Replagal

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Replagal (Replagal)

Composición:

Principio activo: agalsidasa alfa;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de agalsidasa alfa;

1 frasco con 3,5 ml de concentrado contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa;

Excipientes: fosfato monosódico monohidrato; polisorbato 20; cloruro de sodio; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del aparato digestivo y trastornos del metabolismo. Enzimas.

Código ATC A16A B03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

La enfermedad de Fabry es un trastorno de almacenamiento de glicoesfingolípidos causado por una actividad insuficiente de la enzima lisosomal α-galactosidasa A, lo que conduce a la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3, o GL-3, también conocida como ceramida trihexósido (CTH)), sustrato glicoesfingolipídico de la enzima. La agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3, separando el residuo terminal de galactosa de la molécula. Se ha demostrado que el tratamiento con enzimas reduce la acumulación de Gb3 en muchos tipos de células, incluyendo células endoteliales y parenquimatosas. La agalsidasa alfa se obtiene mediante una línea celular humana para garantizar un perfil de glicosilación humana, lo que puede influir en la captación por los receptores de manosa-6-fosfato en la superficie de las células diana. La elección de la dosis de 0,2 mg/kg (en forma de infusión durante 40 minutos) para los estudios clínicos de registro se justificó por la capacidad temporal de que los receptores de manosa-6-fosfato en el hígado asimilen la agalsidasa alfa, permitiendo así la distribución de la enzima en los tejidos de otros órganos. Los datos obtenidos indican que se requiere una dosis mínima de al menos 0,1 mg/kg para lograr una respuesta farmacodinámica.

Eficacia y seguridad clínicas

La seguridad y eficacia de Replagal se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en estudios abiertos ampliados que incluyeron a un total de 40 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Fabry confirmado clínica y bioquímicamente. Los pacientes recibieron la dosis recomendada de 0,2 mg/kg. Veinticinco pacientes completaron el primer estudio e ingresaron en los estudios ampliados. Tras 6 meses de tratamiento, los pacientes tratados con Replagal mostraron una reducción significativa del dolor en comparación con el grupo placebo (p = 0,021), evaluada mediante una escala validada de medición del dolor. Esto se asoció con una reducción significativa en la dosis y duración del uso de medicamentos para el dolor neuropático crónico. En estudios posteriores en pacientes pediátricos masculinos de 7 años o más, se observó una reducción del dolor a los 9 y 12 meses de tratamiento con Replagal en comparación con los valores basales previos al tratamiento. Esta reducción del dolor se mantuvo durante 4 años de tratamiento con Replagal en 9 pacientes (de 7 a 18 años de edad).

El tratamiento con Replagal durante 12–18 meses condujo a una mejora en la calidad de vida (QoL), evaluada mediante métodos validados.

Tras 6 meses de tratamiento con Replagal, se estabilizó la función renal en comparación con su deterioro en pacientes que recibieron placebo. La biopsia renal reveló un aumento significativo en la fracción de glomérulos normales y una reducción sustancial en la fracción de glomérulos con expansión mesangial en pacientes tratados con Replagal, en contraste con los pacientes que recibieron placebo. Replagal mejoró la función renal, evaluada mediante la velocidad de filtración glomerular (GFR) con inulina, que fue de 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Un tratamiento más prolongado conduce a la estabilización de la GFR en pacientes masculinos con valores basales normales (≥ 90 ml/min/1,73 m²) y con alteraciones leves a moderadas de la función renal (GFR de 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), así como a una desaceleración en la velocidad de deterioro de la función renal y progresión hacia la enfermedad renal en etapa terminal en pacientes masculinos con enfermedad de Fabry y alteraciones más graves de la función renal (GFR de 30 a < 60 ml/min/1,73 m²).

En un segundo estudio, 15 pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo completaron un estudio controlado con placebo de 6 meses e ingresaron en estudios ampliados. En el estudio controlado, el tratamiento con Replagal redujo la masa del ventrículo izquierdo en 11,5 g según mediciones por resonancia magnética, mientras que en los pacientes que recibieron placebo se observó un aumento de la masa del ventrículo izquierdo en 21,8 g. Además, en el primer estudio con 25 pacientes, la administración de Replagal provocó una reducción significativa de la masa cardíaca entre los 12 y 18 meses de tratamiento establecido (p < 0,001). Replagal también favoreció la mejora de la contractilidad miocárdica, la reducción de la duración media del QRS y una disminución simultánea del grosor de las paredes según el ECG. En los estudios realizados, tras el tratamiento con Replagal, el estado de dos pacientes con bloqueo de rama derecha del haz de His regresó a la normalidad. En estudios abiertos posteriores, según el ECG, se observó una reducción significativa en comparación con los valores basales de la masa del ventrículo izquierdo en pacientes con enfermedad de Fabry de ambos sexos durante 24–36 meses de tratamiento con Replagal, acompañado de una mejoría significativa de los síntomas en comparación con los valores basales según las clasificaciones NYHA y CCS en pacientes con enfermedad de Fabry con insuficiencia cardíaca grave o síntomas de angina.

En comparación con placebo, el tratamiento con Replagal también reduce la acumulación de Gb3. Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó una reducción de Gb3 en promedio de aproximadamente 20–50 % en plasma, sedimento urinario y muestras de biopsia de hígado, riñón y corazón. Tras 12–18 meses de tratamiento, la reducción fue del 50–80 % en plasma y sedimento urinario. Los efectos metabólicos también se asociaron con un aumento clínicamente significativo de la masa corporal, sudoración y energía. De acuerdo con los efectos clínicos de Replagal, el tratamiento enzimático redujo la acumulación de Gb3 en muchos tipos de tejidos, incluyendo células epiteliales glomerulares y tubulares renales, células endoteliales de los capilares renales (no se estudiaron las células endoteliales capilares del corazón y la piel) y miocitos cardíacos. En pacientes pediátricos masculinos con enfermedad de Fabry, tras 6 meses de tratamiento con 0,2 mg/kg de Replagal, el nivel de Gb3 en plasma disminuyó entre un 40–50 %, y esta reducción se mantuvo durante 4 años de tratamiento en 11 pacientes.

