Ренфлексис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Ренфлексис (Renflexis)

Состав:

действующее вещество: инфликсимаб;

1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба;

вспомогательные вещества: сахароза; полисорбат 80 (E 433); натрия дигидрофосфат моногидрат; натрия гидрофосфат гептагидрат.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: масса от белого до почти белого цвета, свободная от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа). Инфликсимаб. Код АТХ L04A B02.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело человека/мыши, которое с высокой аффинностью связывается как с растворимыми, так и с трансмембранными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), но не с лимфотоксином альфа (ФНО-бета).

Фармакодинамика.

Инфликсимаб подавляет функциональную активность ФНО-альфа в широком спектре биологических исследований in vitro. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных мышей, у которых полиартрит развивался вследствие конститутивной экспрессии человеческого ФНО-альфа, а при применении на ранней стадии болезни способствовал заживлению поражённых суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНО-альфа, что сопровождается потерей биологической активности ФНО-альфа.

В суставах пациентов с ревматоидным артритом обнаружены повышенные концентрации ФНО-альфа, что связано с повышенной активностью заболевания. При ревматоидном артрите лечение инфликсимабом уменьшало инфильтрацию воспалённых участков сустава клетками, участвующими в воспалении, а также экспрессию молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После лечения инфликсимабом наблюдалось снижение уровней интерлейкина-6 (IL-6) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови пациентов, а также повышение уровня гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом и сниженным уровнем гемоглобина по сравнению с исходным уровнем. Не наблюдалось значительного снижения числа лимфоцитов периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию in vitro по сравнению с клетками пациентов до начала лечения. У пациентов с псориазом лечение инфликсимабом уменьшало эпидермальное воспаление и нормализовало дифференцировку кератиноцитов в псориатических бляшках. При псориатическом артрите кратковременное лечение инфликсимабом уменьшало количество Т-клеток и сосудов в синовиальной оболочке и поражённых псориазом участках кожи.

Гистологическая оценка биоптатов кишечника, полученных до и через 4 недели после применения инфликсимаба, продемонстрировала значительное снижение уровня ФНО-альфа в диапазоне детекции. Лечение инфликсимабом пациентов с болезнью Крона также было связано со значительным снижением обычно повышенного маркера воспаления в сыворотке крови — СРБ. Общее количество лейкоцитов периферической крови после лечения инфликсимабом практически не изменялось, хотя наблюдалась тенденция к нормализации уровней лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у пациентов, получавших инфликсимаб, продемонстрировали пролиферативный ответ на стимулы, не меньший, чем у пациентов, не получавших лечение, при этом не наблюдалось существенных изменений в продукции цитокинов стимулированными МКПК после лечения инфликсимабом. Анализ мононуклеарных клеток слизистой оболочки, полученных при биопсии слизистой оболочки кишечника, показал, что лечение инфликсимабом приводило к уменьшению количества клеток, способных экспрессировать ФНО-альфа и гамма-интерферон. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом уменьшает проникновение воспалительных клеток в поражённые участки кишечника и наличие маркеров воспаления в этих участках. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишечника у пациентов, получавших инфликсимаб.

Фармакокинетика.

Однократные внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг массы тела продемонстрировали дозопропорциональное увеличение максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация–время» (AUC). Объём распределения в стационарном состоянии (среднее значение Vd от 3,0 до 4,1 л) не зависел от введённой дозы и указывал на то, что инфликсимаб преимущественно распределяется в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено. Пути элиминации инфликсимаба не определены. Неизменённый инфликсимаб в моче не обнаруживался. У пациентов с ревматоидным артритом значительных различий в клиренсе или объёме распределения, связанных с возрастом или массой тела, не выявлено. Фармакокинетику инфликсимаба у пациентов пожилого возраста не изучали. Исследования с участием пациентов с заболеваниями печени или почек не проводились.

При введении однократных доз 3, 5 или 10 мг/кг средние значения Cmax составляли 77, 118 и 277 мкг/мл соответственно. Средний конечный период полувыведения при таких дозах составлял от 8 до 9,5 дня. У большинства пациентов инфликсимаб обнаруживался в сыворотке крови в течение не менее 8 недель после введения рекомендованной однократной дозы 5 мг/кг при болезни Крона и поддерживающей дозы при ревматоидном артрите — 3 мг/кг каждые 8 недель.

Повторное введение инфликсимаба (5 мг/кг на неделях 0, 2 и 6 при болезни Крона с образованием свищей, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель при ревматоидном артрите) приводило к незначительному накоплению инфликсимаба в сыворотке крови после введения второй дозы. Дальнейшего клинически значимого накопления не наблюдалось. У большинства пациентов с болезнью Крона с образованием свищей инфликсимаб обнаруживался в сыворотке крови в течение 12 недель (от 4 до 28 недель) после введения по схеме лечения.

Дети

Фармакокинетический анализ у данной категории пациентов на основе данных, полученных от пациентов с язвенным колитом (N = 60), болезнью Крона (N = 112), ювенильным ревматоидным артритом (N = 117) и синдромом Кавасаки (N = 16) в возрасте от 2 месяцев до 17 лет, выявил нелинейную зависимость концентрации инфликсимаба от массы тела. После введения 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 недель ожидаемая средняя концентрация инфликсимаба в стационарном состоянии (площадь под кривой «концентрация–время» в стационарном состоянии, AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет была приблизительно на 20 % ниже, чем ожидаемая средняя концентрация препарата в стационарном состоянии у взрослых.

Ожидается, что средний показатель AUCss у детей в возрасте от 2 лет до 6 лет будет приблизительно на 40 % ниже, чем у взрослых, хотя количество пациентов, подтверждающих эти данные, ограничено.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит (РА)

Ренфлексис в комбинации с метотрексатом показан для уменьшения признаков и симптомов, а также для улучшения физического состояния у:

• взрослых пациентов с заболеванием в активной форме, у которых ответ на базисные противоревматические препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным;
• взрослых пациентов с тяжелой, активной и прогрессирующей формой заболевания, ранее не получавших метотрексат или другие БПВП.

У этих групп пациентов было показано замедление темпов прогрессирования поражения суставов, подтвержденное рентгенографически.

Болезнь Крона (БК)

Ренфлексис показан для:

• лечения активной формы болезни Крона средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал ответ на терапию, несмотря на полный и адекватный курс лечения кортикостероидами и/или иммуносупрессантами, или у пациентов с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к указанным терапевтическим средствам;
• лечения активной формы болезни Крона с образованием свищей у взрослых пациентов, у которых отсутствовал ответ на терапию, несмотря на полный и адекватный курс традиционной терапии (включая антибиотики, дренирование и иммуносупрессивную терапию).

Болезнь Крона (БК) у детей

Ренфлексис показан для лечения активной формы болезни Крона тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, у которых отсутствовал ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами, иммуномодуляторами и диетотерапию, или у которых имеется непереносимость или противопоказания к указанным терапевтическим средствам. Инфликсимаб изучался только в комбинации с традиционной иммуносупрессивной терапией.

Язвенный колит (ЯК)

Ренфлексис показан для лечения активной формы язвенного колита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеется непереносимость или медицинские противопоказания к указанным терапевтическим средствам.

Язвенный колит (ЯК) у детей

Ренфлексис показан для лечения активной формы язвенного колита тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеется непереносимость или медицинские противопоказания к указанным терапевтическим средствам.

