek, czyli przez hydrolizę peptydów. Mało prawdopodobne jest występowanie interakcji lek-lek dla agalsydazy alfa.

Zaburzenia nerek

Uważa się, że eliminacja agalsydazy alfa przez nerki zachodzi z niewielkim klirensen, ponieważ przy zaburzeniach funkcji nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Zaburzenia wątroby

Ponieważ uważa się, że metabolizm zachodzi drogą hydrolizy peptydów, mało prawdopodobne jest, że zaburzenia funkcji wątroby wpłyną na farmakokinetykę agalsydazy alfa na klinicznie istotnym poziomie.

Dzieci

U dzieci w wieku 7–18 lat Replagal podany w dawce 0,2 mg/kg był usuwany z krwiobiegu szybciej niż u dorosłych. Średni klirens Replagal u dzieci w wieku 7–11 lat, u nastolatków w wieku 12–18 lat oraz u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg i 2,3 ml/min/kg. Dane farmakodynamiczne potwierdzają, że przy dawce 0,2 mg/kg zmniejszenie Gb3 u nastolatków i młodszych dzieci jest mniej więcej porównywalne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Replagal nie powinien być stosowany razem z chlorochiną, amiodaronem, benochiną lub gentamycyną, ponieważ te substancje mają zdolność hamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy.

Ponieważ α-galaktozydaza A jest enzymem, mało prawdopodobne jest, że uczestniczy ona w interakcjach leków za pośrednictwem cytochromu P450. W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne podawanie leków przeciwbólowych neuropatycznych (takich jak karbamazepina, fenytoina i gabapentyna) u większości pacjentów nie wiązało się z żadnymi objawami interakcji.

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę handlową oraz numer serii podanego leku.

Reakcje związane z infuzją

W 13,7% dorosłych pacjentów otrzymujących Replagal w badaniach klinicznych wystąpiły reakcje nadwrażliwości związane z infuzją. Czterech spośród 17 (23,5%) pediatrycznych pacjentów w wieku ≥ 7 lat włączonych do badań klinicznych miało co najmniej jedną reakcję na infuzję w okresie 4,5 roku leczenia (średnia długość trwania około 4 lat). Trzech spośród 8 (37,5%) pediatrycznych pacjentów w wieku < 7 lat miało co najmniej jedną reakcję na infuzję przy średnim czasie obserwacji 4,2 roku. Najczęstsze objawy to gorączka, ból głowy, nudności, hipertermia, uczucie ciepła i zmęczenie. Rzadko zgłaszano poważne reakcje na infuzję; należą do nich hipertermia, gorączka, tachykardia, pokrzywka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem zaciśnięcia gardła, strydor i obrzęk języka. Inne objawy związane z infuzją mogą obejmować zawroty głowy i nadmierne pocenie. Analiza objawów serca wykazała, że reakcje na infuzję mogą być związane z obciążeniem hemodynamicznym, które może powodować zaburzenia serca u pacjentów z wcześniejszymi objawami choroby Fabry’ego.

Reakcje związane z infuzją występowały zazwyczaj w pierwszych 2–4 miesiącach po rozpoczęciu leczenia Replagal, choć zgłaszano również późniejsze przypadki (po 1 roku). Z czasem te efekty zmniejszają się. W przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych ostrych reakcji na infuzję należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i podjąć odpowiednie działania. Infuzję należy tymczasowo przerwać (na 5–10 minut) do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przejściowe efekty mogą nie wymagać interwencji medycznej ani przerwania infuzji. Ponadto, w razie potrzeby leczenia objawowego, premedykacja doustna lub dożylna antyhistaminikami i/lub kortykosteroidami 1–24 godziny przed infuzją może zapobiegać wystąpieniu odpowiednich reakcji.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości. W przypadku ciężkiej nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych należy natychmiast przerwać stosowanie Replagal i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące standardy medyczne w nagłych przypadkach.

Przeciwciała białkowe

Jak w przypadku wszystkich leków białkowych, u pacjentów mogą powstawać przeciwciała białkowe. U 24% pacjentów płci męskiej otrzymujących Replagal stwierdzono niski mian IgG przeciwciał. Na podstawie ograniczonych danych można zauważyć, że odsetek ten jest mniejszy (7%) w populacji pediatrycznej płci męskiej. Przypuszcza się, że przeciwciała IgG pojawiają się po około 3–12 miesiącach leczenia. Po 12–54 miesiącach terapii 17% pacjentów otrzymujących Replagal nadal było pozytywnych pod względem przeciwciał, podczas gdy u 7% rozwinęła się tolerancja immunologiczna, objawiająca się zanikaniem przeciwciał IgG w czasie.