En pacientes que toleran bien las infusiones del medicamento, se puede considerar la posibilidad de realizar el tratamiento en el hogar.

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos masculinos con enfermedad de Fabry de ≥ 7 años, la hiperfiltración puede ser la manifestación más temprana del compromiso renal. Se observó una reducción de los valores elevados de eGFR durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con Replagal. En este subgrupo, tras un año de tratamiento con 0,2 mg/kg de agalsidasa alfa semanalmente, los valores anormalmente altos de eGFR disminuyeron de 143,4 ± 6,8 a 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Estos valores de eGFR se mantuvieron establemente dentro del rango normal durante 4 años de tratamiento con 0,2 mg/kg de Replagal, lo que correspondió a la ausencia de hiperfiltración.

En pacientes pediátricos masculinos de ≥ 7 años, la frecuencia cardíaca fue anormal en el estado basal y mejoró tras 6 meses de tratamiento con Replagal en 15 niños. En un estudio abierto prolongado ampliado en 9 niños, esta mejoría se mantuvo durante 6,5 años de tratamiento con Replagal a una dosis de 0,2 mg/kg. Entre 9 niños con masa del ventrículo izquierdo corregida por altura (LVMI) que en el estado basal estaba dentro de los límites normales para niños (˂ 39 g/m en varones), la LVMI permaneció estable en un nivel inferior al umbral de hipertrofia del ventrículo izquierdo (LVH) durante 6,5 años de tratamiento. En un segundo estudio con 14 pacientes de ≥ 7 años, la frecuencia cardíaca fue coherente con datos previos. En este estudio, solo en un paciente la LVH permaneció en el nivel basal y fue estable durante el período de observación.

En pacientes de 0 a 7 años, basado en datos limitados, no se identificaron manifestaciones específicas relacionadas con la seguridad.

Estudio en pacientes cambiados de agalsidasa beta a Replagal (agalsidasa alfa)

En un estudio abierto no controlado durante hasta 30 meses, se trató a 100 pacientes (previamente no tratados (n=29) o previamente tratados con agalsidasa beta y cambiados a Replagal (n=71)). El análisis mostró que eventos adversos graves se reportaron en 39,4 % de los pacientes cambiados de agalsidasa beta, en comparación con 31,0 % de los pacientes no tratados previamente.

El perfil de seguridad en pacientes cambiados de agalsidasa beta a Replagal fue consistente con el establecido en otras observaciones clínicas. Reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en 9 pacientes del grupo no tratado previamente (31,0 %), en comparación con 27 pacientes del grupo con cambio de medicamento (38,0 %).

Estudio con diferentes regímenes de dosificación

En un estudio abierto aleatorizado, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los cambios respecto a los valores basales en la media de LVMI ni en otros parámetros de resultado (estado de función cardíaca, función renal y actividad farmacológica) entre el grupo de pacientes adultos que recibieron 0,2 mg/kg por infusión intravenosa cada dos semanas durante 52 semanas (n=20) y aquellos que recibieron 0,2 mg/kg semanalmente (n=19). En cada grupo tratado, el índice LVMI permaneció estable durante el período del estudio. La evaluación general de reacciones adversas graves no mostró ningún efecto evidente del régimen de tratamiento sobre el perfil de reacciones adversas graves en los diferentes grupos.

Inmunogenicidad

Se ha demostrado que la aparición de anticuerpos contra agalsidasa alfa no se asocia con un impacto clínicamente significativo sobre la seguridad (por ejemplo, reacciones a la infusión) ni sobre la eficacia.

Farmacocinética.

A pacientes adultos masculinos se les administraron dosis únicas de 0,007–0,2 mg/kg de enzima mediante infusiones intravenosas de 20–40 minutos, mientras que las pacientes femeninas recibieron 0,2 mg/kg de enzima mediante infusiones de 40 minutos. La dosis de enzima no influye significativamente en las propiedades farmacocinéticas. Tras la administración intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa presenta un perfil bifásico de distribución y eliminación de la circulación sanguínea. Los parámetros farmacocinéticos difieren ligeramente entre pacientes masculinos y femeninos. La semivida de eliminación fue de 108 ± 17 minutos en hombres frente a 89 ± 28 minutos en mujeres, y el volumen de distribución fue aproximadamente del 17 % del peso corporal en pacientes de ambos sexos. El aclaramiento, normalizado por peso corporal, fue de 2,66 y 2,10 ml/min/kg en hombres y mujeres, respectivamente. Debido a la similitud de las propiedades farmacocinéticas de la agalsidasa alfa en hombres y mujeres, se puede esperar también una distribución similar en tejidos y órganos en pacientes de ambos sexos.

Tras seis meses de tratamiento con Replagal, se observaron cambios en la farmacocinética en 12 de 28 pacientes masculinos, incluyendo un aumento significativo del aclaramiento. Estos cambios se asociaron con el desarrollo de anticuerpos de bajo título contra agalsidasa alfa, pero no se observó impacto clínicamente significativo sobre la eficacia ni la seguridad en estos pacientes.

Basado en análisis de biopsia hepática en hombres con enfermedad de Fabry antes y después del tratamiento, se determinó que la semivida de eliminación en tejidos excede las 24 horas, y la captación de la enzima por el hígado se estima en un 10 % de la dosis administrada.

La agalsidasa alfa es una proteína. No se espera que se una a proteínas plasmáticas. Se considera que su degradación metabólica ocurre mediante un mecanismo típico de otras proteínas, es decir, por hidrólisis de péptidos. Es poco probable que la agalsidasa alfa tenga predisposición a interacciones medicamentosas.

Alteraciones renales

Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa ocurre con un aclaramiento insignificante, ya que los parámetros farmacocinéticos no cambian en caso de disfunción renal.

Alteraciones hepáticas

Dado que se considera que el metabolismo ocurre por hidrólisis de péptidos, es poco probable que las alteraciones de la función hepática afecten la farmacocinética de agalsidasa alfa a nivel clínicamente significativo.