Анкилозирующий спондилит (АС)

Ренфлексис показан для лечения активной формы анкилозирующего спондилита тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию.

Псориатический артрит (ПсА)

Ренфлексис показан для лечения активной и прогрессирующей формы псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на терапию БПВП. Ренфлексис следует вводить:

• в комбинации с метотрексатом;
• в виде монотерапии пациентам с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к применению метотрексата.

Показано, что инфликсимаб улучшает физическое состояние пациентов с псориатическим артритом и замедляет прогрессирование поражения периферических суставов у пациентов с полиартикулярными симметричными подтипами заболевания, что подтверждено рентгенографически.

Псориаз

Ренфлексис показан для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний или непереносимости к другим традиционным терапиям, включая терапию циклоспорином, метотрексатом или псораленом в сочетании с УФ-облучением длинноволновым спектром (PUVA).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (III или IV функциональный класс по классификации NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрации инфликсимаба в крови. Однако результаты являются неточными из-за ограниченности методов, используемых для анализа концентрации инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови.

Кортикостероиды, вероятно, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и других биологических лекарственных средств, применяемых для лечения тех же состояний, что и инфликсимаб, включая анакинра и абатацепт (см. раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и введение живых вакцин. Также не рекомендуется вводить живые вакцины младенцам, подвергшимся воздействию инфликсимаба внутриутробно, в течение 12 месяцев после рождения. Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови младенца не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть ранее, если есть четкая клиническая польза для конкретного младенца (см. раздел «Особенности применения»).

Введение живой вакцины младенцам на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке крови младенца не определяется (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Не рекомендуется одновременное применение терапевтических инфекционных агентов и инфликсимаба (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств в Карте напоминания пациента следует четко указывать торговое наименование и номер серии введенного лекарственного средства.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность

Инфликсимаб может вызывать развитие острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок и реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. раздел «Побочные реакции»).

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, могут развиваться во время инфузии (в течение нескольких секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. При возникновении острых инфузионных реакций инфузию следует немедленно прекратить. Необходимо наличие средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные средства, кортикостероиды, и воздуховод для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей. Для профилактики легких и временных побочных эффектов можно провести предварительную медикаментозную подготовку пациента с применением антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола.

Лечение может вызвать образование антител к инфликсимабу, что связано с увеличением частоты возникновения инфузионных реакций. Небольшую часть инфузионных реакций составляли тяжелые аллергические реакции. Также отмечается связь между образованием антител к инфликсимабу и сокращением продолжительности ответа. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и уменьшает частоту возникновения инфузионных реакций. Эффект от сопутствующей терапии иммуномодуляторами был более выраженным у пациентов, которые лечились эпизодически, чем у пациентов, которые применяли поддерживающее лечение. Пациенты, прекращающие прием иммуносупрессантов перед началом или во время терапии инфликсимабом, имеют повышенный риск образования антител. Антитела к инфликсимабу не всегда обнаруживаются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций следует назначить симптоматическую терапию и прекратить применение инфликсимаба (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдались реакции гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные свидетельствуют о повышении риска развития реакции гиперчувствительности замедленного типа с увеличением интервала между инфузиями инфликсимаба. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при возникновении любой побочной реакции замедленного типа (см. раздел «Побочные реакции»). При повторном лечении пациентов после длительного перерыва их состояние следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции

Пациентов следует тщательно обследовать на наличие инфекций, включая туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы или оппортунистические инфекции, до, во время и после лечения инфликсимабом. Поскольку выведение инфликсимаба может происходить в течение шести месяцев, наблюдение следует продолжать в течение этого периода. При развитии тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

Следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении инфликсимаба, включая сопутствующую терапию иммуносупрессантами, пациентам с хронической инфекцией или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Пациентам следует рекомендовать избегать воздействия потенциальных факторов риска возникновения инфекции.

ФНП-альфа опосредует воспаление и модулирует клеточные иммунные ответы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ФНП-альфа необходим для устранения внутриклеточных инфекций. Клинический опыт свидетельствует о нарушении иммунных защитных механизмов против инфекции у некоторых пациентов, получавших инфликсимаб.

Подавление ФНП-альфа может маскировать симптомы инфекции, такие как лихорадка. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений тяжелых инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет критическое значение для минимизации задержек диагностики и лечения.

Пациенты, которые применяют ингибиторы ФНП, более восприимчивы к тяжелым инфекциям. У пациентов, которые применяли инфликсимаб, наблюдались случаи туберкулеза, микобактериальных инфекций, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Некоторые из этих инфекций имели летальные последствия; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями со смертностью > 5 % были аспергиллез, кандидоз, листериоз и пневмоцистоз.

Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время лечения инфликсимабом, нуждаются в тщательном наблюдении и полном диагностическом обследовании. При развитии тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить и начать соответствующее антимикробное или противогрибковое лечение до достижения контроля над инфекцией.

Туберкулез

Сообщалось о случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб. Следует отметить, что в большинстве этих случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или диссеминированной форме.

Перед началом лечения инфликсимабом всех пациентов следует обследовать на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Такое обследование должно включать детальный медицинский анализ анамнеза с определением наличия заболеваний туберкулезом или сведений о возможном предыдущем контакте с больными активным туберкулезом, а также о предыдущей и/или сопутствующей терапии иммуносупрессантами. Соответствующие скрининговые тесты (например, кожный туберкулиновый тест, рентгенографию органов грудной клетки и/или анализ высвобождения гамма-интерферона) следует проводить всем пациентам в соответствии с местными рекомендациями. Рекомендуется отражать проведение этих тестов в карте напоминания пациента. Следует учитывать риск получения ложноотрицательных результатов кожного туберкулинового теста, особенно у тяжелобольных пациентов или у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Не следует начинать лечение инфликсимабом, если диагностирован активный туберкулез (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза. Во всех описанных ниже случаях следует особенно тщательно оценить соотношение пользы/риска терапии инфликсимабом.

При диагностике латентного туберкулеза сначала следует провести противотуберкулезное лечение в соответствии с местными рекомендациями, а затем начать терапию инфликсимабом.

Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезного лечения перед началом применения инфликсимаба пациентам с несколькими или значительным количеством факторов риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на туберкулез. Также следует рассмотреть возможность применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии инфликсимабом пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, если нет подтверждения о проведении адекватного курса противотуберкулезного лечения. Сообщалось о некоторых случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб во время и после лечения латентного туберкулеза.

Пациентам следует обратиться к врачу за консультацией, если во время или после терапии инфликсимабом возникают признаки/симптомы, свидетельствующие о туберкулезной инфекции (такие как постоянный кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура).

Инвазивные грибковые инфекции

У пациентов, которым применяют инфликсимаб, следует заподозрить инвазивную грибковую инфекцию, такую как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, если у них развивается тяжелое системное заболевание. В таком случае пациентам следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Инвазивные грибковые инфекции чаще бывают диссеминированными, чем локализованными, и тест на антигены и антитела может быть отрицательным у некоторых пациентов с активной инфекцией. При проведении диагностического обследования и назначении эмпирической противогрибковой терапии следует учитывать соотношение риска грибковой инфекции и рисков, связанных с назначением противогрибковой терапии.

