Renflexis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Renflexis (Renflexis)

Skład:

substancja czynna: infliksimab;

1 fiolka zawiera 100 mg infliksimabu;

substancje pomocnicze: sacharoza; polisorbat 80 (E 433); fosforan sodu dwusiarczany, monohydrat; fosforan sodu wodorotlenowy, heptahydrat.

Postać leku. Proszek do konsentratu do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa od białej do prawie białej barwy, wolna od zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresanty. Inhibitory czynnika martwicy nowotworu-alfa (TNF-alfa). Infliksimab. Kod ATC L04A B02.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Infliximab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym człowieka/myszy, które z wysokim powinowactwem wiąże się zarówno z rozpuszczalnymi, jak i transbłonowymi formami czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), ale nie wiąże się z limfotoxiną alfa (TNF-beta).

Farmakodynamika.

Infliximab hamuje funkcjonalną aktywność TNF-alfa w szerokim zakresie badań biologicznych in vitro. Infliximab zapobiegał rozwojowi choroby u transgenicznych myszy, u których rozwijał się poliartryt w wyniku konstytutywnej ekspresji ludzkiego TNF-alfa, a także po zastosowaniu na wczesnym etapie choroby wspomagał gojenie zaatakowanych stawów. In vivo infliximab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF-alfa, co wiąże się z utratą biologicznej aktywności TNF-alfa.

W stawach pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono podwyższone stężenia TNF-alfa, co wiąże się ze zwiększonym nasileniem choroby. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów leczenie infliximabem zmniejszało infiltrację komórek zapalnych do zapalonych obszarów stawów oraz ekspresję cząsteczek pośredniczących w adhezji komórkowej, chemotaksji i niszczeniu tkanek. Po leczeniu infliximabem obserwowano obniżenie poziomów interleukiny-6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy krwi pacjentów, a także wzrost poziomu hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i obniżonym poziomem hemoglobiny w porównaniu z poziomem wyjściowym. Nie zaobserwowano istotnego obniżenia liczby limfocytów krwi obwodowej ani ich odpowiedzi proliferacyjnej na stymulację mitogenną in vitro w porównaniu z komórkami pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z łuszczycą leczenie infliximabem zmniejszało zapalenie naskórka i normalizowało różnicowanie keratynocytów w plakach łuszczycowych. W przypadku łuszczycowego zapalenia stawów krótkotrwałe leczenie infliximabem zmniejszało liczbę limfocytów T oraz naczyń krwionośnych w błonie maziowej i obszarach skóry zaatakowanych przez łuszczycę.

Ocena histologiczna próbek jelita uzyskanych przed i 4 tygodnie po podaniu infliximabu wykazała istotne zmniejszenie poziomu TNF-alfa w zakresie wykrywalności. Leczenie infliximabem pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wiązane było również ze znacznym obniżeniem zazwyczaj podwyższonego markera zapalenia w surowicy krwi – białka C-reaktywnego (CRP). Całkowita liczba leukocytów we krwi obwodowej po leczeniu infliximabem prawie się nie zmieniała, choć obserwowano tendencję do normalizacji poziomów limfocytów, monocytów i neutrofili. Mononuklearne komórki krwi obwodowej (MKKO) u pacjentów leczonych infliximabem wykazały odpowiedź proliferacyjną na bodźce nie mniejszą niż u pacjentów nieleczonych, przy czym nie zaobserwowano istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane MKKO po leczeniu infliximabem. Analiza komórek mononuklearnych w błonie śluzowej jelita uzyskanych w wyniku biopsji wykazała, że leczenie infliximabem prowadziło do zmniejszenia liczby komórek zdolnych do ekspresji TNF-alfa i interferonu gamma. Dodatkowe badania histologiczne potwierdziły, że leczenie infliximabem zmniejsza infiltrację komórek zapalnych do zaatakowanych obszarów jelita oraz obecność markerów zapalenia w tych obszarach. Badania endoskopowe wykazały gojenie się błony śluzowej jelita u pacjentów leczonych infliximabem.

Farmakokinetyka.

Jednorazowe dożylne infuzje infliximabu w dawkach 1, 3, 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała wykazały zależność dawkową wzrostu maksymalnej stężenia w surowicy krwi (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC). Objętość rozproszenia w stanie ustalonym (średnia wartość Vd od 3,0 do 4,1 l) nie zależała od dawki i wskazywała, że infliximab rozkłada się głównie w przestrzeni naczyniowej. Nie zaobserwowano zależności farmakokinetyki od czasu. Ścieżki eliminacji infliximabu nie są ustalone. Niezmienionego infliximabu nie wykryto w moczu. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono istotnych różnic w klirensie ani objętości rozproszenia związanych z wiekiem czy masą ciała. Farmakokinetyki infliximabu u pacjentów w podeszłym wieku nie badano. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z chorobami wątroby lub nerek.