Pacientes pediátricos

En niños de 7–18 años, Replagal administrado a una dosis de 0,2 mg/kg se eliminó de la circulación sanguínea más rápidamente que en adultos. El aclaramiento medio de Replagal en niños de 7–11 años, adolescentes de 12–18 años y adultos fue de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg y 2,3 ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos confirman que con una dosis de 0,2 mg/kg, la reducción de Gb3 en adolescentes y niños más pequeños es más o menos comparable (véase la sección «Farmacodinámica»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de α-galactosidasa).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se debe administrar Replagal junto con cloroquina, amiodarona, benoxina o gentamicina, ya que estas sustancias tienen la capacidad de inhibir la actividad de la α-galactosidasa intracelular.

Dado que la α-galactosidasa A es en sí misma una enzima, es poco probable que participe en interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450. En ensayos clínicos se ha establecido que la administración concomitante de fármacos neuropáticos (tales como carbamazepina, fenitoína y gabapentina) en la mayoría de los pacientes no se asocia con manifestaciones de interacción.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones relacionadas con la infusión

En el 13,7 % de los pacientes adultos que recibieron Replagal en ensayos clínicos, se produjeron reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión. Cuatro de 17 pacientes pediátricos (23,5 %) con edad ≥ 7 años incluidos en los estudios clínicos presentaron al menos una reacción relacionada con la infusión durante un período de tratamiento de 4,5 años (duración media de aproximadamente 4 años). Tres de 8 pacientes pediátricos (37,5 %) con edad < 7 años presentaron al menos una reacción relacionada con la infusión durante un tiempo medio de observación de 4,2 años. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre, cefalea, náuseas, hipertermia, sofocos y fatiga. Rara vez se notificaron reacciones graves relacionadas con la infusión; entre ellas, hipertermia, fiebre, taquicardia, urticaria, náuseas/vómitos, angioedema con obstrucción de la garganta, estridor y edema lingual. Otros síntomas relacionados con la infusión pueden incluir mareo e hipersudoración. El análisis de los efectos cardiovasculares mostró que las reacciones relacionadas con la infusión pueden asociarse con estrés hemodinámico que provoca alteraciones cardíacas en pacientes con manifestaciones cardíacas preexistentes de la enfermedad de Fabry.

Las reacciones relacionadas con la infusión generalmente se produjeron durante los primeros 2–4 meses tras el inicio del tratamiento con Replagal, aunque también se han notificado casos posteriores (tras 1 año). Estos efectos disminuyen con el tiempo. Si se presentan reacciones agudas leves o moderadas relacionadas con la infusión, se debe buscar atención médica inmediata y tomar las medidas adecuadas. La infusión debe suspenderse temporalmente (5–10 minutos) hasta que los síntomas disminuyan, tras lo cual puede reiniciarse. Los efectos leves y transitorios pueden no requerir intervención médica ni suspensión de la infusión. Además, si es necesario, el tratamiento sintomático con premedicación oral o intravenosa con antihistamínicos y/o corticosteroides de 1 a 24 horas antes de la infusión puede prevenir la aparición de dichas reacciones.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad. En caso de hipersensibilidad grave o reacciones anafilácticas, el uso de Replagal debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Se deben considerar las normas médicas vigentes para la atención de emergencia.

Anticuerpos frente a la proteína

Como con cualquier medicamento farmacéutico proteico, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a la proteína. En el 24 % de los pacientes de sexo masculino que recibieron Replagal, se observó un título bajo de anticuerpos IgG. Según datos limitados, esta proporción es menor (7 %) en la población pediátrica masculina. Se considera que los anticuerpos IgG aparecen tras aproximadamente 3–12 meses de tratamiento. Tras 12–54 meses de terapia, el 17 % de los pacientes que recibieron Replagal aún eran positivos para anticuerpos, mientras que en el 7 % se desarrolló tolerancia inmunológica, manifestada por la desaparición progresiva de los anticuerpos IgG.

El 76 % restante de los pacientes permaneció negativo para anticuerpos durante este período. Entre los pacientes pediátricos de sexo masculino con edad > 7 años, uno de 16 pacientes tuvo un resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgG antiagalsidasa alfa durante el estudio. No se ha observado un aumento en la frecuencia de eventos adversos en esta cohorte de edad (> 7 años). Entre los pacientes pediátricos de sexo masculino con edad < 7 años, los 7 pacientes tuvieron resultados negativos en la prueba de anticuerpos IgG antiagalsidasa alfa. La presencia de anticuerpos IgE relacionados, observada en ensayos clínicos con un número muy reducido de pacientes, no se ha asociado con anafilaxia.

Pacientes con alteraciones renales

Las alteraciones renales graves pueden limitar la respuesta renal a la terapia de reemplazo enzimático debido a cambios patológicos irreversibles existentes. En tales casos, la pérdida de función renal continúa dentro del rango esperado del progreso natural de la enfermedad.

Sodio

Este medicamento contiene 14,2 mg de sodio por vial, lo que equivale al 0,7 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (2 g). Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de Replagal durante el embarazo son muy limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal tras la administración del fármaco durante la organogénesis. Se debe tener precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si Replagal se excreta en la leche materna. Se debe tener precaución al administrarlo a mujeres que estén lactando.

Efecto sobre la función reproductiva

En estudios reproductivos realizados en ratas macho no se observó efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Replagal no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Replagal se administra en una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal cada semana mediante infusión intravenosa de 40 minutos de duración, utilizando un sistema intravenoso con filtro integral. No administrar la infusión de Replagal en el mismo sistema intravenoso simultáneamente con otros medicamentos.

Vía de administración

Preparación de la solución:

1. Calcular la dosis y la cantidad necesaria de viales de Replagal.
2. Cualquier cambio en la dosis debe realizarse únicamente bajo indicación médica.
3. Diluir el volumen necesario del concentrado de Replagal en 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Durante la preparación, debe tenerse especial cuidado en mantener la esterilidad de la solución, ya que Replagal no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos; debe utilizarse material aséptico. Tras la dilución, la solución debe mezclarse suavemente, pero no agitarse.
4. Debido a la ausencia de conservantes, se recomienda iniciar la administración lo antes posible tras la dilución (véase la sección «Condiciones de conservación»).
5. Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas extrañas y cambios de color.
6. Solo para uso único. Cualquier material no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El tratamiento con Replagal debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con la enfermedad de Fabry u otros trastornos metabólicos congénitos.