Для пациентов, которые жили в странах или путешествовали в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, являются эндемичными, следует оценить соотношение пользы/риска до начала применения инфликсимаба.

Болезнь Крона с образованием свищей

Пациентам с болезнью Крона с острыми гнойными свищами не следует начинать лечение инфликсимабом до ликвидации источника возможной инфекции, особенно абсцесса (см. раздел «Противопоказания»).

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

Реактивация гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших антагонисты ФНП, включая инфликсимаб, и являвшихся хроническими носителями этого вируса. Некоторые из случаев имели летальные последствия.

Перед началом лечения инфликсимабом пациентов следует обследовать на наличие инфекции ВГВ. Пациентам с положительным результатом теста на инфекцию ВГВ следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. За состоянием пациентов, которые являются носителями ВГВ и нуждаются в лечении инфликсимабом, следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов развития активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Недостаточно данных о применении пациентам, которые являются носителями ВГВ, противовирусной терапии в комбинации с терапией ингибиторами ФНП с целью профилактики реактивации ВГВ. Пациентам, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить терапию инфликсимабом и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующей поддерживающей терапией.

Поражения со стороны гепатобилиарной системы

В ходе пострегистрационного исследования наблюдались случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Были единичные случаи печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени или имели летальный исход. Пациентов с симптомами нарушения функции печени следует обследовать на наличие поражения печени. При развитии желтухи и/или повышения уровня АЛТ ≥ 5 раз от верхней границы нормы лечение инфликсимабом следует прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений.

Одновременное применение ингибитора ФНП-альфа и анакинры

В ходе клинических исследований наблюдались тяжелые инфекции и нейтропения при одновременном применении анакинры и другого ингибитора ФНП-альфа — этанерцепта, что не имело клинической пользы по сравнению с монотерапией этанерцептом. В связи с характером побочных реакций, наблюдавшихся при одновременной терапии этанерцептом и анакинрой, подобные токсические реакции могут также возникать при применении комбинации анакинры и других ингибиторов ФНП-альфа. Поэтому применение комбинации инфликсимаба и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора ФНП-альфа и абатацепта

В ходе клинических исследований одновременное применение ингибиторов ФНП и абатацепта ассоциировалось с повышенным риском возникновения инфекций, включая тяжелые инфекции, по сравнению с монотерапией ингибиторами ФНП без увеличения клинической пользы. Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и абатацепта.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами

Недостаточно данных о совместном применении инфликсимаба с другими биологическими лекарственными средствами, которые применяются для лечения тех же заболеваний, что и инфликсимаб. Одновременное применение инфликсимаба с этими биологическими лекарственными средствами не рекомендуется из-за возможного повышенного риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход с одного биологического ХМПРП на другой

Следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента при переходе с одного биологического лекарственного средства на другое, поскольку перекрестная биологическая активность может повышать риск побочных реакций, включая инфекцию.

Вакцинация

Рекомендуется, чтобы перед началом терапии инфликсимабом пациенты, если это возможно, были проинформированы обо всех прививках в соответствии с действующими указаниями по иммунизации. Пациенты, получающие инфликсимаб, могут одновременно проходить вакцинацию, за исключением введения живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В подгруппе из 90 взрослых пациентов с ревматоидным артритом в исследовании ASPIRE аналогичная доля пациентов в каждой группе лечения (метотрексат плюс: плацебо [n = 17], 3 мг/кг [n = 27] или 6 мг/кг инфликсимаба [n = 46]) накапливала эффективное двукратное увеличение титров к поливалентной пневмококковой вакцине, что указывает на то, что инфликсимаб не влияет на независимые от Т-клеток гуморальные иммунные ответы. Однако исследования опубликованных литературных источников по различным показаниям (например, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона) свидетельствуют о том, что вакцинация инактивированными вакцинами во время терапии ингибиторами ФНП, включая инфликсимаб, может вызывать более низкий иммунный ответ, чем у пациентов, которые не получают терапию ингибитором ФНП.

Живые вакцины/терапевтические возбудители инфекций

Доступны ограниченные данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами или вторичную передачу инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих терапию ингибитором ФНП. Введение живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные инфекции. Одновременное введение живых вакцин и инфликсимаба не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие на новорожденных

У новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, сообщалось о летальном случае вследствие диссеминированной инфекции бациллой Кальметта – Герена (БЦЖ) после введения вакцины БЦЖ после рождения. Рекомендуется двенадцатимесячный период ожидания после рождения перед введением живых вакцин новорожденным, подвергшимся внутриутробному воздействию инфликсимаба. Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови новорожденных не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть ранее, если есть очевидная клиническая польза для отдельного новорожденного (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на новорожденного через грудное молоко

Введение живой вакцины новорожденным на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке крови новорожденных не определяется (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Терапевтические возбудители инфекций

Другие варианты применения терапевтических возбудителей инфекций, таких как живые ослабленные бактерии (например, инстилляция в мочевой пузырь с БЦЖ для лечения рака), могут привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные инфекции. Не рекомендуется одновременное применение терапевтических возбудителей инфекций и инфликсимаба.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНП-альфа, вызванный терапией ингибиторами ФНП, может привести к возникновению аутоиммунного процесса. При возникновении симптомов, указывающих на волчаночноподобный синдром после лечения инфликсимабом, и положительный результат на антитела против двуспиральной ДНК дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Неврологические нарушения

При применении ингибиторов ФНП, включая инфликсимаб, сообщалось об отдельных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, а также периферических демиелинизирующих заболеваний, включая синдром Гийена – Барре. У пациентов с наличием или недавно возникшими демиелинизирующими заболеваниями следует тщательно оценить преимущества и риски лечения ингибитором ФНП перед началом терапии инфликсимабом. Следует рассмотреть возможность прекращения применения инфликсимаба при развитии этих нарушений.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В контролируемых клинических исследованиях ингибиторов ФНП чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований, включая лимфому, у пациентов, получавших ингибиторы ФНП, чем у пациентов контрольной группы. В ходе клинических исследований применения инфликсимаба по всем утвержденным показаниям частота развития лимфомы у пациентов, получавших инфликсимаб, была выше, чем ожидалось в общей популяции, однако случаи лимфомы были редкими. В периоде после регистрации применения сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших ингибитор ФНП. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом с длительным высокоактивным воспалительным заболеванием, что усложняет оценку риска.

В ходе клинического исследования, в котором оценивалось применение инфликсимаба пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, сообщалось о повышенной частоте возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с контрольной группой пациентов. У всех пациентов в анамнезе было чрезмерное курение. Следует с осторожностью принимать решение о лечении пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований из-за чрезмерного курения.

Нельзя исключить риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибитор ФНП (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью принимать решение о лечении ингибиторами ФНП пациентов с злокачественными новообразованиями в анамнезе или о продолжении лечения пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование.

Также следует быть осторожными пациентам с псориазом и наличием в анамнезе интенсивной терапии иммуносупрессантами или длительного лечения PUVA.

В периоде после регистрации применения сообщалось о злокачественных новообразованиях, некоторые из которых имели летальные последствия, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших ингибиторы ФНП (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Около половины случаев составляли лимфомы. Другие случаи были представлены различными видами злокачественных новообразований и включали единичные злокачественные новообразования, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНП.