Pozostali 76% pacjentów pozostali w tym czasie negatywni pod względem przeciwciał. Wśród pediatrycznych pacjentów w wieku > 7 lat u jednego z 16 pacjentów płci męskiej test na przeciwciała IgG przeciwko agalsydazie alfa był pozytywny w trakcie badania. U pacjentów tej grupy wiekowej (> 7 lat) nie stwierdzono zwiększonego występowania działań niepożądanych. Wśród pediatrycznych pacjentów w wieku < 7 lat u wszystkich 7 pacjentów płci męskiej test na przeciwciała IgG przeciwko agalsydazie alfa był negatywny. Obecność wykrytych przeciwciał IgE stwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem bardzo małej liczby pacjentów nie jest powiązana z anafilaksją.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek mogą ograniczać odpowiedź nerek na terapię zastępczą enzymem z powodu istniejących nieodwracalnych zmian patologicznych. W takich przypadkach utrata funkcji nerek pozostaje w oczekiwanym zakresie naturalnego postępu choroby.

Sód

Niniejszy lek zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,7% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla dorosłych, wynoszącej 2 g. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania Replagal u ciężarnych są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój embrionu/łona przy podawaniu leku w okresie organogenezy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku ciężarnym kobietom.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Replagal wydostaje się do mleka matki. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku kobietom karmiącym piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą

W badaniach rozrodczych przeprowadzonych na samcach szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Replagal nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Replagal stosuje się w dawce 0,2 mg/kg masy ciała co tydzień, w postaci dożylnego wlewu trwającego 40 minut, przy użyciu systemu do wlewu dożylnego z pełnym filtrem. Nie należy podawać wlewu Replagal jednocześnie z innymi lekami w tym samym systemie do wlewu dożylnego.

Sposób podania

Sposób rozcieńczania:

Obliczyć dawkę oraz niezbędną liczbę fiolki Replagal.
Jakiekolwiek zmiany dawki należy wprowadzać wyłącznie na polecenie lekarza.
Rozcieńczyć wymagany objętościowo stężony roztwór Replagal w 100 ml roztworu do wlewu dożylnego chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) . Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania roztworu w celu zachowania jego jałowości, ponieważ Replagal nie zawiera konserwantów ani środków bakteriostatycznych; należy stosować aseptyczne wyposażenie. Po rozcieńczeniu roztwór należy delikatnie wymieszać, ale nie wstrząsać.
Ze względu na brak konserwantów zaleca się jak najszybsze rozpoczęcie podania po rozcieńczeniu (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).
Przed podaniem roztwór należy sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany materiał lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Leczenie Replagalem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi.

U pacjentów dobrze tolerujących wlewy istnieje możliwość przejścia na podawanie w warunkach domowych oraz samodzielnego podawania leku przez pacjenta w obecności osoby dorosłej odpowiedzialnej lub opiekuna (samodzielnego podania). Decyzję o przejściu na wlewy w warunkach domowych i/lub samodzielnego podania należy podejmować po ocenie i rekomendacji lekarza.

Przed przejściem na samodzielne podanie lekarz i/lub pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie pacjenta i/lub osoby opiekującej się pacjentem. Dawka oraz szybkość podania w warunkach domowych powinny pozostać stałe i nie mogą być zmieniane bez nadzoru personelu medycznego. Samodzielne podawanie leku musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Pacjentom, u których podczas wlewu/samodzielnego podania w warunkach domowych wystąpiły niepożądane zjawiska, należy natychmiast przerwać podanie i skontaktować się z personel medycznym. Kolejne wlewy mogą wymagać podania w warunkach placówki medycznej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat i obecnie nie można zalecić schematu dawkowania dla tej grupy wiekowej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze ustalone.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min) mogą ograniczać odpowiedź nerkową na terapię zastępczą enzymatyczną. W odniesieniu do pacjentów poddawanych dializie lub po przeszczepieniu nerki dostępna jest jedynie ograniczona informacja; nie zaleca się dostosowywania dawki.

Dzieci.

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Replagal u dzieci w wieku 0–6 lat nie zostały ustalone.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci (7–18 lat) otrzymujących Replagal w dawce 0,2 mg/kg co dwa tygodnie nie zaobserwowano żadnych nieprzewidywalnych zjawisk pod względem bezpieczeństwa.

Przedawkowanie.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg na tydzień, przy czym profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu przy zastosowaniu zalecanej dawki 0,2 mg/kg na tydzień.

Działania niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze ustalone działania niepożądane to reakcje związane z infuzją, występujące u 13,7 % dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych. Większość niepożądanych efektów była łagodna lub umiarkowana.