En pacientes que toleran bien las infusiones, puede considerarse la posibilidad de realizar las infusiones en el hogar y la autoadministración del medicamento por parte del paciente bajo la supervisión de un adulto responsable o cuidador (autoadministración). La decisión de trasladar al paciente a infusiones en el hogar y/o autoadministración debe tomarse tras una evaluación y recomendación médica.

Antes de la transición a la autoadministración, el médico y/o la enfermera deben proporcionar una formación adecuada al paciente y/o al cuidador. La dosis y la velocidad de infusión deben mantenerse constantes en el entorno domiciliario y no deben modificarse sin supervisión médica. La autoadministración del medicamento debe realizarse bajo estricto control médico.

A los pacientes que experimenten reacciones adversas durante la infusión/autoadministración en el hogar, se les debe indicar que interrumpan inmediatamente la infusión y se pongan en contacto con un profesional sanitario. Es posible que las infusiones posteriores deban administrarse en un centro médico.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se han realizado estudios con participación de pacientes mayores de 65 años, y actualmente no puede recomendarse un régimen posológico para estos pacientes, ya que la seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

Alteraciones hepáticas

No se han realizado estudios con pacientes que presenten alteraciones hepáticas.

Alteraciones renales

No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones renales.

Las alteraciones graves de la función renal (eFGC < 60 ml/min) pueden limitar la respuesta renal a la terapia de reemplazo enzimático. La información disponible sobre pacientes en diálisis o tras trasplante renal es limitada, y no se recomienda el ajuste de la dosis.

Niños.

El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica. La seguridad y eficacia del uso de Replagal en niños de 0 a 6 años no han sido establecidas.

En estudios clínicos con niños (7–18 años) que recibieron Replagal en dosis de 0,2 mg/kg cada dos semanas, no se observaron eventos inesperados en cuanto a seguridad.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis. En ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 0,4 mg/kg por semana, y el perfil de seguridad no difirió del observado con la dosis recomendada de 0,2 mg/kg por semana.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes confirmadas fueron reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron en el 13,7 % de los pacientes adultos en ensayos clínicos. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada.

Lista de reacciones adversas

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en 344 pacientes que recibieron tratamiento con Replagal en ensayos clínicos, incluyendo 21 pacientes con antecedentes de enfermedad renal en estadio terminal, 30 pacientes pediátricos (menores de 18 años) y 17 pacientes de sexo femenino. También se incluyen reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas poscomercialización. La información se presenta por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100). Las reacciones adversas cuya frecuencia es desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) corresponden a notificaciones espontáneas poscomercialización. Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. La aparición de un evento en un solo paciente se considera poco frecuente, teniendo en cuenta el número de pacientes tratados. Un mismo paciente pudo experimentar varias reacciones adversas.

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; poco frecuentes – reacción anafiláctica.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, mareo, dolor neuropático, temblor, hipestesia, parestesia; frecuentes – disgeusia, hipersomnia; poco frecuentes – parosmia.

Del sistema cardiaco: muy frecuentes – palpitaciones; frecuentes – taquicardia, fibrilación auricular; poco frecuentes – taquiarritmia; frecuencia desconocida – isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares.

Del sistema vascular: frecuentes – sofocos, hipertensión, hipotensión.

Del sistema gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea; frecuentes – molestias abdominales.

De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – erupción cutánea; frecuentes – urticaria, acné, eritema, prurito, hiperhidrosis; poco frecuentes – livedo reticularis (moteado reticular), angioedema.

Del sistema osteomuscular y de tejidos conectivos: muy frecuentes – artralgia, dolor en las extremidades, mialgia, dolor de espalda; frecuentes – molestias musculoesqueléticas, edema periférico, hinchazón articular; poco frecuentes – sensación de pesadez.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes – dolor torácico, escalofríos, hipertermia, dolor, astenia, fatiga; frecuentes – opresión torácica, aumento de la fatiga, sensación de calor, sensación de frío, síndrome gripal, malestar general, molestias; poco frecuentes – erupción en el lugar de inyección.

Del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: muy frecuentes – disnea, tos, nasofaringitis, faringitis; frecuentes – disfonía, sensación de opresión en la garganta, rinorrea; poco frecuentes – disminución de la saturación de oxígeno, excesiva producción de moco en la garganta.

Del oído: muy frecuentes – acúfenos; frecuentes – acúfenos intensos.

De los órganos de la vista: frecuentes – lagrimeo excesivo; poco frecuentes – disminución del reflejo corneal.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – edema periférico.

Descripción de reacciones adversas específicas

Las reacciones relacionadas con la infusión notificadas durante la vigilancia poscomercialización pueden incluir eventos cardíacos tales como arritmia cardíaca (fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia), isquemia miocárdica e insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad de Fabry con afectación cardíaca. Las reacciones más comunes relacionadas con la infusión fueron leves e incluyeron escalofríos, hipertermia, sofocos, cefalea, náuseas, disnea, temblor y prurito. También pueden incluirse en los síntomas relacionados con la infusión mareo, hiperhidrosis, hipotensión, tos, vómitos y fatiga. Se han notificado casos de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Pacientes con enfermedad renal

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con antecedentes de enfermedad renal en estadio terminal fueron similares a las observadas en la población general de pacientes.

Pacientes pediátricos

Las reacciones adversas notificadas en la población pediátrica (niños y adolescentes) fueron en general similares a las observadas en adultos. Sin embargo, fueron más frecuentes las reacciones relacionadas con la infusión (hipertermia, disnea, dolor torácico) y la exacerbación del dolor.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

La estabilidad química y física durante el uso ha sido demostrada en estudios de estabilidad durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original en nevera (a una temperatura de 2–8 °C).

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento del medicamento preparado antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben exceder de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 ºC.

Envase.