В периоде после регистрации применения сообщалось о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших ингибиторы ФНП, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно имеет летальный исход. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно с ингибитором ФНП или непосредственно перед его применением. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением инфликсимаба, наблюдалось у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, причем большинство возникало у подростков или молодых взрослых мужчин. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с инфликсимабом. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о меланоме и карциноме Меркеля у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНП, включая инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется периодическое обследование кожи, особенно пациентам с факторами риска развития рака кожи.

Популяционное ретроспективное когортное исследование, в котором использовались данные шведских национальных регистров здравоохранения, выявило увеличение заболеваемости раком шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологических лекарственных средств, или с общей популяцией, включая пациентов в возрасте старше 60 лет. Женщинам, в том числе в возрасте от 60 лет, получающим инфликсимаб, следует регулярно проходить медицинские осмотры.

Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или рака кишечника (например, пациентов с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациентов, у которых в анамнезе была дисплазия или рак кишечника, следует регулярно обследовать на наличие дисплазии перед началом терапии и на протяжении всего течения заболевания. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями. Наличные данные не позволяют сделать вывод о влиянии лечения инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки.

Поскольку возможность повышенного риска развития рака у пациентов с впервые диагностированной дисплазией, получающих инфликсимаб, не установлена, врачам следует тщательно оценить соотношение пользы/риска продолжения терапии индивидуально для каждого пациента.

Сердечная недостаточность

Инфликсимаб следует с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени (I или II функциональный класс по классификации NYHA). Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов и прекратить применение инфликсимаба при появлении новых или усугублении имеющихся симптомов сердечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гематологические реакции

Сообщалось о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получавших ингибиторы ФНП, включая инфликсимаб. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков и симптомов, свидетельствующих о дисразии крови (таких как персистирующая лихорадка, синяки, кровотечения, бледность). Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии инфликсимабом у пациентов с подтвержденными серьезными гематологическими нарушениями.

Другие заболевания

При планировании хирургического вмешательства следует учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба. Пациента, которому требуется хирургическое вмешательство во время лечения инфликсимабом, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения инфекционных и неинфекционных осложнений, а также принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»). Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, которая может требовать хирургического лечения. Нет доказательств того, что инфликсимаб вызывает возникновение или прогрессирование фиброзных стриктур.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Частота возникновения тяжелых инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших инфликсимаб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Некоторые случаи имели летальные последствия. Следует обращать особое внимание на риск возникновения инфекции при лечении пациентов пожилого возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети

Инфекции

В ходе клинических исследований чаще сообщалось о случаях инфекций у детей по сравнению со взрослыми пациентами (см. раздел «Побочные реакции»).

Вакцинация

Рекомендуется, чтобы перед началом терапии инфликсимабом дети, если это возможно, были проинформированы обо всех прививках в соответствии с действующими указаниями по иммунизации. Дети, получающие инфликсимаб, могут одновременно проходить вакцинацию, за исключением введения живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В периоде после регистрации применения сообщалось о злокачественных новообразованиях, некоторые из которых имели летальные последствия, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших ингибиторы ФНП (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Около половины случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с различными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих блокаторы ФНП.

В периоде после регистрации применения сообщалось о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших ингибиторы ФНП, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно имеет летальный исход. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением ингибитором ФНП. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением инфликсимаба, наблюдалось у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом и возникало преимущественно у подростков или молодых взрослых мужчин. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с инфликсимабом. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Ренфлексис содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия. Однако Ренфлексис разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Это следует учитывать при применении пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Полисорбат 80

Ренфлексис содержит 0,5 мг полисорбата 80 в каждом флаконе (флакон 20 мл), что эквивалентно 0,5 мг/10 мл после растворения в 10 мл воды для инъекций. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Сообщите врачу, если у Вас/Вашего ребенка известные аллергии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Для предотвращения беременности женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность использования надежных методов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы инфликсимаба.

Беременность

В результате проспективного анализа данных, полученных у беременных, которым применяли инфликсимаб и у которых беременность завершилась рождением живых детей с известными исходами, включая приблизительно у 1100 беременных, получавших препарат в течение первого триместра, увеличение частоты возникновения пороков развития у новорожденных не было выявлено.

На основании обсервационного исследования, проведенного в странах Северной Европы, увеличение риска (ОР, 95 % ДИ; значение p) кесарева сечения (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), преждевременных родов (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), малого роста новорожденного для его гестационного возраста (2,79, 1,54–5,04; р = 0,0007) и малой массы тела при рождении (2,03, 1,41–2,94; р = 0,0002) наблюдалось у женщин, которым применяли инфликсимаб в период беременности (с или без иммуномодуляторов/кортикостероидов, 270 беременных), по сравнению с женщинами, которые принимали только иммуномодуляторы и/или кортикостероиды (6460 беременных). Потенциальное влияние инфликсимаба и/или тяжесть основного заболевания на эти результаты остается неясным.

Поскольку инфликсимаб ингибирует ФНП-альфа, его введение во время беременности может влиять на нормальный иммунный ответ у новорожденных. Исследования токсичности у мышей с применением аналогичного антитела, которое селективно подавляет ФНП-альфа, не продемонстрировали признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности.

Наличный клинический опыт ограничен. Инфликсимаб следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в течение 12 месяцев после рождения. Новорожденные, подвергшиеся воздействию инфликсимаба внутриутробно, имеют повышенный риск возникновения инфекций, включая тяжелую диссеминированную инфекцию, которая может привести к летальному исходу. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) таким новорожденным не рекомендуется в течение 12 месяцев после рождения (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови новорожденных не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть ранее, если есть очевидная клиническая польза для отдельного новорожденного. Также сообщалось о случаях агранулоцитоза (см. раздел «Побочные реакции»).

Период кормления грудью

Ограниченные данные из опубликованной литературы указывают на то, что инфликсимаб обнаруживается в низких уровнях в грудном молоке в концентрациях до 5% от уровня в сыворотке крови матери. Инфликсимаб также обнаруживается в сыворотке крови новорожденных после попадания инфликсимаба через грудное молоко. Хотя ожидается, что системное воздействие на новорожденного на грудном вскармливании будет низким, поскольку инфликсимаб в значительной степени разлагается в желудочно-кишечном тракте, введение живых вакцин новорожденным на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке новорожденных не определяется. Инфликсимаб можно рассматривать для применения во время кормления грудью.

Фертильность

Недостаточно доклинических данных, чтобы сделать вывод о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию в целом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ренфлексис может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, например, вследствие возникновения таких побочных реакций, как головокружение и вертиго (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Терапию Ренфлексисом должны назначать и контролировать квалифицированные врачи, имеющие опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или псориаза. Ренфлексис следует вводить внутривенно. Инфузии Ренфлексиса должны проводить квалифицированные медицинские работники, прошедшие обучение по выявлению любых реакций, связанных с проведением инфузий. Пациентам, применяющим Ренфлексис, следует выдать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и карточку напоминания для пациента.

Во время лечения Ренфлексисом следует оптимизировать другие сопутствующие виды терапии, например терапию кортикостероидами и иммунносупрессантами.

Дозировка

Взрослые (≥ 18 лет)

Ревматоидный артрит

Назначают по 3 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 3 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые 8 недель.