Po podaniu jednorazowych dawek 3, 5 lub 0 mg/kg średnie wartości Cmax wynosiły odpowiednio 77, 118 i 277 µg/ml. Średni okres półtrwania końcowego przy tych dawkach wynosił od 8 do 9,5 dnia. U większości pacjentów infliximab wykrywano w surowicy krwi przez co najmniej 8 tygodni po podaniu zalecanej jednorazowej dawki 5 mg/kg w chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz dawki utrzymującej 3 mg/kg co 8 tygodni w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Powtarzane podawanie infliximabu (5 mg/kg w tygodniach 0, 2 i 6 u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i powstawaniem przetok, 3 lub 10 mg/kg co 4 lub 8 tygodni w reumatoidalnym zapaleniu stawów) prowadziło do nieznacznego nagromadzenia infliximabu w surowicy krwi po podaniu drugiej dawki. Dalszych klinicznie istotnych nagromadzeń nie zaobserwowano. U większości pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i powstawaniem przetok infliximab wykrywano w surowicy krwi przez 12 tygodni (od 4 do 28 tygodni) po zastosowaniu schematu leczenia.

Dzieci

Analiza farmakokinetyczna w tej grupie pacjentów, oparta na danych od pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita (N = 60), chorobą Leśniowskiego-Crohna (N = 112), młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (N = 117) oraz zespołem Kawasaki (N = 16) w wieku od 2 miesięcy do 17 lat, wykazała nieliniową zależność stężenia infliximabu od masy ciała. Po podaniu dawki 5 mg/kg infliximabu co 8 tygodni oczekiwana średnia stężenie infliximabu w stanie ustalonym (pole pod krzywą „stężenie–czas” w stanie ustalonym, AUCss) u dzieci w wieku od 6 do 17 lat było o około 20 % niższe niż oczekiwane średnie stężenie leku w stanie ustalonym u dorosłych.

Oczekuje się, że średni wskaźnik AUCss u dzieci w wieku od 2 do 6 lat będzie o około 40 % niższy niż u dorosłych, choć liczba pacjentów, których dane to potwierdzają, jest ograniczona.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Zapalenie stawów reumatoidalnego (RA)

Renflexis w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w celu zmniejszenia objawów i poprawy stanu fizycznego u:

• dorosłych pacjentów z aktywną chorobą, u których odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej (DMARD), w tym metotreksat, była niewystarczająca;
• dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie otrzymywali metotreksatu ani innych DMARD.

U tych grup pacjentów wykazano spowolnienie postępu uszkodzenia stawów potwierdzone radiologicznie.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CLC)

Renflexis jest wskazany do:

• leczenia aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie mimo pełnego i odpowiedniego cyklu terapii kortykosteroidami i/lub lekami immunosupresyjnymi, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania medyczne do stosowania tych środków terapeutycznych;
• leczenia aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna z powstawaniem przetok u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie mimo pełnego i odpowiedniego cyklu terapii tradycyjnej (w tym antybiotyków, drenażu i terapii immunosupresyjnej).

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CLC) u dzieci

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna o ciężkim nasileniu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, u których nie uzyskano odpowiedzi na terapię tradycyjną, w tym leczenie kortykosteroidami, immunomodylatorami i dietoterapią pierwotną, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania tych środków terapeutycznych. Badania nad infliksimabem prowadzono wyłącznie w połączeniu z tradycyjną terapią immunosupresyjną.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CLC) u dzieci

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna o ciężkim nasileniu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, u których nie uzyskano odpowiedzi na terapię tradycyjną, w tym leczenie kortykosteroidami, immunomodylatorami i dietoterapią pierwotną, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania tych środków terapeutycznych. Badania nad infliksimabem prowadzono wyłącznie w połączeniu z tradycyjną terapią immunosupresyjną.

Choroba wrzodziejąca jelita grubego (CWJG)

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej choroby wrzodziejącej jelita grubego o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na terapię tradycyjną, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną lub azatiopryną, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania medyczne do stosowania tych środków terapeutycznych.

Choroba wrzodziejąca jelita grubego (CWJG) u dzieci

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej choroby wrzodziejącej jelita grubego o ciężkim nasileniu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na terapię tradycyjną, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną lub azatiopryną, lub u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania medyczne do stosowania tych środków terapeutycznych.

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej, ciężkiej postaci spondylitis ankylopoetica u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na terapię tradycyjną.

Artropatia psoriaticzna (AP)

Renflexis jest wskazany do leczenia aktywnej i postępującej postaci artropatii psoriaticznej u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie DMARD. Renflexis należy podawać:

• w połączeniu z metotreksatem;
• jako monoterapię pacjentom z nietolerancją lub przeciwwskazaniami medycznymi do stosowania metotreksatu.

Wykazano, że infliksimab poprawia stan fizyczny pacjentów z artropatią psoriaticzną i spowalnia postęp uszkodzenia stawów obwodowych u pacjentów z poliarticularnymi, symetrycznymi podtypami choroby, co potwierdzono radiologicznie.