Wykaz działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono wykaz działań niepożądanych zgłaszanych u 344 pacjentów otrzymujących leczenie Replagalem w badaniach klinicznych, w tym u 21 pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym, 30 pacjentów pediatrycznych (w wieku do 18 roku życia) oraz 17 pacjentów płci żeńskiej. Do wykazu włączono również działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu na rynek. Informacje przedstawiono według układów narządów i częstości występowania (bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; rzadko ≥ 1/1000 do < 1/100). Działania niepożądane o nieznanej częstości (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych) dotyczą zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu na rynek. W każdej grupie działania niepożądane uporządkowano według stopnia nasilenia. Zjawisko występujące u jednego pacjenta uznaje się za rzadkie, biorąc pod uwagę liczbę leczonych pacjentów. U jednego pacjenta mogły wystąpić różne działania niepożądane.

Z układy immunologicznego: często – reakcje nadwrażliwości; rzadko – reakcja anafilaktyczna.

Z układy nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, hipestezja, parestezja; często – dysgezja, hipersomnolencja; rzadko – parosmia.

Z układy sercowo-naczyniowego: bardzo często – przyspieszone bicie serca; często – tachykardia, migotanie przedsionków; rzadko – tachyarytmia; nieznane – niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe.

Z układy naczyniowego: często – napływy gorąca, nadciśnienie, nadciśnienie; rzadko – hipotensja.

Z układy pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka; często – dyskomfort brzuszny.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka; często – pokrzywka, trądzik, zaczerwienienie, swędzenie, nadpotliwość; rzadko – siatkowata plamistość (livedo reticularis), obrzęk naczynioruchowy.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców; często – dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, obrzęk obwodowy, obrzęk stawów; rzadko – uczucie ciężkości.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból w klatce piersiowej, dreszcze, hipertermia, ból, osłabienie, zmęczenie; często – ucisk w klatce piersiowej, nasilone zmęczenie, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne, niedobór samopoczucia, dyskomfort; rzadko – wysypka w miejscu wstrzyknięcia.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – duszność, kaszel, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła; często – chrypka, uczucie ucisku w gardle, rzężenie; rzadko – obniżenie nasycenia tlenem, nadmierne wydzielanie śluzu w gardle.

Z układy słuchowego: bardzo często – szumy w uszach; często – silne szumy w uszach.

Z układy wzroku: często – nadmierne wydzielanie łez; rzadko – obniżony odruch rogówkowy.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: bardzo często – obrzęk obwodowy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje związane z infuzją, o których zgłaszano podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu na rynek, mogą obejmować objawy sercowe, takie jak zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, ekstrasystolie komorowe, tachyarytmia), niedokrwienie mięśnia sercowego i niewydolność serca u pacjentów z chorobą Fabry’ego z zaangażowaniem serca. Najczęstsze reakcje związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, hipertermię, napływy gorąca, ból głowy, nudności, duszność, drżenie i swędzenie. Do objawów związanych z infuzją mogą również należeć zawroty głowy, nadpotliwość, hipotensja, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano nadwrażliwość, w tym anafilaksję.

Pacjenci z chorobą nerek

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym były podobne do tych występujących w ogólnej populacji pacjentów.

Dzieci

Działania niepożądane zgłaszane w populacji pediatrycznej (dzieci i nastolatkowie) były ogólnie podobne do tych występujących u dorosłych. Jednak częściej występowały reakcje związane z infuzją (hipertermia, duszność, ból w klatce piersiowej) oraz nasilenie bólu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona badaniami stabilności przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w lodówce (przy temperaturze 2–8 °C).

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony preparat powinien być natychmiast zastosowany. Jeżeli nie zostanie zastosowany natychmiast, okres i warunki przechowywania przygotowanego preparatu przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i nie mogą przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 5 ml (szkło typu I) z korkiem (butylorubber z fluorowanym pokryciem), aluminiową osłonką i zdejmowanym kapturkiem. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Blok 2 Mizien Plaza, 50-58 Beggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Irlandia.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Replagal

(Replagal)

Skład:

substancja czynna: agalsidaza alfa;

1 ml stężonego roztworu do wlewania dożylnego zawiera 1 mg agalsidazy alfa;

1 fiolka o pojemności 3,5 ml stężonego roztworu zawiera 3,5 mg agalsidazy alfa;

substancje pomocnicze: fosforan sodu jednozasadowy, monohydrat; polisorbat 20; chlorek sodu; wodorotlenek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wlewania dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach gospodarki materii. Enzymy.