Vial de 5 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico con revestimiento fluorado), precinto de aluminio y tapa extraíble. Un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bloque 2, Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublín 2, D02 HW68, Irlanda.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

Replagal

(Replagal)

Composición:

Principio activo: agalsidasa alfa;

1 ml de concentrado para solución para infusión contiene 1 mg de agalsidasa alfa;

1 frasco con 3,5 ml de concentrado contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa;

Excipientes: fosfato monosódico monohidrato; polisorbato 20; cloruro de sodio; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para infusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del aparato digestivo y trastornos del metabolismo. Enzimas.

Código ATC A16AB03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de glucosfingolípidos causado por una actividad deficiente de la enzima lisosomal α-galactosidasa A, lo que conduce a la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3, o GL-3, también conocida como ceramida trihexósido [CTH]), sustrato glucosfingolipídico de la enzima. La agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3, escindiendo el residuo terminal de galactosa de la molécula. Se ha demostrado que el tratamiento con enzimas reduce la acumulación de Gb3 en muchos tipos celulares, incluyendo células endoteliales y parenquimatosas. La agalsidasa alfa se obtiene mediante una línea celular humana para garantizar un perfil de glicosilación humana, lo que puede influir en la captación por los receptores de manosa-6-fosfato en la superficie celular diana. La elección de la dosis de 0,2 mg/kg (en forma de infusión durante 40 minutos) para los estudios clínicos de registro se justificó por la capacidad de saturar temporalmente los receptores de manosa-6-fosfato en el hígado, permitiendo así la distribución de la enzima a los tejidos de otros órganos. Los datos obtenidos indican que se requiere una dosis mínima de al menos 0,1 mg/kg para lograr una respuesta farmacodinámica.

Eficacia y seguridad clínicas

La seguridad y eficacia de Replagal se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, y en estudios abiertos de extensión, con un total de 40 pacientes diagnosticados con enfermedad de Fabry mediante criterios clínicos y bioquímicos. Los pacientes recibieron la dosis recomendada de 0,2 mg/kg. Veinticinco pacientes completaron el primer estudio y continuaron en los estudios de extensión. Tras 6 meses de tratamiento, los pacientes tratados con Replagal mostraron una reducción significativa del dolor en comparación con el grupo placebo (p = 0,021), evaluada mediante una escala validada de medición del dolor. Esto se asoció con una reducción significativa en la dosis y duración del uso de medicamentos empleados para el dolor neuropático crónico. En estudios posteriores en pacientes pediátricos del sexo masculino de 7 años o más, se observó una reducción del dolor a los 9 y 12 meses de tratamiento con Replagal en comparación con los valores basales previos al tratamiento. Esta reducción del dolor se mantuvo durante 4 años de tratamiento con Replagal en 9 pacientes (de 7 a 18 años de edad).

El tratamiento con Replagal durante 12–18 meses mejoró la calidad de vida (QoL), evaluada mediante métodos validados.

Tras 6 meses de tratamiento con Replagal, la función renal se estabilizó en comparación con la disminución observada en los pacientes que recibieron placebo. La biopsia renal reveló un aumento significativo en la fracción de glomérulos normales y una reducción sustancial en la fracción de glomérulos con expansión mesangial en los pacientes tratados con Replagal, en contraste con los pacientes que recibieron placebo. Replagal mejoró la función renal, evaluada mediante la velocidad de filtración glomerular (VFG) medida con inulina, con un aumento de 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).

Un tratamiento más prolongado conduce a la estabilización de la VFG en pacientes del sexo masculino con valores basales normales (≥ 90 ml/min/1,73 m²) y con alteraciones renales de leve a moderada (VFG de 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), así como a una desaceleración en la velocidad de disminución de la función renal y en la progresión hacia la enfermedad renal en estadio terminal en pacientes del sexo masculino con enfermedad de Fabry y alteraciones renales más graves (VFG de 30 a < 60 ml/min/1,73 m²).

En un segundo estudio, 15 pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo completaron un estudio controlado con placebo de 6 meses y continuaron en estudios de extensión. En el estudio controlado, el tratamiento con Replagal redujo la masa del ventrículo izquierdo en 11,5 g según la medición por resonancia magnética, mientras que en los pacientes que recibieron placebo se observó un aumento de 21,8 g. Además, en el primer estudio con 25 pacientes, la administración de Replagal provocó una reducción significativa de la masa cardíaca entre los meses 12 y 18 del tratamiento establecido (p < 0,001). Replagal también favoreció la mejora de la contractilidad miocárdica, la reducción del promedio de la duración del QRS y una disminución simultánea del grosor de las paredes según el ECG. En los estudios realizados, tras el tratamiento con Replagal, el estado de dos pacientes con bloqueo de rama derecha del haz de His regresó a la normalidad. En estudios abiertos posteriores, el ECG mostró una reducción significativa, en comparación con los valores basales, de la masa del ventrículo izquierdo en pacientes con enfermedad de Fabry de ambos sexos tras 24–36 meses de tratamiento con Replagal, acompañado de una mejoría significativa de los síntomas según las clasificaciones NYHA y CCS en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o síntomas de angina.

En comparación con placebo, el tratamiento con Replagal también reduce la acumulación de Gb3. Durante los primeros 6 meses de tratamiento, se observó una reducción del 20–50 % en promedio de Gb3 en plasma, sedimento urinario y muestras de biopsia de hígado, riñón y corazón. Tras 12–18 meses de tratamiento, la reducción fue del 50–80 % en plasma y sedimento urinario. Los efectos metabólicos también se asociaron con un aumento clínicamente significativo del peso corporal, sudoración y energía. De acuerdo con los efectos clínicos de Replagal, el tratamiento enzimático redujo la acumulación de Gb3 en muchos tipos de tejidos, incluyendo células epiteliales glomerulares y tubulares renales, células endoteliales de los capilares renales (no se estudiaron las células endoteliales capilares del corazón ni de la piel) y miocitos cardíacos. En pacientes pediátricos del sexo masculino con enfermedad de Fabry, tras 6 meses de tratamiento con 0,2 mg/kg de Replagal, el nivel de Gb3 en plasma disminuyó entre un 40–50 %, y esta reducción se mantuvo durante 4 años de tratamiento en 11 pacientes.