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS)

Renflexis jest wskazany do leczenia łuszczycy plakowatej o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi lub u których występują przeciwwskazania lub nietolerancja do innych terapii tradycyjnych, w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub psoralenem w połączeniu z długofalową fototerapią UV (PUVA).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na infliksimab, inne białka mysie lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Gruźlica lub inne ciężkie infekcje, takie jak sepsa, ropnie i infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność serca o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klasa III lub IV według klasyfikacji NYHA) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnego, artropatią psoriaticzną i chorobą Leśniowskiego-Crohna jednoczesne stosowanie metotreksatu i innych immunomodylatorów zmniejsza powstawanie przeciwciał przeciwko infliksimabowi i zwiększa stężenie infliksimabu we krwi. Jednak wyniki są niepewne ze względu na ograniczenia metod stosowanych do analizy stężenia infliksimabu i przeciwciał przeciwko infliksimabowi w surowicy krwi.

Kortykosteroidy najprawdopodobniej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę infliksimabu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania infliksimabu i innych leków biologicznych stosowanych do leczenia tych samych stanów, co infliksimab, w tym anakinry i abataceptu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania infliksimabu i szczepień żywymi szczepionkami. Nie zaleca się również szczepienia żywymi szczepionkami niemowląt, które były narażone na działanie infliksimabu wewnątrzmaczynie, w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu. Jeśli stężenie infliksimabu w surowicy krwi niemowlęcia nie jest wykrywalne lub podawanie infliksimabu było ograniczone do pierwszego trymestru ciąży, szczepienie żywą szczepionką może być rozważone wcześniej, jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego niemowlęcia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczepienie żywą szczepionką niemowlęcia karmionego piersią, gdy matka otrzymuje infliksimab, nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy stężenie infliksimabu w surowicy krwi niemowlęcia nie jest wykrywalne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania terapeutycznych patogenów infekcyjnych i infliksimabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych w Karcie przypominania dla pacjenta należy wyraźnie wskazywać nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Reakcje infuzyjne i nadwrażliwość

Infliximab może powodować rozwój ostrych reakcji infuzyjnych, w tym wstrząs anafilaktyczny i reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu (patrz „Efekty niepożądane”).

Ostre reakcje infuzyjne, w tym reakcje anafilaktyczne, mogą się rozwinąć podczas infuzji (w ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po infuzji. W przypadku wystąpienia ostrych reakcji infuzyjnych infuzję należy natychmiast przerwać. Należy mieć dostęp do środków pierwszej pomocy, takich jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz sprzęt do zapewnienia drożności dróg oddechowych. Aby zapobiegać powstawaniu łagodnych i przejściowych skutków ubocznych, można przeprowadzić wstępną farmakologiczną przygotowanie pacjenta z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, hydrokortyzonu i/lub paracetamolu.

Leczenie może powodować powstawanie przeciwciał przeciwko infliksimabowi, co wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania reakcji infuzyjnych. Mała część reakcji infuzyjnych stanowiła ciężkie reakcje alergiczne. Obserwuje się również związek między powstawaniem przeciwciał przeciwko infliksimabowi a skróceniem czasu trwania odpowiedzi. Jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących zmniejsza powstawanie przeciwciał przeciwko infliksimabowi i zmniejsza częstość występowania reakcji infuzyjnych. Efekt wspomagającego leczenia lekami immunomodulującymi był bardziej wyraźny u pacjentów leczonych okresowo niż u pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przestają przyjmować leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem lub podczas terapii infliksimabem, mają większe ryzyko powstawania przeciwciał. Przeciwciała przeciwko infliksimabowi nie zawsze są wykrywane w surowicy krwi. W przypadku rozwoju ciężkich reakcji należy podjąć leczenie objawowe i przerwać stosowanie infliksimabu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W trakcie badań klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu. Dane wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości opóźnionego typu wraz ze zwiększaniem odstępu między infuzjami infliksimabu. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów reakcji opóźnionych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku ponownego leczenia pacjentów po długiej przerwie należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów i oznak reakcji nadwrażliwości opóźnionego typu.

Infekcje

Pacjentów należy dokładnie przebadać pod kątem obecności infekcji, w tym gruźlicy lub innych ciężkich infekcji, takich jak sepsa, ropnie lub infekcje oportunistyczne, przed, podczas i po leczeniu infliksimabem. Ponieważ eliminacja infliksimabu może trwać do sześciu miesięcy, obserwację należy kontynuować przez ten okres. W przypadku rozwoju ciężkiej infekcji lub sepsy należy przerwać dalsze leczenie infliksimabem.

Należy zachować ostrożność przy rozważaniu stosowania infliksimabu, w tym wspomagającego leczenia lekami immunosupresyjnymi, u pacjentów z przewlekłą infekcją lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić unikanie potencjalnych czynników ryzyka infekcji.