Kod ATC A16AB03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Choroba Fabry’ego to zaburzenie gromadzenia glikosfingolipidów spowodowane niewystarczającą aktywnością lizosomalnego enzymu α-galaktozydazy A, co prowadzi do gromadzenia się globotriaokerceramidu (Gb3, znane również jako GL-3 lub trójglikozyd keramidu, CTH). Agalsidaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odłączając końcowy resztę galaktozy z cząsteczki. Leczenie enzymem zmniejsza kumulację Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i parenchymatycznych. Agalsidazę alfa otrzymuje się z linii komórkowej człowieka, aby zapewnić ludzki profil glikozylacji, który może wpływać na wiązanie enzymu z receptorami mannozy-6-fosforanu na powierzchni docelowych komórek. Dawkę 0,2 mg/kg (w postaci infuzji trwającej 40 minut) wybrano do badań klinicznych rejestracyjnych, ponieważ umożliwiała tymczasowe zapewnienie aktywności receptorów mannozy-6-fosforanu w wychwytaniu agalsidazy alfa w wątrobie i umożliwiała rozprowadzenie enzymu w tkankach innych narządów. Uzyskane dane wskazują, że do osiągnięcia odpowiedzi farmakodynamicznej konieczna jest dawka co najmniej 0,1 mg/kg.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność Replagal została oceniona w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach oraz otwartych badaniach rozszerzonych z udziałem łącznie 40 pacjentów z rozpoznaną chorobą Fabry’ego na podstawie danych klinicznych i biochemicznych. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę 0,2 mg/kg. 25 pacjentów ukończyło pierwsze badanie i weszło do badań rozszerzonych. Po 6 miesiącach terapii u pacjentów leczonych Replagal zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie bólu w porównaniu z grupą placebo (p = 0,021) w ocenie według walidowanej skali pomiaru intensywności bólu. Tego towarzyszyło istotne zmniejszenie dawki leków stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym oraz czasu ich stosowania. W dalszych badaniach u pediatrycznych pacjentów płci męskiej w wieku od 7 lat zmniejszenie bólu obserwowano po 9 i 12 miesiącach terapii Replagal w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed leczeniem. Obserwowane zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata terapii Replagal u 9 pacjentów (w wieku 7–18 lat).

Leczenie Replagal przez 12–18 miesięcy prowadziło do poprawy jakości życia (QoL), ocenianej za pomocą walidowanych metod.

Po 6 miesiącach terapii Replagal ustabilizowała się funkcja nerek w porównaniu z jej pogorszeniem u pacjentów otrzymujących placebo. Biopsja nerek wykazała istotny wzrost frakcji normalnych kłębuszków oraz istotne zmniejszenie frakcji kłębuszków z rozszerzeniem mezangium u pacjentów leczonych Replagal w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Replagal poprawia funkcję nerek, co oceniano jako przyrost szybkości filtracji kłębuszkowej według inuliny o 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Dłuższa terapia prowadzi do stabilizacji GFR u pacjentów płci męskiej z wartością wyjściową tego parametru w normie (≥ 90 ml/min/1,73 m²) oraz z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), a także do spowolnienia tempa spadku funkcji nerek i postępu choroby nerek w stadium zaawansowanym u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego z poważniejszymi zaburzeniami funkcji nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²).

W drugim badaniu 15 pacjentów z przerostem lewej komory serca ukończyło 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie i zostało włączone do badań rozszerzonych. W badaniu kontrolowanym leczenie Replagal prowadziło do zmniejszenia masy lewej komory serca o 11,5 g według pomiarów metodą rezonansu magnetycznego, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono wzrost masy lewej komory serca o 21,8 g. Ponadto, w pierwszym badaniu z udziałem 25 pacjentów, podawanie Replagal spowodowało istotne zmniejszenie masy serca w okresie od 12 do 18 miesięcy ustalonej terapii (p < 0,001). Replagal sprzyjał również poprawie kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniu średniego czasu trwania QRS oraz jednoczesnemu zmniejszeniu grubości przegrody według EKG. W przeprowadzonych badaniach po terapii Replagal stan dwóch pacjentów z blokadą prawej nogi pęczka Hisa powrócił do normy. W dalszych otwartych badaniach na podstawie EKG wykazano istotne zmniejszenie masy lewej komory serca u pacjentów z chorobą Fabry’ego obu płci po 24–36 miesiącach leczenia Replagal w porównaniu z wartościami wyjściowymi, co towarzyszyło istotnej poprawie objawów w porównaniu z wartościami wyjściowymi według skali NYHA i CCS u pacjentów z chorobą Fabry’ego z ciężką niewydolnością serca lub objawami стенokardii.