En pacientes que toleran bien las infusiones del medicamento, puede considerarse la posibilidad de realizar el tratamiento en el hogar.

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos del sexo masculino con enfermedad de Fabry de ≥ 7 años, la hiperfiltración puede ser la manifestación renal más temprana de la enfermedad. Se observó una reducción de los valores elevados de VFGG por encima de lo normal durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con Replagal. En este subgrupo, tras un año de tratamiento con 0,2 mg/kg de agalsidasa alfa semanalmente, los valores anormalmente elevados de VFGG disminuyeron de 143,4 ± 6,8 a 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Estos valores de VFGG se mantuvieron establemente dentro del rango normal durante 4 años de tratamiento con 0,2 mg/kg de Replagal, lo que indicó la ausencia de hiperfiltración.

En pacientes pediátricos del sexo masculino de ≥ 7 años, la frecuencia cardíaca era anormal en el estado basal y mejoró tras 6 meses de tratamiento con Replagal en 15 niños. En un estudio abierto de extensión prolongada en 9 niños, esta mejoría se mantuvo durante 6,5 años de tratamiento con Replagal a una dosis de 0,2 mg/kg. Entre 9 niños con la masa del ventrículo izquierdo corregida por altura (LVMI), que en el estado basal estaba dentro de los límites normales para niños (< 39 g/m en varones), la LVMI permaneció estable por debajo del umbral de hipertrofia del ventrículo izquierdo (LVH) durante 6,5 años de tratamiento. En un segundo estudio con 14 pacientes de ≥ 7 años, la frecuencia cardíaca fue coherente con datos previos. En este estudio, solo un paciente mantuvo LVH en el nivel basal y permaneció estable durante el período de observación.

En pacientes de 0 a 7 años, basado en datos limitados, no se han identificado manifestaciones específicas relacionadas con la seguridad.

Estudio en pacientes cambiados de agalsidasa beta a Replagal (agalsidasa alfa)

En un estudio abierto no controlado, 100 pacientes fueron tratados durante hasta 30 meses (previamente no tratados (n=29) o previamente tratados con agalsidasa beta y cambiados a Replagal (n=71)). El análisis mostró que eventos adversos graves se observaron en un 39,4 % de los pacientes cambiados de agalsidasa beta, en comparación con un 31,0 % de los pacientes no tratados previamente.

El perfil de seguridad en pacientes cambiados de agalsidasa beta a Replagal fue consistente con el establecido en otros estudios clínicos. Reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en 9 pacientes del grupo no tratado previamente (31,0 %), en comparación con 27 pacientes del grupo que cambió de medicamento (38,0 %).

Estudio con diferentes regímenes de dosificación

En un estudio abierto aleatorizado, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los cambios respecto a los valores basales, ni en los valores medios de LVMI ni en otros parámetros de eficacia (estado de la función cardíaca, función renal y actividad farmacológica) entre el grupo de pacientes adultos que recibieron 0,2 mg/kg por infusión intravenosa cada dos semanas durante 52 semanas (n=20) y aquellos que recibieron 0,2 mg/kg semanalmente (n=19). En cada grupo tratado, el índice LVMI permaneció estable durante el período del estudio. La evaluación general de reacciones adversas graves no mostró ningún impacto evidente del régimen de tratamiento en el perfil de reacciones adversas graves entre los diferentes grupos.

Inmunogenicidad

Se ha demostrado que la aparición de anticuerpos contra agalsidasa alfa no se asocia con un impacto clínicamente significativo en la seguridad (por ejemplo, reacciones a la infusión) ni en la eficacia.

Farmacocinética.

A pacientes adultos del sexo masculino se les administraron dosis únicas de 0,007–0,2 mg/kg de enzima mediante infusiones intravenosas de 20–40 minutos, mientras que las pacientes del sexo femenino recibieron 0,2 mg/kg mediante infusiones de 40 minutos. La dosis de enzima no influye significativamente en las propiedades farmacocinéticas. Tras la administración intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa presenta un perfil bifásico de distribución y eliminación de la circulación sanguínea. Los parámetros farmacocinéticos difieren ligeramente entre pacientes de ambos sexos. La vida media de eliminación fue de 108 ± 17 minutos en hombres frente a 89 ± 28 minutos en mujeres, y el volumen de distribución fue de aproximadamente el 17 % del peso corporal en pacientes de ambos sexos. El aclaramiento, normalizado por peso corporal, fue de 2,66 y 2,10 ml/min/kg en hombres y mujeres, respectivamente. Debido a la similitud de las propiedades farmacocinéticas de la agalsidasa alfa en hombres y mujeres, se puede esperar una distribución similar en tejidos y órganos en pacientes de ambos sexos.

Tras seis meses de tratamiento con Replagal, en 12 de 28 pacientes del sexo masculino se observaron cambios en la farmacocinética, incluyendo un aumento significativo del aclaramiento. Estos cambios se asociaron con el desarrollo de anticuerpos de bajo título contra agalsidasa alfa, pero no se observó impacto clínicamente significativo sobre la eficacia ni la seguridad en estos pacientes.

Basado en análisis de biopsia hepática en hombres con enfermedad de Fabry antes y después del tratamiento, se determinó que la vida media de eliminación en los tejidos excede las 24 horas, y la captación de la enzima por el hígado se estima en un 10 % de la dosis administrada.

La agalsidasa alfa es una proteína. No se espera su unión a proteínas plasmáticas. Se considera que su degradación metabólica ocurre mediante un proceso típico de otras proteínas, es decir, por hidrólisis de péptidos. Es poco probable que la agalsidasa alfa presente interacciones medicamentosas.

Alteraciones renales

Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa ocurre con un aclaramiento insignificante, ya que los parámetros farmacocinéticos no cambian en caso de disfunción renal.

Alteraciones hepáticas

Dado que se considera que el metabolismo ocurre por hidrólisis de péptidos, es poco probable que las alteraciones de la función hepática afecten la farmacocinética de agalsidasa alfa a un nivel clínicamente significativo.