TNF-alfa pośredniczy w zapaleniu i moduluje komórkowe odpowiedzi immunologiczne. Dane eksperymentalne wskazują, że TNF-alfa jest niezbędny do usuwania infekcji wewnątrzkomórkowych. Doświadczenie kliniczne wskazuje na zaburzenia mechanizmów obronnych układu immunologicznego przed infekcją u niektórych pacjentów otrzymujących infliksimab.

Zahamowanie TNF-alfa może maskować objawy infekcji, takie jak gorączka. Wczesne rozpoznanie nietypowych objawów ciężkich infekcji oraz typowych objawów rzadkich i nietypowych infekcji ma kluczowe znaczenie dla minimalizacji opóźnień w diagnozowaniu i leczeniu.

Pacjenci stosujący inhibitory TNF są bardziej podatni na ciężkie infekcje. U pacjentów stosujących infliksimab obserwowano przypadki gruźlicy, infekcji mikobakterii, infekcji bakteryjnych, w tym sepsę i zapalenie płuc, infekcje grzybicze inwazyjne, wirusowe i inne infekcje oportunistyczne. Niektóre z tych infekcji miały śmiertelny skutek; najczęstsze infekcje oportunistyczne ze śmiertelnością > 5% to aspergiloza, kandydoza, listerioza i pierwotniakowica.

Pacjenci, u których rozwija się nowa infekcja podczas leczenia infliksimabem, wymagają dokładnego nadzoru i pełnego badania diagnostycznego. W przypadku rozwoju ciężkiej infekcji lub sepsy należy przerwać dalsze leczenie infliksimabem i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze do osiągnięcia kontroli nad infekcją.

Gruźlica

Zgłaszano przypadki aktywnej gruźlicy u pacjentów otrzymujących infliksimab. Należy zauważyć, że w większości tych przypadków gruźlica była pozapłucna, lokalna lub rozsiana.

Przed rozpoczęciem leczenia infliksimabem należy przebadać wszystkich pacjentów pod kątem obecności aktywnej i nieaktywnej (ukrytej) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny dotyczący obecności choroby gruźlicy lub kontaktu z osobami z aktywną gruźlicą, a także wcześniejsze i/lub współistniejące leczenie lekami immunosupresyjnymi. Odpowiednie testy przesiewowe (np. test tuberkulinowy, rentgen klatki piersiowej i/lub test wydzielania interferonu gamma) należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zaleca się odnotowanie przeprowadzonych testów w Karcie przypominania dla pacjenta. Należy wziąć pod uwagę ryzyko uzyskania wyniku fałszywie ujemnego w teście tuberkulinowym, szczególnie u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Nie należy rozpoczynać leczenia infliksimabem, jeśli zdiagnozowano aktywną gruźlicę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku podejrzenia ukrytej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy. W poniżej opisanych przypadkach należy szczególnie dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii infliksimabem.

W przypadku zdiagnozowania ukrytej gruźlicy należy najpierw przeprowadzić leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi, a następnie rozpocząć terapię infliksimabem.

Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia leczenia przeciwwirusowego przed rozpoczęciem stosowania infliksimabu u pacjentów z wieloma lub znaczącą liczbą czynników ryzyka rozwoju gruźlicy, niezależnie od ujemnego wyniku testu na gruźlicę. Należy również rozważyć możliwość zastosowania leczenia przeciwwirusowego przed rozpoczęciem terapii infliksimabem u pacjentów z ukrytą lub aktywną gruźlicą w wywiadzie, jeśli nie ma potwierdzenia o przeprowadzeniu odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Zgłaszano przypadki aktywnej gruźlicy u pacjentów otrzymujących infliksimab podczas i po leczeniu ukrytej gruźlicy.

Pacjentom należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów/objawów wskazujących na infekcję gruźlicy (takich jak trwały kaszel, wyczerpanie/spadek masy ciała, subfebrilia) podczas lub po terapii infliksimabem.

Infekcje grzybicze inwazyjne

U pacjentów leczonych infliksimabem należy podejrzewać infekcję grzybiczą inwazyjną, taką jak aspergiloza, kandydoza, pierwotniakowica, histoplazmoza, koksydioidoza lub blastomikoza, jeśli rozwijają się ciężkie choroby układu ogólnego. W takim przypadku pacjentom należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem posiadającym doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu infekcji grzybiczych inwazyjnych.

Infekcje grzybicze inwazyjne częściej są rozsiane niż lokalizowane, a test na antygeny i przeciwciała może być ujemny u niektórych pacjentów z aktywną infekcją. Podczas przeprowadzania badania diagnostycznego i przepisywania empirycznego leczenia przeciwgrzybiczego należy wziąć pod uwagę stosunek ryzyka infekcji grzybiczej do ryzyk związanych z przepisaniem leczenia przeciwgrzybiczym.

Dla pacjentów, którzy mieszkali lub podróżowali do regionów, gdzie infekcje grzybicze inwazyjne, takie jak histoplazmoza, koksydioidoza lub blastomikoza, są endemiczne, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania infliksimabu.