W porównaniu z placebo leczenie Replagal zmniejsza również gromadzenie się Gb3. W pierwszych 6 miesiącach terapii obserwowano zmniejszenie Gb3 średnio o około 20–50% we krwi, osadzie moczu oraz w próbkach biopsji wątroby, nerek i serca. Po 12–18 miesiącach leczenia zmniejszenie to wynosiło 50–80% we krwi i osadzie moczu. Efekty metaboliczne towarzyszyły klinicznie istotnemu wzrostowi masy ciała, potliwości i zwiększeniu poziomu energii. Zgodnie z efektami klinicznymi Replagal, leczenie enzymem zmniejszało gromadzenie się Gb3 w wielu typach tkanek, w tym w komórkach nabłonkowych kłębuszków i kanalików nerkowych, komórkach śródbłonka kapilar nerek (komórki śródbłonka kapilar serca i skóry nie były badane) oraz miocytach serca. U pediatrycznych pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego po 6 miesiącach terapii dawką 0,2 mg/kg Replagal stężenie Gb3 we krwi zmniejszyło się o 40–50%, a u 11 pacjentów to zmniejszenie utrzymywało się przez 4 lata leczenia.

U pacjentów dobrze tolerujących infuzje leku można rozważyć możliwość leczenia w warunkach domowych.

Dzieci

U pediatrycznych pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego w wieku ≥ 7 lat najwcześniejszym objawem zaangażowania nerek w przebieg choroby może być hiperfiltracja. Obniżenie zbyt wysokich wartości eGFR obserwowano w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii Replagal. W tej podgrupie po jednym roku leczenia 0,2 mg/kg agalsidazy alfa raz w tygodniu, anomalnie wysokie wartości eGFR spadły z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Takie wartości eGFR stabilnie utrzymywały się w zakresie normy przez 4 lata terapii 0,2 mg/kg Replagal, co odpowiadało brakowi hiperfiltracji.

U pediatrycznych pacjentów płci męskiej w wieku ≥ 7 lat częstość skurczów serca była nieprawidłowa w stanie wyjściowym i poprawiała się po 6 miesiącach terapii Replagal u 15 chłopców. W otwartym, długoterminowym badaniu rozszerzonym u 9 chłopców poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku terapii Replagal w dawce 0,2 mg/kg. Spośród 9 chłopców z skorygowaną względem wzrostu masą lewej komory serca (LVMI), która w stanie wyjściowym odpowiadała normie dla dzieci (˂ 39 g/m u chłopców), LVMI pozostawała stabilna na poziomie poniżej progu dla przerostu lewej komory serca (LVH) przez 6,5 roku leczenia. W drugim badaniu u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat częstość skurczów serca była zgodna z wcześniejszymi danymi. W tym badaniu tylko u jednego pacjenta LVH pozostawała na poziomie wyjściowym i była stabilna przez okres obserwacji.

U pacjentów w wieku od 0 do 7 lat na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono specyficznych objawów związanych z bezpieczeństwem.

Badania u pacjentów przesuniętych z agalsidazy beta na Replagal (agalsidaza alfa)

W otwartym, niekontrolowanym badaniu przez okres do 30 miesięcy leczono 100 pacjentów (wcześniej nieleczonych (n=29) lub wcześniej leczonych agalsidazą beta, przesuniętych na Replagal (n=71)). Analiza wykazała, że poważne działania niepożądane wystąpiły u 39,4% pacjentów przesuniętych z terapii agalsidazą beta, w porównaniu do 31,0% pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przed udziałem w badaniu.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów przesuniętych z agalsidazy beta na Replagal odpowiadał ustalonym w innych obserwacjach klinicznych. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów z grupy nieleczonych (31,0%) w porównaniu do 27 pacjentów z grupy, której zmieniono lek (38,0%).

Badania z różnym trybem dawkowania

W otwartym, randomizowanym badaniu nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zmianach, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, średnich wartości LVMI ani innych punktów końcowych (stan funkcji serca, funkcja nerek i aktywność farmakologiczna) między grupą dorosłych pacjentów, którzy przez 52 tygodnie otrzymywali infuzję dożylną 0,2 mg/kg co drugi tydzień (n=20), a pacjentami, którym podawano 0,2 mg/kg co tydzień (n=19). W każdej z leczonych grup wartość LVMI pozostawała stabilna przez okres badania. Ogólna ocena poważnych działań niepożądanych nie wykazała żadnego oczywistego wpływu trybu leczenia na profil poważnych działań niepożądanych w różnych grupach.

Imunogenność

Wykazano, że wystąpienie przeciwciał przeciwko agalsidazie alfa nie wiąże się z klinicznie istotnym wpływem na bezpieczeństwo (np. reakcje podczas infuzji) ani skuteczność.

Farmakokinetyka.