Pacientes pediátricos

En niños de 7–18 años, Replagal administrado a una dosis de 0,2 mg/kg se eliminó de la circulación sanguínea más rápidamente que en adultos. El aclaramiento medio de Replagal en niños de 7–11 años, adolescentes de 12–18 años y adultos fue de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg y 2,3 ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos confirman que con una dosis de 0,2 mg/kg, la reducción de Gb3 en adolescentes y niños más pequeños es más o menos comparable (véase la sección «Farmacodinámica»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de α-galactosidasa).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Replagal no debe administrarse junto con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, ya que estas sustancias tienen la capacidad de inhibir la actividad de la α-galactosidasa intracelular.

Dado que la α-galactosidasa A es en sí misma una enzima, es poco probable que participe en interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450. En estudios clínicos se ha observado que la administración concomitante de fármacos neuropáticos (tales como carbamazepina, fenitoína y gabapentina) en la mayoría de los pacientes no se asocia con manifestaciones de interacción.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones relacionadas con la infusión

En estudios clínicos, el 13,7 % de los pacientes adultos tratados con Replagal presentaron reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión. Cuatro de 17 pacientes pediátricos (23,5 %) con edad ≥ 7 años incluidos en estudios clínicos experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión durante un periodo de tratamiento de 4,5 años (duración media de aproximadamente 4 años). Tres de 8 pacientes pediátricos (37,5 %) con edad < 7 años presentaron al menos una reacción relacionada con la infusión durante un periodo medio de observación de 4,2 años. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre, cefalea, náuseas, hipertermia, sofocos y fatiga. Rara vez se notificaron reacciones graves relacionadas con la infusión, entre las que se incluyen hipertermia, fiebre, taquicardia, urticaria, náuseas/vómitos, angioedema con obstrucción de la garganta, estridor y edema lingual. Otros síntomas relacionados con la infusión pueden incluir mareo e hiperhidrosis. El análisis de las manifestaciones cardíacas mostró que las reacciones relacionadas con la infusión pueden asociarse con estrés hemodinámico, que puede provocar alteraciones cardíacas en pacientes con manifestaciones cardíacas previas de la enfermedad de Fabry.

Las reacciones relacionadas con la infusión generalmente ocurren durante los primeros 2–4 meses tras el inicio del tratamiento con Replagal, aunque también se han notificado en momentos posteriores (hasta 1 año después). Estos efectos tienden a disminuir con el tiempo. Si ocurren reacciones agudas leves o moderadas relacionadas con la infusión, se debe buscar atención médica inmediatamente y tomar las medidas adecuadas. La infusión debe suspenderse temporalmente (5–10 minutos) hasta que los síntomas disminuyan, tras lo cual puede reanudarse. Los efectos leves y transitorios pueden no requerir intervención médica ni suspensión de la infusión. Además, si es necesario, el tratamiento sintomático con premedicación oral o intravenosa con antihistamínicos y/o corticosteroides entre 1 y 24 horas antes de la infusión puede prevenir la aparición de estas reacciones.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad. En caso de hipersensibilidad grave o reacciones anafilácticas, el uso de Replagal debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Se deben considerar las normas médicas vigentes para la atención de emergencia.

Anticuerpos contra la proteína

Como con todos los medicamentos farmacéuticos basados en proteínas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la proteína. En el 24 % de los pacientes de sexo masculino tratados con Replagal se observó un título bajo de anticuerpos IgG. Según datos limitados, esta proporción es menor (7 %) en la población pediátrica masculina. Se considera que los anticuerpos IgG aparecen tras aproximadamente 3–12 meses de tratamiento. Tras 12–54 meses de terapia, el 17 % de los pacientes tratados con Replagal aún eran positivos para anticuerpos, mientras que el 7 % desarrollaron tolerancia inmunológica, evidenciada por la desaparición de los anticuerpos IgG con el tiempo.

El 76 % restante de los pacientes permaneció negativo para anticuerpos durante este periodo. Entre los pacientes pediátricos de sexo masculino mayores de 7 años, uno de 16 pacientes tuvo un resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgG anti-alfa-galactosidasa A durante el estudio. No se observó un aumento en la incidencia de efectos adversos en esta franja de edad (> 7 años). En los pacientes pediátricos de sexo masculino menores de 7 años, los 7 pacientes evaluados tuvieron resultados negativos en la prueba de anticuerpos IgG anti-alfa-galactosidasa A. La presencia de anticuerpos IgE relacionados observada en ensayos clínicos con un número muy reducido de pacientes no se ha asociado con anafilaxia.

Pacientes con alteraciones renales

Las alteraciones renales graves pueden limitar la respuesta renal a la terapia de reemplazo enzimático debido a cambios patológicos irreversibles ya existentes. En tales casos, la pérdida de función renal continúa dentro del rango esperado del progreso natural de la enfermedad.

Sodio

Este medicamento contiene 14,2 mg de sodio por vial, lo que equivale al 0,7 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (2 g). Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de Replagal durante el embarazo son muy limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal tras la administración del fármaco durante la organogénesis. Se debe tener precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si Replagal se excreta en la leche materna. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a mujeres que amamantan.

Efecto sobre la función reproductiva

En estudios de reproducción realizados en ratas macho no se observó efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Replagal no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Replagal se administra en una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal cada semana mediante infusión intravenosa de 40 minutos de duración, utilizando un sistema intravenoso con filtro integral. No administrar la infusión de Replagal en el mismo sistema intravenoso simultáneamente con otros medicamentos.

Vía de administración

Modo de dilución:

1. Calcular la dosis y la cantidad necesaria de viales de Replagal.
2. Cualquier cambio en la dosis debe realizarse únicamente bajo indicación médica.
3. Diluir el volumen necesario del concentrado de Replagal en 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Al preparar la solución, debe tenerse especial precaución para mantener la esterilidad, ya que Replagal no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos; debe utilizarse material aséptico. Después de la dilución, la solución debe mezclarse suavemente, pero sin agitar.
4. Debido a la ausencia de conservantes, se recomienda iniciar la administración lo antes posible tras la dilución (ver sección «Condiciones de conservación»).
5. Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y de cambios de color.
6. Solo para uso individual. Cualquier material no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El tratamiento con Replagal debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad de Fabry u otros trastornos metabólicos congénitos.