Choroba Leśniowskiego-Crohna z powstawaniem przetok

Pacjentom z chorobą Leśniowskiego-Crohna z ostrymi przetokami ropnymi nie należy rozpoczynać leczenia infliksimabem do czasu usunięcia źródła możliwej infekcji, szczególnie ropnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B (HBV)

Zapalenie wątroby B reaktywowało się u pacjentów otrzymujących antagoniści TNF, w tym infliksimab, którzy byli nosicielami przewlekłymi tego wirusa. Niektóre przypadki miały śmiertelny skutek.

Przed rozpoczęciem leczenia infliksimabem należy przebadać pacjentów pod kątem obecności infekcji HBV. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na infekcję HBV należy zalecić konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby B. Pacjentów, którzy są nosicielami HBV i wymagają leczenia infliksimabem, należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i objawów aktywnej infekcji HBV przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania terapii przeciwwirusowej u pacjentów będących nosicielami HBV w połączeniu z terapią inhibitorami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. Pacjentom, u których rozwija się reaktywacja HBV, należy przerwać terapię infliksimabem i rozpocząć skuteczną terapię przeciwwirusową z odpowiednim leczeniem wspomagającym.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego

W trakcie badań po rejestracji obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, czasem z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Były pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, które doprowadziły do przeszczepienia wątroby lub miały śmiertelny skutek. Pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby należy przebadać pod kątem uszkodzenia wątroby. W przypadku rozwoju żółtaczki i/lub wzrostu poziomu ALT ≥ 5-krotnie powyżej górnej granicy normy należy przerwać leczenie infliksimabem i przeprowadzić dokładną analizę stwierdzonych zmian.

Jednoczesne stosowanie inhibitora TNF-alfa i anakinry

W trakcie badań klinicznych obserwowano ciężkie infekcje i neutropenię przy jednoczesnym stosowaniu anakinry i innego inhibitora TNF-alfa – etanerceptu, bez korzyści klinicznej w porównaniu z monoterapią etanerceptem. Ze względu na charakter efektów niepożądanych obserwowanych przy jednoczesnej terapii etanerceptem i anakirą, podobne reakcje toksyczne mogą również występować przy stosowaniu kombinacji anakinry i innych inhibitorów TNF-alfa. Dlatego nie zaleca się stosowania kombinacji infliksimabu i anakinry.

Jednoczesne stosowanie inhibitora TNF-alfa i abataceptu

W trakcie badań klinicznych jednoczesne stosowanie inhibitorów TNF i abataceptu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia infekcji, w tym ciężkich infekcji, w porównaniu z monoterapią inhibitorami TNF bez zwiększenia korzyści klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania infliksimabu i abataceptu.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami biologicznymi

Brak wystarczających danych dotyczących jednoczesnego stosowania infliksimabu z innymi lekami biologicznymi stosowanymi w leczeniu tych samych chorób, co infliksimab. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania infliksimabu z tymi lekami biologicznymi ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka infekcji i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych.

Przejście z jednego leku biologicznego na inny

Należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta podczas przejścia z jednego leku biologicznego na inny, ponieważ krzyżowa aktywność biologiczna może zwiększać ryzyko efektów niepożądanych, w tym infekcji.

Oszczepienia

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii infliksimabem pacjenci, jeśli to możliwe, zostali poinformowani o wszystkich szczepieniach zgodnie z obowiązującymi wytycznymi szczepień. Pacjenci otrzymujący infliksimab mogą jednocześnie poddawać się szczepieniom, z wyjątkiem szczepień żywymi szczepionkami (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniu ASPIRE podobna część pacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] lub 6 mg/kg infliksimabu [n = 46]) osiągnęła skuteczne podwojenie miana przeciwko poliwalentnej szczepionce przeciwko pneumokokom, co wskazuje, że infliksimab nie wpływa na odpowiedzi humoralne niezależne od komórek T. Jednak opublikowane badania literaturowe dotyczące różnych wskazań (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, chorobę Leśniowskiego-Crohna) wskazują, że szczepienie inaktywowanymi szczepionkami podczas terapii inhibitorami TNF, w tym infliksimabem, może powodować słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nie otrzymujących terapii inhibitorem TNF.

Żywych szczepionek / terapeutycznych patogenów infekcyjnych

Dostępne są ograniczone dane dotyczące odpowiedzi na szczepienia żywymi szczepionkami lub wtórnego przeniesienia infekcji żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących terapię inhibitorem TNF. Podanie żywych szczepionek może prowadzić do objawów klinicznych infekcji, w tym infekcji rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podania żywych szczepionek i infliksimabu.