Ренфлексис следует применять в комбинации с метотрексатом.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Для некоторых пациентов, у которых не наблюдается адекватного ответа или у которых ответ исчезает после окончания этого периода, можно рассмотреть возможность постепенного увеличения дозы примерно на 1,5 мг/кг массы тела до максимальной дозы 7,5 мг/кг массы тела каждые 8 недель. В противном случае можно рассмотреть возможность введения 3 мг/кг массы тела каждые 4 недели. При достижении адекватного ответа пациентам следует продолжать применение препарата в подобранной дозе и с соответствующей частотой. Пациентам, у которых не наблюдается терапевтического эффекта в течение первых 12 недель лечения или после коррекции дозы, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Активная форма болезни Крона средней и тяжелой степени

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 5 мг/кг массы тела на 2-й неделе после первой инфузии. При отсутствии у пациента ответа после второй дозы дальнейшее лечение инфликсимабом проводить не следует. Отсутствуют доступные данные, подтверждающие дальнейшее лечение инфликсимабом пациентов, у которых не наблюдался ответ в течение 6 недель после первой инфузии.

У пациентов, достигших ответа на лечение, альтернативным алгоритмом продолжения терапии является:

• поддерживающая терапия — дополнительная инфузия дозы 5 мг/кг массы тела на 6-й неделе после начальной дозы с последующими инфузиями каждые 8 недель, или
• повторное применение — инфузия дозы 5 мг/кг массы тела при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, у некоторых пациентов, которые изначально достигали ответа на дозу 5 мг/кг массы тела, но затем его потеряли, может наблюдаться восстановление ответа при повышении дозы. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Активная форма болезни Крона с образованием свищей

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии. При отсутствии у пациента ответа после трех доз дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

У пациентов, достигших ответа на лечение, альтернативным алгоритмом продолжения терапии является:

• поддерживающая терапия — дополнительные инфузии дозы 5 мг/кг массы тела каждые 8 недель, или

• повторное применение — инфузия дозы 5 мг/кг массы тела при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания, а затем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела каждые 8 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, у некоторых пациентов, которые изначально достигали ответа на дозу 5 мг/кг массы тела, но затем его потеряли, может вновь наблюдаться восстановление ответа при повышении дозы. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Опыт повторного применения препарата пациентам с болезнью Крона при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания ограничен, а сравнительные данные о соотношении пользы/риска альтернативных алгоритмов при продолжении терапии отсутствуют.

Язвенный колит

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые 8 недель.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 14 недель лечения, то есть после получения трех доз. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта в течение указанного периода времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые
6–8 недель. При отсутствии у пациента ответа к 6-й неделе (то есть после получения второй дозы) дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

Псориатический артрит

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, далее — каждые 8 недель.

Псориаз

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые 8 недель. При отсутствии у пациента ответа после 14 недель (то есть после получения четвертой дозы) дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

Повторное применение при болезни Крона и ревматоидном артрите

При появлении признаков рецидива и симптомов заболевания возможно повторное применение инфликсимаба в течение 16 недель после последней инфузии. В ходе клинических исследований реакции гиперчувствительности замедленного типа редко наблюдались и возникали в течение 1 года после применения инфликсимаба (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Безопасность и эффективность повторного применения после перерыва в применении инфликсимаба продолжительностью более 16 недель не установлены. Это касается как пациентов с болезнью Крона, так и пациентов с ревматоидным артритом.

Повторное применение при язвенном колите

Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при анкилозирующем спондилоартрите

Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 6–8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориатическом артрите

Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориазе

Ограниченный опыт повторного применения инфликсимаба в однократной дозе при псориазе после интервала продолжительностью 20 недель свидетельствует о снижении эффективности и увеличении частоты возникновения инфузионных реакций легкой и средней степени по сравнению с начальной схемой индукционной терапии.

Ограниченный опыт повторного применения после обострения заболевания по схеме повторной индукционной терапии свидетельствует об увеличении частоты возникновения инфузионных реакций, включая тяжелые, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (см. раздел «Побочные реакции»).

Повторное применение при различных показаниях

При прерывании поддерживающей терапии и необходимости восстановления лечения не рекомендуется применять схему повторной индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). В этом случае повторное применение инфликсимаба следует начинать с однократной дозы с последующим соблюдением рекомендаций по приему поддерживающей дозы, описанных выше.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отдельных исследований инфликсимаба с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В ходе клинических исследований не наблюдалось значительных различий, связанных с возрастом пациента, в клиренсе или объеме распределения. Коррекция дозы не требуется. Для получения дополнительной информации о безопасности применения инфликсимаба пациентам пожилого возраста см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Применение инфликсимаба этим группам пациентов не изучалось. Рекомендации по изменению дозировки отсутствуют.

Педиатрические пациенты

Болезнь Крона у детей в возрасте от 6 до 17 лет

Назначать по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые 8 недель. Отсутствуют доступные данные, подтверждающие дальнейшее лечение инфликсимабом детей и подростков, у которых ответ отсутствовал в течение первых 10 недель лечения.

Для некоторых пациентов может потребоваться сокращение интервала между дозами для поддержания клинического эффекта, тогда как для других может быть достаточным увеличенный интервал. Пациенты, которым применяют лекарственное средство с интервалами менее 8 недель, имеют повышенный риск развития побочных реакций. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с сокращенным интервалом для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после изменения интервала введения доз.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба детям в возрасте до 6 лет с болезнью Крона не установлены. Доступные фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке для детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Язвенный колит у детей в возрасте от 6 до 17 лет

Назначают по 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии с последующим введением путем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем — каждые 8 недель. Отсутствуют доступные данные, подтверждающие дальнейшее лечение инфликсимабом детей, у которых ответ отсутствовал в течение первых 8 недель лечения.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба детям в возрасте до 6 лет с язвенным колитом не установлены. Доступные фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке для детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Псориаз

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения псориаза у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилоартрита у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Способ применения

Инфликсимаб следует вводить внутривенно в течение 2 часов. За всеми пациентами, которым вводили инфликсимаб, следует наблюдать не менее 1–2 часов после проведения инфузии для своевременного выявления острых инфузионных реакций. Необходимо наличие средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные средства, кортикостероиды, и воздуховода для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей. Для уменьшения риска развития инфузионных реакций, особенно при их наличии в анамнезе, может быть проведена медикаментозная подготовка пациента с применением антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола, а также скорость инфузии может быть снижена (см. раздел «Особенности применения»).

Сокращение времени инфузии для взрослых пациентов

Для тщательно отобранных взрослых пациентов, перенесших не менее 3 первых 2-часовых инфузий инфликсимаба (фаза индукции) и находящихся на поддерживающей терапии, можно рассмотреть возможность введения последующих инфузий не менее чем в течение 1 часа. Если при сокращенном введении лекарственного средства возникает инфузионная реакция, то при продолжении терапии рекомендуется вернуться к более длительной инфузии. Исследования по сокращению времени инфузий при введении доз > 6 мг/кг не проводились (см. раздел «Побочные реакции»).