En pacientes que toleran bien las infusiones, puede considerarse la posibilidad de administrar el tratamiento en el hogar o la autoadministración del medicamento por el paciente en presencia de un adulto responsable o cuidador. La decisión sobre la administración en el hogar y/o la autoadministración debe tomarse tras una evaluación y recomendación médica.

Antes de la transición a la autoadministración, el médico y/o la enfermera deben proporcionar una formación adecuada al paciente y/o al cuidador. La dosis y la velocidad de infusión deben mantenerse constantes en el entorno domiciliario y no deben modificarse sin supervisión médica. La autoadministración debe realizarse bajo estricto control médico.

Si durante la infusión o la autoadministración en el hogar aparecen reacciones adversas, el paciente debe interrumpir inmediatamente la infusión y ponerse en contacto con un profesional sanitario. Es posible que las infusiones posteriores deban administrarse en un centro médico.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se han realizado estudios clínicos con pacientes mayores de 65 años, y actualmente no puede recomendarse un régimen posológico para estos pacientes, ya que la seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

Alteraciones hepáticas

No se han realizado estudios con pacientes que presenten alteraciones hepáticas.

Alteraciones renales

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales.

Las alteraciones renales graves (TFGe < 60 ml/min) pueden limitar la respuesta renal a la terapia de reemplazo enzimático. La información disponible en pacientes en diálisis o tras trasplante renal es limitada, y no se recomienda el ajuste de la dosis.

Niños.

El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica. La seguridad y eficacia de Replagal en niños de 0 a 6 años no han sido establecidas.

En estudios clínicos con niños (7–18 años) que recibieron Replagal a una dosis de 0,2 mg/kg cada dos semanas, no se observaron eventos inesperados en cuanto a seguridad.

Sobredosificación.

No se han notificado casos de sobredosificación. En ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 0,4 mg/kg por semana, sin que el perfil de seguridad difiriera del observado con la dosis recomendada de 0,2 mg/kg por semana.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas establecidas más frecuentes fueron las reacciones relacionadas con la infusión, que ocurrieron en el 13,7 % de los pacientes adultos en los ensayos clínicos. La mayoría de los efectos adversos fueron de leve a moderada intensidad.

Lista de reacciones adversas

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en 344 pacientes que recibieron tratamiento con Replagal en ensayos clínicos, incluyendo 21 pacientes con antecedentes de enfermedad renal en estadio terminal, 30 pacientes pediátricos (menores de 18 años) y 17 pacientes de sexo femenino. También se incluyen reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas poscomercialización. La información se presenta por clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100). Las reacciones adversas de frecuencia desconocida (no determinable con los datos disponibles) corresponden a notificaciones espontáneas poscomercialización. Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. La aparición de un evento en un solo paciente se considera poco frecuente, teniendo en cuenta el número de pacientes tratados. Un mismo paciente pudo experimentar varias reacciones adversas.

Del sistema inmunológico: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; poco frecuentes – reacción anafiláctica.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, mareo, dolor neuropático, temblor, hipostesia, parestesia; frecuentes – disgeusia, hipersomnia; poco frecuentes – parosmia.

Del sistema cardiaco: muy frecuentes – palpitaciones; frecuentes – taquicardia, fibrilación auricular; poco frecuentes – taquiarritmia; desconocido – isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares.

Del sistema vascular: frecuentes – sofocos, hipertensión, hipotensión.

Del sistema gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea; frecuentes – molestias abdominales.

De la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – erupción cutánea; frecuentes – urticaria, acné, eritema, prurito, hiperhidrosis; poco frecuentes – livedo reticularis (marmorización reticular), angioedema.

Del sistema osteomuscular y tejidos conectivos: muy frecuentes – artralgia, dolor en extremidades, mialgia, dolor de espalda; frecuentes – molestias musculoesqueléticas, edema periférico, hinchazón articular; poco frecuentes – sensación de pesadez.

Trastornos generales y en el sitio de administración: muy frecuentes – dolor torácico, escalofríos, hipertermia, dolor, astenia, fatiga; frecuentes – opresión torácica, fatiga aumentada, sensación de calor, sensación de frío, síndrome gripal, malestar general, molestias; poco frecuentes – erupción en el sitio de inyección.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – disnea, tos, nasofaringitis, faringitis; frecuentes – ronquera, sensación de opresión en la garganta, rinorrea; poco frecuentes – disminución de la saturación (saturación) de oxígeno, exceso de producción de moco en la garganta.

Del oído: muy frecuentes – acúfenos; frecuentes – acúfenos intensos.

Del ojo: frecuentes – lagrimeo excesivo; poco frecuentes – disminución del reflejo corneal.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – edema periférico.

Descripción de reacciones adversas individuales

Las reacciones relacionadas con la infusión notificadas durante la vigilancia poscomercialización pueden incluir eventos cardíacos tales como arritmia cardíaca (fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia), isquemia miocárdica e insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad de Fabry con afectación cardíaca. Las reacciones relacionadas con la infusión más comunes fueron leves e incluyeron escalofríos, hipertermia, sofocos, cefalea, náuseas, disnea, temblor y prurito. También pueden incluirse entre los síntomas relacionados con la infusión mareo, hiperhidrosis, hipotensión, tos, vómitos y fatiga. Se han notificado casos de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Pacientes con enfermedad renal

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con antecedentes de enfermedad renal en estadio terminal fueron similares a las observadas en la población general de pacientes.

Pacientes pediátricos

Las reacciones adversas notificadas en la población pediátrica (niños y adolescentes) fueron en general similares a las observadas en adultos. Sin embargo, fueron más frecuentes las reacciones relacionadas con la infusión (hipertermia, disnea, dolor torácico) y la exacerbación del dolor.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

La estabilidad química y física durante el uso ha sido demostrada por estudios de estabilidad durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original en nevera (a una temperatura de 2–8 °C).

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación del preparado antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC.

Envase.

Frasco de 5 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico con revestimiento fluorado), precinto de aluminio y tapón extraíble. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bloque 2/3 Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublín 2, D02 Y754, Irlanda