Wpływ wewnątrzmaczny na noworodki

U noworodków, które były narażone na działanie infliksimabu wewnątrzmaczynowo, zgłoszono śmiertelny przypadek z powodu rozsianej infekcji pałeczką Calmette’a-Guérina (BCG) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Zaleca się okres oczekiwania 12 miesięcy po porodzie przed podaniem żywych szczepionek noworodkom, które były narażone na działanie infliksimabu wewnątrzmaczynowo. Jeśli poziom infliksimabu w surowicy krwi noworodków nie jest wykrywalny lub podawanie infliksimabu było ograniczone do pierwszego trymestru ciąży, można rozważyć wcześniejsze podanie żywej szczepionki, jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego noworodka (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Wpływ na noworodka przez mleko matki

Podanie żywej szczepionki noworodkowi karmionemu piersią, gdy matka otrzymuje infliksimab, nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy poziom infliksimabu w surowicy krwi noworodków nie jest wykrywalny (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Terapeutyczne patogeny infekcyjne

Inne zastosowania terapeutycznych patogenów infekcyjnych, takich jak osłabione bakterie (np. instylacja do pęcherza moczowego z BCG w leczeniu raka), może prowadzić do objawów klinicznych infekcji, w tym infekcji rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania terapeutycznych patogenów infekcyjnych i infliksimabu.

Procesy autoimmunologiczne

Względny niedobór TNF-alfa spowodowany terapią inhibitorami TNF może prowadzić do rozwoju procesu autoimmunologicznego. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zespół podobny do toczenia układowego po leczeniu infliksimabem i dodatniego wyniku na przeciwciała przeciwko dwuniciowej DNA, dalsze leczenie infliksimabem należy przerwać (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia neurologiczne

Przy stosowaniu inhibitorów TNF, w tym infliksimabu, zgłaszano pojedyncze przypadki pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i/lub objawów radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, oraz chorób demielinizacyjnych obwodowych, w tym zespołu Guillaina-Barré. U pacjentów z istniejącymi lub niedawno wystąpiłymi chorobami demielinizacyjnymi należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko leczenia inhibitorem TNF przed rozpoczęciem terapii infliksimabem. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania infliksimabu w przypadku rozwoju tych zaburzeń.

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne

W kontrolowanych badaniach klinicznych inhibitorów TNF częściej zgłaszano rozwój nowotworów złośliwych, w tym limfomę, u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF niż u pacjentów w grupie kontrolnej. W trakcie badań klinicznych stosowania infliksimabu we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach częstość występowania limfom u pacjentów otrzymujących infliksimab była wyższa niż oczekiwano w populacji ogólnej, jednak przypadki limfom były rzadkie. W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów otrzymujących inhibitor TNF. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia limfom i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałym, silnie aktywnym stanem zapalnym, co utrudnia ocenę ryzyka.

W trakcie badania klinicznego oceniającego stosowanie infliksimabu u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) średniego i ciężkiego stopnia, zgłoszono zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących infliksimab w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Wszyscy pacjenci mieli w wywiadzie nadmierne palenie tytoniu. Należy ostrożnie podejmować decyzje dotyczące leczenia pacjentów z zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych z powodu nadmiernego palenia tytoniu.

Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju limfom lub innych nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących inhibitor TNF (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy ostrożnie podejmować decyzje dotyczące leczenia inhibitorami TNF pacjentów z wywiadem nowotworów złośliwych lub kontynuowania leczenia pacjentów, u których rozwija się nowotwór złośliwy.

Należy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą i wywiadem intensywnego leczenia lekami immunosupresyjnymi lub długotrwałego leczenia PUVA.

W okresie po rejestracji zgłaszano nowotwory złośliwe, niektóre z śmiertelnym skutkiem, u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych (do 22 lat), którzy otrzymywali inhibitory TNF (rozpoczęcie terapii w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksimab. Ocenia się, że około połowa przypadków stanowiła limfomy. Inne przypadki obejmowały różne rodzaje nowotworów złośliwych, w tym pojedyncze nowotwory złośliwe, które zazwyczaj są związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki hepatolienalnej limfomy typu T u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF, w tym infliksimab. Ten rzadki typ limfomy typu T charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem choroby i zazwyczaj kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną jednocześnie z inhibitorem TNF lub bezpośrednio przed jego zastosowaniem. Większość przypadków związanych z zastosowaniem infliksimabu obserwowano u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita, przy czym większość wystąpiła u nastolatków lub młodych dorosłych mężczyzn. Należy dokładnie ocenić potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania azatiopryny lub 6-merkaptopuryny z infliksimabem. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju hepatolienalnej limfomy typu T u pacjentów otrzymujących infliksimab (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zgłaszano melanomę i rak komórkowy Merkel (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) u pacjentów otrzymujących terapię inhibitorami TNF, w tym infliksimab. Zaleca się okresowe badania skóry, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry.

Badanie populacyjne, retrospektywne kohortowe, wykorzystujące dane szwedzkich narodowych rejestrów opieki zdrowotnej, wykazało zwiększoną zachorowalność na raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów, które otrzymywały infliksimab, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali leków biologicznych, lub z populacją ogólną, w tym pacjentami w wieku powyżej 60 lat. Kobiety, w tym w wieku powyżej 60 lat, które otrzymują infliksimab, powinny regularnie poddawać się badaniom medycznym.

Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita, u których występuje zwiększone ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita (np. pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita lub pierwotnym stwardniejącym zapaleniem dróg żółciowych), lub pacjentów, którzy mieli w wywiadzie dysplazję lub raka jelita, należy regularnie badać pod kątem obecności dysplazji przed rozpoczęciem terapii i przez cały okres choroby. Badanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsję zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Dane nie pozwalają na wyciągnięcie wniosków dotyczących wpływu leczenia infliksimabem na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka okrężnicy.

Ponieważ nie wykluczono możliwości zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją, którzy otrzymują infliksimab, lekarze powinni dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania terapii indywidualnie dla każdego pacjenta.

Niewydolność serca

Infliksimab należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca lekkiego stopnia (klasa I lub II wg klasyfikacji NYHA). Należy dokładnie monitorować stan pacjentów i przerwać stosowanie infliksimabu w przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących objawów niewydolności serca (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Efekty niepożądane”).

Reakcje hematologiczne

Zgłaszano pancytopenię, leukopenię, neutropenię i trombocytopenię u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF, w tym infliksimab. Pacjentom należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na dyskrazję krwi (takich jak trwająca gorączka, siniaki, krwawienia, bladość). Należy rozważyć konieczność przerwania terapii infliksimabem u pacjentów z potwierdzonymi ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi.

Inne choroby

Podczas planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania infliksimabu. Pacjenta wymagającego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia infliksimabem należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia powikłań infekcyjnych i nieinfekcyjnych oraz podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność ustalonej włóknistej zwężki, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodów, że infliksimab powoduje powstawanie lub postęp włóknistych zwężeń.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Częstość występowania ciężkich infekcji u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących infliksimab była wyższa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Niektóre przypadki miały śmiertelny skutek. Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko infekcji podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Dzieci

Infekcje

W trakcie badań klinicznych częściej zgłaszano przypadki infekcji u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Oszczepienia

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii infliksimabem dzieci, jeśli to możliwe, zostały poinformowane o wszystkich szczepieniach zgodnie z obowiązującymi wytycznymi szczepień. Dzieci otrzymujące infliksimab mogą jednocześnie poddawać się szczepieniom, z wyjątkiem szczepień żywymi szczepionkami (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne

W okresie po rejestracji zgłaszano nowotwory złośliwe, niektóre z śmiertelnym skutkiem, u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych (do 22 lat), którzy otrzymywali inhibitory TNF (rozpoczęcie terapii w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksimab. Ocenia się, że około połowa przypadków stanowiła limfomy. Inne przypadki dotyczyły różnych innych nowotworów złośliwych, w tym rzadkich nowotworów złośliwych związanych z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i nastolatków otrzymujących inhibitory TNF.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki hepatolienalnej limfomy typu T u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF, w tym infliksimab. Ten rzadki typ limfomy typu T charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem choroby i zazwyczaj kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną jednocześnie lub bezpośrednio przed leczeniem inhibitorem TNF. Większość przypadków związanych z zastosowaniem infliksimabu obserwowano u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita i występowały głównie u nastolatków lub młodych dorosłych mężczyzn. Należy dokładnie ocenić potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania azatiopryny lub 6-merkaptopuryny z infliksimabem. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju hepatolienalnej limfomy typu T u pacjentów otrzymujących infliksimab (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zawartość sodu

Renflexis zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza praktycznie brak sodu. Jednakże Renflexis rozcieńcza się w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Należy to wziąć pod uwagę przy stosowaniu u pacjentów na diecie kontrolowanej zawartości sodu.

Polisorbat 80

Renflexis zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce (fiolka 20 ml), co odpowiada 0,5 mg/10 ml po rozpuszczeniu w 10 ml wody do wstrzykiwań. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Powiadom lekarza, jeśli Ty/Twoje dziecko macie znane alergie.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Kobiety w wieku rozrodczym

Aby zapobiegać ciąży, kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki infliksimabu.

Ciąża

W wyniku analizy prospektywnej danych uzyskanych u ciężarnych, którym podawano infliksimab i u których ciąża zakończyła się urodzeniem żywych dzieci z znanymi skutkami, w tym u około 1100 ciężarnych, które otrzymywały lek w pierwszym trymestrze, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u noworodków.

Na podstawie obserwacyjnego badania przeprowadzonego w krajach północnej Europy, zwiększone ryzyko (RR, 95% CI; wartość p) cesarskiego cięcia (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), porodu przedwczesnego (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), niskiego wzrostu noworodka w stosunku do jego wieku ciążowego (2,79, 1,54–5,04; p = 0,0007) oraz niskiej masy ciała przy urodzeniu (2,03, 1,41–2,94; p = 0,0002) obserwowano u kobiet, którym podawano infliksimab w okresie ciąży (z lub bez leków immunomodulujących/kortykosteroidów, 270 ciężarnych), w porównaniu z kobietami, które przyjmowały tylko leki immunomodulujące i/lub kortykosteroidy (6460 ciężarnych). Potencjalny wpływ infliksimabu i/lub ciężkości podstawowej choroby na te wyniki pozostaje niejasny.