Dorosłym pacjentom płci męskiej podawano pojedyncze dawki 0,007 – 0,2 mg/kg enzymu w postaci 20–40-minutowych infuzji dożylnych, podczas gdy pacjentki płci żeńskiej otrzymywały 0,2 mg/kg enzymu w trakcie 40-minutowych infuzji. Dawka enzymu nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po pojedynczym dożylnej podaniu 0,2 mg/kg agalsidaza alfa ma dwufazowy profil rozkładu i eliminacji z krwiobiegu. U pacjentów płci męskiej i żeńskiej parametry farmakokinetyczne różnią się nieznacznie. Okres półtrwania eliminacji u mężczyzn wyniósł 108 ± 17 minut w porównaniu do 89 ± 28 minut u kobiet, a objętość rozkładu – około 17% masy ciała u pacjentów obu płci. Klirens, znormalizowany do masy ciała, wyniósł odpowiednio 2,66 i 2,10 ml/min/kg u mężczyzn i kobiet. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakokinetycznych agalsidazy alfa u mężczyzn i kobiet można oczekiwać również podobieństwa rozprowadzenia w tkankach i narządach u pacjentów obu płci.

Po sześciu miesiącach leczenia Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej stwierdzono zmiany farmakokinetyki, w tym istotne zwiększenie klirensu. Zmiany te związane są z rozwojem przeciwciał o niskim mianie przeciwko agalsidazie alfa, jednak u tych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo.

Na podstawie analiz biopsji wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po podaniu leku stwierdzono, że okres półtrwania w tkankach przekracza 24 godziny, a wychwyt enzymu przez wątrobę szacuje się na 10% od podanej dawki.

Agalsidaza alfa jest białkiem. Nie przewiduje się jej wiązania z białkami osocza. Zakłada się, że jej rozkład metaboliczny będzie zachodził w sposób charakterystyczny dla innych białek, tj. poprzez hydrolizę peptydów. Mało prawdopodobne jest występowanie interakcji lekowych z agalsidazą alfa.

Zaburzenia nerek

Uważa się, że eliminacja agalsidazy alfa przez nerki zachodzi z niewielkim kliremsem, ponieważ przy zaburzeniach funkcji nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Zaburzenia wątroby

Ponieważ przypuszcza się, że metabolizm zachodzi poprzez hydrolizę peptydów, mało prawdopodobne jest, że zaburzenia funkcji wątroby wpłyną na farmakokinetykę agalsidazy alfa na klinicznie istotnym poziomie.

Dzieci

U dzieci w wieku 7–18 lat Replagal podany w dawce 0,2 mg/kg był eliminowany z krwiobiegu szybciej niż u dorosłych. Średni klirens Replagal u dzieci w wieku 7–11 lat, u nastolatków w wieku 12–18 lat oraz u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg i 2,3 ml/min/kg. Dane farmakodynamiczne potwierdzają, że przy dawce 0,2 mg/kg zmniejszenie Gb3 u nastolatków i młodszych dzieci jest w przybliżeniu porównywalne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z potwierdzoną chorobą Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Ponieważ α-galaktozydaza A jest enzymem, mało prawdopodobne jest, że bierze udział w interakcjach lekowych związanych z cytochromem P450. W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne podawanie leków przeciwbólowych neuropatycznych (takich jak karbamazepina, fenytoina i gabapentyna) u większości pacjentów nie wiązało się z żadnymi objawami interakcji.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę handlową oraz numer serii podanego leku.

Reakcje związane z infuzją

W badaniach klinicznych u 13,7% dorosłych pacjentów otrzymujących Replagal wystąpiły reakcje nadwrażliwości związane z infuzją. Czterech spośród 17 (23,5%) dziecięcych pacjentów w wieku ≥ 7 lat włączonych do badań klinicznych miało co najmniej jedną reakcję na infuzję w okresie 4,5 roku leczenia (średni czas trwania około 4 lat). Trzech spośród 8 (37,5%) dziecięcych pacjentów w wieku < 7 lat miało co najmniej jedną reakcję na infuzję w średnim czasie obserwacji 4,2 roku. Najczęstsze objawy to gorączka, ból głowy, nudności, hipertermia, rumień i zmęczenie. Rzadko zgłaszano poważne reakcje na infuzję; należą do nich hipertermia, gorączka, tachykardia, pokrzywka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem zaciśnięcia w gardle, stridor i obrzęk języka. Inne objawy związane z infuzją mogą obejmować zawroty głowy oraz nadmierne pocenie się. Analiza objawów sercowych wykazała, że reakcje na infuzję mogą być związane z obciążeniem hemodynamicznym, które powoduje zaburzenia serca u pacjentów z wcześniejszymi objawami choroby Fabry’ego.

Reakcje związane z infuzją występowały zazwyczaj w pierwszych 2–4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia Replagal, choć zgłaszano również późniejsze przypadki (po 1 roku). Efekty te z czasem zmniejszają się. W przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych ostrych reakcji na infuzję należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i podjąć odpowiednie działania. Infuzję należy tymczasowo przerwać (na 5–10 minut) do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przejściowe objawy mogą nie wymagać interwencji medycznej ani przerwania infuzji. Ponadto, w razie potrzeby leczenia objawowego, premedykacja doustna lub dożylna antyhistaminikami i/lub kortykosteroidami 1–24 godziny przed infuzją może zapobiegać wystąpieniu takich reakcji.