Приготовление раствора:

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов с препаратом Ренфлексис. Каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба. Рассчитать общий необходимый объем растворенного препарата.
2. В асептических условиях растворить содержимое каждого флакона в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (0,8 мм) или меньшей. Снять с флакона крышку flip-off и протереть верхнюю часть тампоном, смоченным 70 % спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки и направить струю воды для инъекций по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор, вращая флакон, до растворения лиофилизованного порошка. Избегать длительного и энергичного перемешивания. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. При растворении может образоваться пена. Раствор должен отстояться в течение 5 минут и должен быть бесцветным или бледно-желтым и опалесцирующим. Поскольку инфликсимаб является белком, в растворе может образоваться небольшое количество мелких полупрозрачных частиц. Не следует использовать раствор при наличии в нем непрозрачных частиц или других посторонних частиц, а также при изменении цвета раствора.
3. Разбавить общий объем приготовленного раствора Ренфлексис до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. Не допускается разбавление раствора Ренфлексис любым другим растворителем. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, удалить объем, равный объему приготовленного раствора лекарственного средства Ренфлексис. После этого медленно добавить приготовленный раствор препарата во флакон или инфузионный мешок с 0,9 % раствором натрия хлорида и осторожно перемешать. Для объемов, превышающих 250 мл, необходимо использовать больший инфузионный мешок (например, 500 мл, 1000 мл) или использовать несколько инфузионных мешков по 250 мл, чтобы убедиться в том, что концентрация инфузионного раствора не превышает 4 мг/мл. При хранении инфузионного раствора в холодильнике после растворения и разбавления его необходимо выдержать при комнатной температуре до 25 °C в течение 3 часов перед этапом 4 (введение инфузии). Хранение более чем 24 часа при температуре от 2 до 8 °C допускается только в случае приготовления раствора препарата Ренфлексис в инфузионном мешке.
4. Раствор для инфузии следует вводить в течение времени, не менее рекомендованного для проведения инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует использовать только инфузионный набор, оснащенный встроенным стерильным непирогенным фильтром для связывания белков с низкой молекулярной массой (размер пор 1,2 микрометра или меньше). В связи с отсутствием консерванта введение инфузионного раствора следует начинать как можно скорее и не позднее чем через 3 часа после растворения и разбавления. Если раствор не используется немедленно, пользователь несет ответственность за время и условия хранения перед применением; обычно они не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, при условии, что растворение и разбавление не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не следует хранить какую-либо неиспользованную часть инфузионного раствора для повторного использования.
5. Физико-биохимические исследования совместимости с целью оценки одновременного применения препарата Ренфлексис с другими лекарственными средствами не проводились. Не следует вводить Ренфлексис вместе с другими лекарственными средствами, используя одну инфузионную систему.
6. Перед введением Ренфлексис следует визуально проверить на наличие в нем твердых частиц или изменения его цвета. Не следует использовать раствор при выявлении заметных непрозрачных, посторонних частиц или изменения цвета.
7. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Дети.

Ренфлексис применяют детям в соответствии с информацией, приведенной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

О случаях передозировки не сообщалось. Однократные дозы до 20 мг/кг массы тела непосредственно не выявляли токсического эффекта.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой побочной реакцией (ПР), о которой сообщалось в ходе клинических исследований: наблюдалась у 25,3 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 16,5 % пациентов контрольной группы. Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с применением ингибиторов ФНП, о которых сообщалось при применении инфликсимаба, были реактивация вируса гепатита В, хроническая сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная красная волчанка/волчанкоподобный синдром, демиелинизирующие расстройства, нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, лимфома, гепатоспленомиальная Т-клеточная лимфома, лейкемия, клеточный рак Меркеля, меланома, злокачественные новообразования у детей, саркоидоз/саркоидоподобная реакция, кишечный или перианальный абсцесс (при болезни Крона) и тяжелые инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведены побочные реакции (некоторые с летальным исходом), наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований. Побочные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований

* Включая туберкулез крупного рогатого скота (диссеминированная инфекция, вызванная БЦЖ), см. раздел «Особенности применения».

1 На 12-м месяце контролируемого периода клинических исследований у взрослых пациентов по всем показаниям медианное увеличение массы тела составляло 3,50 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо. Медианное увеличение массы тела у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника составляло 4,14 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо, а медианное увеличение массы тела у пациентов с ревматическими заболеваниями составляло 3,40 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Во время клинических исследований инфузионная реакция определялась как любое нежелательное явление, возникающее во время инфузии или в течение 1 часа после инфузии. Во время клинических исследований III фазы инфузионные реакции возникали у 18 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 5 % пациентов, получавших плацебо. В целом у большей части пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии, инфузионные реакции возникали чаще, чем у пациентов, получавших инфликсимаб одновременно с иммуномодуляторами. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за инфузионных реакций, которые у всех пациентов исчезали при применении медикаментозной терапии или без неё. У 27 % тех пациентов, которые принимали инфликсимаб и у которых наблюдалась инфузионная реакция в период индукции до 6-й недели, инфузионная реакция повторялась в период поддерживающей терапии — с 7-й по 54-ю неделю. У 9 % тех пациентов, у которых инфузионная реакция отсутствовала в период индукции, инфузионная реакция возникала во время поддерживающей терапии.

В клиническом исследовании пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) первые 3 инфузии вводили в течение 2 часов. Продолжительность последующих инфузий могли сокращать до не менее чем 40 минут для пациентов, у которых не наблюдалось серьёзных инфузионных реакций. В этом исследовании 66 % пациентов (686 из 1040) получали по крайней мере одну сокращённую инфузию продолжительностью 90 минут или менее, и 44 % пациентов (454 из 1040) получали по крайней мере одну сокращённую инфузию продолжительностью 60 минут или менее. Инфузионные реакции возникали у 15 %, а серьёзные инфузионные реакции возникали у 0,4 % тех пациентов, которые получали хотя бы одну сокращённую инфузию инфликсимаба.

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона (SONIC) инфузионные реакции возникали у 16,6 % (27 из 163) пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, у 5 % (9 из 179) пациентов, получавших инфликсимаб в комбинации с азатиоприном, и у 5,6 % (9 из 161) пациентов, получавших монотерапию азатиоприном. Сообщалось об одном случае серьёзной инфузионной реакции (< 1 %) у пациента, получавшего монотерапию инфликсимабом.

В ходе пострегистрационного исследования при применении инфликсимаба сообщалось о случаях анафилактических реакций, таких как отёк гортани/глотки и тяжёлый бронхоспазм, а также судороги (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях временной потери зрения во время или в течение 2 часов после инфузии инфликсимаба. Также сообщалось о случаях (некоторые со смертельным исходом) ишемии/инфаркта миокарда и аритмии, некоторые из них были в тесной временной связи с инфузией инфликсимаба, а также о острых нарушениях мозгового кровообращения, возникавших в тесной временной связи с инфузией инфликсимаба.

Инфузионные реакции после повторного применения инфликсимаба

Проведено клиническое исследование с участием пациентов с псориазом средней и тяжёлой степени для оценки эффективности и безопасности длительной поддерживающей терапии по сравнению со схемой повторной индукционной терапии инфликсимабом (максимум четыре инфузии на неделях 0, 2, 6 и 14) после обострения заболевания. Пациенты не получали никакой сопутствующей терапии иммуносупрессантами. В группе повторного применения у 4 % (8 из 219) пациентов наблюдалась серьёзная инфузионная реакция по сравнению с < 1 % (1 из 122) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьёзных инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на 2-й неделе. Интервал между последней поддерживающей дозой и первой дозой повторного введения инфузии составлял
35–231 день. Симптомы включали (но не ограничивались) одышку, крапивницу, отёк лица и гипотонию. Во всех случаях терапию инфликсимабом прекращали и/или назначали другую терапию до полного устранения признаков и симптомов.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа

В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были редкими и возникали в период перерыва в приёме инфликсимаба продолжительностью до 1 года. В исследованиях псориаза реакции гиперчувствительности замедленного типа возникали в начале курса лечения. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или высыпанием, у некоторых пациентов наблюдался зуд, отёк лица, кистей или губ, дисфагия, крапивница, боль в горле и головная боль.