Reakcje nadwrażliwości

Przeciwciała przeciwko białku

Tak jak w przypadku wszystkich leków białkowych, u pacjentów mogą powstawać przeciwciała przeciwko białku. U 24% pacjentów płci męskiej otrzymujących Replagal obserwowano niski mian IgG przeciwciał. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że odsetek ten jest mniejszy (7%) w populacji dziecięcej płci męskiej. Uważa się, że przeciwciała IgG pojawiają się po około 3–12 miesiącach leczenia. Po 12–54 miesiącach terapii 17% pacjentów otrzymujących Replagal nadal wykazywało obecność przeciwciał, podczas gdy u 7% rozwinęła się tolerancja immunologiczna, objawiająca się zanikaniem przeciwciał IgG w czasie.

Pozostałym 76% pacjentów w tym czasie nie stwierdzono obecności przeciwciał. Wśród dziecięcych pacjentów w wieku > 7 lat u jednego z 16 pacjentów płci męskiej test na przeciwciała IgG przeciwko alfa-antygalaktozidazie był dodatni w trakcie badania. U pacjentów tej grupy wiekowej (> 7 lat) nie stwierdzono zwiększenia liczby działań niepożądanych. Wśród dziecięcych pacjentów w wieku < 7 lat u wszystkich 7 pacjentów płci męskiej test na przeciwciała IgG przeciwko alfa-antygalaktozidazie był ujemny. Obecność wykazanych w badaniach klinicznych z bardzo małą liczbą pacjentów przeciwciał IgE nie jest powiązana z anafilaksją.

Pacjenci z zaburzeniami nerek

Sód

Preparat zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,7% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla dorosłego człowieka wynoszącej 2 g. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania Replagal u ciężarnych są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych skutków na ciążę lub rozwój embrionalny/płodowy przy podawaniu leku w okresie organogenezy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tego leku ciężarnym.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Replagal wydzielany jest w mleku matki. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku kobietom karmiącym piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą

W badaniach rozrodczych przeprowadzonych na samcach szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Replagal nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność kierowania pojazdami lub korzystania z innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Replagal stosuje się w dawce 0,2 mg/kg masy ciała co tydzień, w formie dożylnej infuzji trwającej 40 minut, przy użyciu systemu dożylnego z pełnym filtrem. Nie należy podawać infuzji Replagal jednocześnie z innymi lekami w tym samym systemie dożylnym.

Sposób podania

Sposób rozcieńczania:

Obliczyć dawkę oraz niezbędną liczbę fiol Replagal.
Każda zmiana dawki powinna następować wyłącznie na polecenie lekarza.
Rozcieńczyć niezbędną objętość stężonego roztworu Replagal w 100 ml roztworze do infuzji NaCl 9 mg/ml (0,9%) dożylnej. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania roztworu, aby zapewnić jego jałowość, ponieważ Replagal nie zawiera środków konserwujących ani bakteriostatycznych; należy stosować sprzęty aseptyczne. Po rozcieńczeniu roztwór należy ostrożnie wymieszać, ale nie wstrząsać.
Ze względu na brak środka konserwującego, zaleca się jak najszybsze rozpoczęcie podania po rozcieńczeniu (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).
Przed podaniem należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Niezużyte materiały lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Leczenie Replagal należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi.

U pacjentów dobrze tolerujących infuzje istnieje możliwość przeprowadzania infuzji w warunkach domowych oraz samodzielnego podania leku przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub opiekuna (samodzielne podanie). Decyzję o przełożeniu pacjenta na infuzje w warunkach domowych i/lub samodzielne podanie należy podejmować po ocenie i rekomendacji lekarza.

Przed przejściem na samodzielne podanie lekarz i/lub pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie pacjenta i/lub osoby opiekującej się nim. Dawkę oraz szybkość podania infuzji należy zachować bez zmian w warunkach domowych i nie zmieniać bez nadzoru personelu medycznego. Samodzielne podanie leku powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Pacjentom, u których podczas infuzji/samodzielnego podania w warunkach domowych wystąpiły niepożądane objawy, należy natychmiast przerwać podanie infuzji i skontaktować się z personelem medycznym. Kolejne infuzje mogą wymagać przeprowadzenia w warunkach placówki medycznej.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Badania z udziałem pacjentów powyżej 65. roku życia nie były prowadzone, a obecnie nie można zalecić schematu dawkowania dla tej grupy wiekowej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.