Нет достаточных данных о частоте реакций гиперчувствительности замедленного типа после перерыва в приёме препарата продолжительностью более 1 года, однако ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о повышенном риске возникновения таких реакций при увеличении интервала применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

В 1-годичном клиническом исследовании с повторными инфузиями у пациентов с болезнью Крона (исследование ACCENT I) частота возникновения реакций, подобных сывороточной болезни, составляла 2,4 %.

Иммуногенность

У пациентов, у которых образовывались антитела к инфликсимабу, была повышенная частота инфузионных реакций (примерно в 2–3 раза). Одновременное применение иммуносупрессантов уменьшает частоту инфузионных реакций.

В клинических исследованиях при применении однократных и многократных доз инфликсимаба от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу были выявлены у 14 % пациентов, получавших любую иммуносупрессивную терапию, и у 24 % пациентов, не получавших иммуносупрессивной терапии. У 8 % пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные схемы дозирования повторного лечения, были выявлены антитела к инфликсимабу. Антитела образовывались у 15 % от всех пациентов с псориатическим артритом, получавших 5 мг/кг препарата с метотрексатом и без него (антитела образовывались у 4 % пациентов, получавших метотрексат, и у 26 % пациентов, не получавших метотрексат на начальном уровне). У пациентов с болезнью Крона, которым применяли схему поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлялись у 3,3 % больных, получавших иммуносупрессанты, и у 13,3 % больных, не получавших иммуносупрессанты. Частота образования антител была в 2–3 раза выше у пациентов, получавших эпизодическое лечение. Из-за ограниченности методов отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов, у которых выявлялись высокие титры антител к инфликсимабу, наблюдались признаки снижения эффективности терапии. У пациентов с псориазом, получавших инфликсимаб по поддерживающей схеме при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, антитела к инфликсимабу образовывались примерно у 28 % (см. раздел «Особенности применения»: Инфузионные реакции и гиперчувствительность).

Инфекции

Туберкулёз, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получавших инфликсимаб. Некоторые из этих инфекций имели летальные исходы; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями со смертностью > 5 % были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллёз (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях инфекции возникали у 36 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 25 % пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота тяжёлых инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, которым применяли инфликсимаб вместе с метотрексатом, по сравнению с применением монотерапии метотрексатом, особенно при применении доз 6 мг/кг или выше (см. раздел «Особенности применения»).

Среди спонтанных сообщений в пострегистрационном исследовании инфекции являются наиболее частой серьёзной побочной реакцией. Некоторые из случаев привели к летальному исходу. Примерно 50 % сообщений о летальных исходах были связаны с инфекцией. Сообщалось о случаях туберкулёза, иногда летальных, включая милиарный туберкулёз и внелёгочный туберкулёз (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В клинических исследованиях применения инфликсимаба, в которых участвовало 5780 пациентов, что составляет 5494 пациенто-года, наблюдалось 5 случаев лимфомы и 26 случаев других злокачественных образований по сравнению с группой плацебо, включавшей 1600 пациентов, что составляет 941 пациенто-год, в которой не наблюдалось ни одного случая лимфомы и в которой сообщалось об 1 случае другого злокачественного образования.

Во время длительного наблюдения за безопасностью применения инфликсимаба в клинических исследованиях продолжительностью до 5 лет, что составляет 6234 пациенто-года (3210 пациентов), было зарегистрировано 5 случаев лимфомы и 38 случаев других злокачественных новообразований.

В пострегистрационном исследовании применения инфликсимаба также сообщалось о случаях злокачественных новообразований, включая лимфому (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе экспериментального клинического исследования, в котором участвовали пациенты с ХОБЛ средней и тяжёлой степени, которые были курильщиками или бывшими курильщиками, 157 взрослых пациентов получали инфликсимаб в дозах, аналогичных тем дозам, которые применялись при ревматоидном артрите и болезни Крона. У девяти из этих пациентов развивались злокачественные новообразования, включая 1 лимфому. Средняя продолжительность наблюдения составляла 0,8 года (частота заболевания 5,7 % [95 % ДИ 2,65–10,6 %]). Был зарегистрирован один случай возникновения злокачественного новообразования на 77 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность наблюдения 0,8 года; частота заболевания 1,3 % [95 % ДИ 0,03–7,0 %]). Большинство злокачественных новообразований возникали в лёгких или голове и шее.

В ходе популяционного ретроспективного когортного исследования было выявлено увеличение частоты возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологических лекарственных средств, или по сравнению с общей популяцией, включая пациентов в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе пострегистрационного исследования сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы печени и селезёнки у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших инфликсимаб; большинство таких случаев были у подростков или молодых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность

В клиническом исследовании II фазы применения инфликсимаба при хронической сердечной недостаточности наблюдалось увеличение количества летальных случаев из-за обострения сердечно-сосудистой недостаточности, особенно при применении дозы, превышающей 10 мг/кг (то есть в 2 раза превышающей максимальную дозу). В этом исследовании 150 пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по классификации NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35 %) получали 3 инфузии инфликсимаба в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. Через 38 недель о летальных случаях сообщалось у 9 из 101 пациента, получавших инфликсимаб (2 пациента — в дозе 5 мг/кг и 7 пациентов — в дозе 10 мг/кг), по сравнению с одним летальным случаем на 49 пациентов, получавших плацебо.

В ходе пострегистрационного исследования также сообщалось о случаях обострения сердечной недостаточности, с идентифицированными провоцирующими факторами и без них, у пациентов, принимавших инфликсимаб. Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования сообщалось о новых случаях сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность у пациентов, которые ранее не имели сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших инфликсимаб, наблюдалось незначительное или умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ без развития тяжёлого поражения печени. Повышение АЛТ наблюдалось ≥ 5 раз от верхней границы нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ чаще, чем АСТ) было зафиксировано у большей части пациентов, получавших инфликсимаб, чем в контрольных группах, как при режиме монотерапии инфликсимабом, так и при его применении в комбинации с другими иммуносупрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более длительным. В целом у пациентов с повышением уровня АЛТ и АСТ симптомы не наблюдались, а отклонения показателей уменьшались или исчезали при условии продолжения или прекращения приёма инфликсимаба или модификации сопутствующей терапии. В ходе пострегистрационного исследования были случаи развития желтухи и гепатита, некоторые из них имели признаки аутоиммунного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Антинуклеарные антитела (ANA)/антитела к двухцепочечной ДНК (dsDNA)

Приблизительно у половины пациентов, получавших инфликсимаб в клинических исследованиях и имевших отрицательный результат анализа на АNА на начальном уровне, в течение исследования выявляли положительный результат анализа на АNА по сравнению с приблизительно 1/5 частью пациентов, получавших плацебо. Антитела к dsDNA были впервые выявлены приблизительно у 17 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 0 % пациентов, получавших плацебо. По данным последней оценки у 57 % пациентов, получавших инфликсимаб, результат анализа на dsDNA оставался положительным. Сообщения о волчанке и волчанкоподобных синдромах остаются редкими (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом

Инфликсимаб изучали в клиническом исследовании у 120 пациентов (в возрасте 4–17 лет) с активным ювенильным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом. Пациенты получали 3 или 6 мг/кг инфликсимаба по 3-дозовой схеме индукции (0, 2, 6 неделя или 14, 16, 20 неделя соответственно) с последующей поддерживающей терапией каждые 8 недель в комбинации с метотрексатом.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции наблюдались у 35 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, получавших дозу 3 мг/кг, по сравнению с 17,5 % пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. В группе применения дозы 3 мг/кг инфликсимаба у 4 из 60 пациентов была серьёзная инфузионная реакция и у 3 пациентов сообщалось о возможной анафилактической реакции (у 2 из них были серьёзные инфузионные реакции). В группе применения дозы 6 мг/кг у 2 из 57 пациентов была серьёзная инфузионная реакция, у одного из них — возможная анафилактическая реакция (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу образовывались у 38 % пациентов, получавших дозу 3 мг/кг, по сравнению с 12 % пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. Титры антител были значительно выше при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.

Инфекции

Инфекции возникали у 68 % (41 из 60) детей, получавших дозу 3 мг/кг в течение 52 недель, 65 % (37 из 57) детей, получавших дозу 6 мг/кг инфликсимаба в течение 38 недель, и 47 % (28 из 60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Болезнь Крона

Побочными реакциями, о которых чаще сообщалось у детей с болезнью Крона, чем у взрослых с болезнью Крона, были: анемия (10,7 %), кровь в кале (9,7 %), лейкопения (8,7 %), приливы (8,7 %), вирусная инфекция (7,8 %), нейтропения (6,8 %), бактериальная инфекция (5,8 %) и аллергическая реакция дыхательных путей (5,8 %). Сообщалось о переломе костей (6,8 %), однако причинно-следственной связи не установлено. Ниже приведены другие особые аспекты.

Инфузионные реакции

В исследовании применения инфликсимаба детям с болезнью Крона у 17,5 % рандомизированных пациентов наблюдали 1 или несколько инфузионных реакций. Серьёзных инфузионных реакций не наблюдалось, у 2 пациентов возникли несерьёзные анафилактические реакции.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 3 (2,9 %) пациентов детского возраста.

Инфекции

В исследовании применения инфликсимаба детям с болезнью Крона сообщалось об инфекциях у 56,3 % рандомизированных пациентов. О инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших инфузии каждые 8 недель, по сравнению с теми, кто получал инфузию каждые 12 недель (73,6 % и 38,0 % соответственно), тогда как серьёзные инфекции были зарегистрированы у 3 пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 8 недель и у 4 пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 12 недель. Чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и фарингите, при этом наиболее частой серьёзной инфекцией был абсцесс. Сообщалось о 3 случаях пневмонии (1 серьёзный) и 2 случаях опоясывающего герпеса (оба несерьёзные).

Язвенный колит

В целом побочные реакции, о которых сообщалось в исследовании язвенного колита у детей и исследованиях язвенного колита у взрослых, как правило, были схожими. В исследовании язвенного колита у детей наиболее распространёнными побочными реакциями были инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее частой побочной реакцией было обострение течения язвенного колита, частота которого была выше у пациентов со схемой введения каждые 12 недель по сравнению со схемой введения каждые 8 недель.

Инфузионные реакции

В целом у 8 (13,3 %) из 60 пациентов наблюдалась одна или несколько инфузионных реакций, при этом у 4 из 22 (18,2 %) — со схемой введения каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0 %) — в группе поддерживающей терапии каждые 12 недель. О серьёзных инфузионных реакциях не сообщалось. Все инфузионные реакции были лёгкой или средней степени тяжести.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7,7 %) пациентов до 54-й недели.

Инфекции

В исследовании язвенного колита у детей сообщалось об инфекциях у 31 (51,7 %) из 60 пациентов и 22 (36,7 %) пациентов требовали перорального или парентерального антимикробного лечения. Доля пациентов с инфекциями в исследовании язвенного колита у детей была подобной таковой в исследовании болезни Крона у детей, но превышала долю в исследованиях язвенного колита у взрослых. Общая частота возникновения инфекций в исследовании язвенного колита у детей составляла 13/22 (59 %) в группе поддерживающей терапии каждые 8 недель и 14/23 (60,9 %) в группе поддерживающей терапии каждые 12 недель. Инфекции верхних дыхательных путей (7/60 [12 %]) и фарингит (5/60 [8 %]) были наиболее частыми респираторными инфекциями. Серьёзные инфекции были зарегистрированы у 12 % (7/60) всех пациентов, получивших лечение.

В этом исследовании было больше пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (45/60 [75,0 %]), чем в возрасте от 6 до 11 лет (15/60 [25,0 %]). Количество пациентов в каждой подгруппе было достаточно малым, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы о влиянии возраста на безопасность применения лекарственного средства, однако количество пациентов с серьёзными побочными реакциями и прекращением лечения из-за серьёзных побочных реакций в младшей возрастной группе было выше, чем в старшей возрастной группе. Количество пациентов с инфекциями также было выше в младшей возрастной группе, но количество пациентов с серьёзными инфекциями было одинаковым в обеих возрастных группах. Общая доля побочных реакций и инфузионных реакций была одинаковой в возрастных группах от 6 до 11 и от 12 до 17 лет.

Период пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения инфликсимаба как о серьёзных побочных реакциях в группе детей сообщалось о злокачественных новообразованиях, в частности Т-клеточных лимфомах печени и селезёнки, временных нарушениях активности печеночных ферментов, волчанкоподобных синдромах и положительных результатах анализа на аутоантитела (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота возникновения тяжёлых инфекций у пациентов, получавших лечение инфликсимабом и метотрексатом, была выше у лиц в возрасте от 65 лет (11,3 %), чем у лиц в возрасте до 65 лет (4,6 %). У пациентов, получавших только метотрексат, частота возникновения тяжёлых инфекций составляла 5,2 % у лиц в возрасте от 65 лет по сравнению с 2,7 % у лиц в возрасте до 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

4 года.

После растворения и разведения

Была продемонстрирована химическая и физическая стабильность разбавленного раствора в течение использования в течение 34 суток при температуре от 2 до 8 °C и дополнительно в течение 24 часов при температуре 25 °С после извлечения из холодильника. С микробиологической точки зрения препарат должен использоваться как можно быстрее. Если он не будет использован немедленно, ответственность за время и условия хранения несёт потребитель. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение осуществляется в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С).

Возможно хранение при температуре не выше 25 °С в течение однократного периода продолжительностью до 6 месяцев в пределах срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте и вне поля зрения детей.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости не следует смешивать Ренфлексис с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 100 мг в флаконе ёмкостью 20 мл из прозрачного боросиликатного стекла типа I с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с крышкой flip-off; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Самсунг Биоэпис НЛ Б.В.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды.

Заявитель.

САМСУНГ БИОЭПИС КО., ЛТД.

Местонахождение заявителя.

76, Сондогйоюк-ро, Йонсугу, Инчхон, Республика Корея.