Zaburzenia funkcji wątroby

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były prowadzone.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min) mogą ograniczać odpowiedź nerkową na terapię zastępczą enzymatyczną. Informacje dotyczące pacjentów poddawanych dializie lub po przeszczepieniu nerki są ograniczone; nie zaleca się dostosowywania dawki.

Dzieci.

Lek stosuje się w pediatrii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Replagal u dzieci w wieku 0–6 lat nie zostały ustalone.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci (7–18 lat) otrzymujących Replagal w dawce 0,2 mg/kg co dwa tygodnie nie zaobserwowano żadnych nieprzewidywalnych zjawisk pod względem bezpieczeństwa.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg tygodniowo, a profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu przy zastosowaniu zalecanej dawki 0,2 mg/kg tygodniowo.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi ustalonymi efektami ubocznymi były reakcje związane z infuzją, które występowały u 13,7 % dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych. Większość niepożądanych działań była łagodna lub umiarkowana.

Lista efektów ubocznych

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych zgłaszanych u 344 pacjentów otrzymujących leczenie Replagalem w badaniach klinicznych, w tym u 21 pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym w wywiadzie, 30 pacjentów pediatrycznych (do 18 roku życia) oraz 17 pacjentów płci żeńskiej. Do listy włączono również efekty uboczne zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku na rynek. Informacje przedstawiono według układów narządów i częstości występowania (bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; rzadko ≥ 1/1000 do < 1/100). Efekty uboczne o nieznanej częstości (nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych) dotyczą zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu na rynek. W każdej grupie według częstości niepożądane działania uporządkowano według malejącego nasilenia. Zjawisko występujące tylko u jednego pacjenta uznaje się za rzadkie, biorąc pod uwagę liczbę leczonych pacjentów. U jednego pacjenta mogły występować różne efekty uboczne.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości; rzadko – reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, hipestezja, parestezja; często – dysgezja, nadmierna senność; rzadko – parosmia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: bardzo często – przyspieszone bicie serca; często – tachykardia, migotanie przedsionków; rzadko – tachyarytmia; nieznane – niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca, ekstrasystole komorowe.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – napływy gorąca, nadciśnienie, hipotensja.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka; często – dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka; często – pokrzywka, trądzik, zaczerwienienie, świąd, hiperhidroza; rzadko – siatkowata plamistość (livedo reticularis), obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców; często – dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, obrzęk obwodowy, obrzęk stawów; rzadko – uczucie ciężkości.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból w klatce piersiowej, dreszcze, hipertermia, ból, osłabienie, zmęczenie; często – uczucie ucisku w klatce piersiowej, nasilone zmęczenie, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne, niedobytu, dyskomfort; rzadko – wysypka w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej: bardzo często – duszność, kaszel, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła; często – chrypka, uczucie ucisku w gardle, rzężenie; rzadko – obniżenie nasycenia (saturacji) tlenem, nadmierne wydzielanie śluzu w gardle.

Zaburzenia narządu słuchu: bardzo często – szum w uszach; często – silny szum w uszach.

Zaburzenia narządu wzroku: często – nadmierne łzawienie; rzadko – obniżony odruch rogówkowy.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często – obrzęk obwodowy.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Reakcje związane z infuzją, o których zgłaszano podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, mogą obejmować objawy serca, takie jak zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, ekstrasystole komorowe, tachyarytmia), niedokrwienie mięśnia sercowego i niewydolność serca u pacjentów z chorobą Fabry’ego z zaangażowaniem serca. Najczęstsze reakcje związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, hipertermię, napływy gorąca, ból głowy, nudności, duszność, drżenie i świąd. Do objawów związanych z infuzją mogą również należeć zawroty głowy, hiperhidroza, hipotensja, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano podwyższoną wrażliwość, w tym anafilaksję.

Pacjenci z chorobą nerek

Efekty uboczne zgłaszane u pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym w wywiadzie były podobne do tych występujących w ogólnej populacji pacjentów.

Dzieci

Efekty uboczne zgłaszane u populacji pediatrycznej (dzieci i nastolatkowie) były ogólnie podobne do tych występujących u dorosłych. Jednak częściej występowały reakcje związane z infuzją (hipertermia, duszność, ból w klatce piersiowej) oraz nasilenie bólu.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego (AISF) pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona badaniami stabilności przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w lodówce (przy temperaturze 2–8 °C).

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony preparat powinien być stosowany natychmiast. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, okres i warunki przechowywania przygotowanego preparatu przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i nie mogą przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 5 ml (szkło typu I) z korkiem (butylkauczuk z powłoką fluorowaną), aluminiową osłonką i zdejmowanym kapturkiem. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Blok 2/3 Mizzen Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 Y754, Irlandia