Ponieważ infliksimab hamuje TNF-alfa, jego podawanie w okresie ciąży może wpływać na normalną odpowiedź immunologiczną u noworodków. Badania toksyczności na myszach z zastosowaniem przeciwciała analogicznego, które selektywnie hamuje TNF-alfa, nie wykazały objawów toksyczności dla ciężarnych samic, embriotoksyczności ani teratogenności.

Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Infliksimab należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku wyraźnej potrzeby.

Infliksimab przenika przez łożysko i występuje w surowicy krwi noworodków przez 12 miesięcy po porodzie. Noworodki narażone na działanie infliksimabu wewnątrzmaczynowo mają zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji, w tym ciężkich infekcji rozsianych, które mogą prowadzić do śmierci. Podawanie żywych szczepionek (np. szczepionki BCG) tym noworodkom nie jest zalecane przez 12 miesięcy po porodzie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli poziom infliksimabu w surowicy krwi noworodków nie jest wykrywalny lub podawanie infliksimabu było ograniczone do pierwszego trymestru ciąży, można rozważyć wcześniejsze podanie żywej szczepionki, jeśli istnieje wyraźna korzyść kliniczna dla danego noworodka. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Okres laktacji

Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksimab występuje w niskich stężeniach w mleku matki w stężeniach do 5% poziomu w surowicy krwi matki. Infliksimab występuje również w surowicy krwi noworodków po przejściu infliksimabu przez mleko matki. Chociaż oczekuje się, że wpływ systemowy na noworodka karmionego piersią będzie niski, ponieważ infliksimab jest w dużej mierze rozkładany w przewodzie pokarmowym, podawanie żywych szczepionek noworodkom karmionym piersią, gdy matka otrzymuje infliksimab, nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy poziom infliksimabu w surowicy krwi noworodków nie jest wykrywalny. Infliksimab można rozważyć do stosowania w okresie laktacji.

Płodność

Brak wystarczających danych przedklinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu infliksimabu na płodność i funkcję rozrodczą ogólnie.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Renflexis może mieć nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, np. z powodu wystąpienia takich efektów niepożądanych, jak zawroty głowy i uczucie kręcenia się (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Terapię lekiem Renflexis powinien przepisać i kontrolować wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób zapalnych jelit, choroby Bechterewa, łuszczycowego zapalenia stawów lub łuszczycy. Renflexis należy podawać dożylnie. Infuzje Renflexis powinny być przeprowadzane przez wykwalifikowany personel medyczny przeszkolony w rozpoznawaniu wszelkich reakcji związanych z podawaniem infuzji. Pacjenci stosujący Renflexis powinni otrzymać instrukcję dla pacjenta oraz kartę przypominającą o leczeniu.

Podczas leczenia lekiem Renflexis należy optymalizować inne formy terapii towarzyszącej, np. terapię kortykosteroidami i immunosupresyjną.

Dawkowanie

Dorośli (≥ 18 lat)

Zapalenie stawów reumatoidalne

Stosuje się dawkę 3 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 3 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni.

Renflexis należy stosować w połączeniu z metotreksatem.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna zazwyczaj osiągana jest w ciągu 12 tygodni leczenia. U niektórych pacjentów, u których nie obserwuje się wystarczającej odpowiedzi lub u których odpowiedź ustępuje po tym okresie, można rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o około 1,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 7,5 mg/kg masy ciała co 8 tygodni. Alternatywnie można rozważyć podawanie dawki 3 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie. Po osiągnięciu odpowiedniej odpowiedzi pacjenci powinni kontynuować leczenie w ustalonej dawce i z odpowiednią częstotliwością. U pacjentów, u których nie obserwuje się efektu terapeutycznego w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia lub po dostosowaniu dawki, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii.

Średnie i ciężkie postacie choroby Leśniowskiego-Crohna

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 po pierwszej infuzji. W przypadku braku odpowiedzi u pacjenta po drugiej dawce, nie należy kontynuować leczenia infliksimabem. Brak dostępnych danych potwierdzających skuteczność dalszego leczenia infliksimabem u pacjentów, u których nie obserwowano odpowiedzi w ciągu 6 tygodni po pierwszej infuzji.

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie, alternatywnym schematem kontynuacji terapii jest:

• terapia utrzymawcza – dodatkowa infuzja dawki 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 6 po dawce wstępnej, a następnie infuzje co 8 tygodni lub
• ponowne stosowanie – infuzja dawki 5 mg/kg masy ciała w przypadku pojawienia się objawów nawrotu i choroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Mimo braku wystarczających danych porównawczych, u niektórych pacjentów, którzy początkowo odpowiadali na dawkę 5 mg/kg masy ciała, ale później stracili odpowiedź, może ponownie pojawić się odpowiedź po zwiększeniu dawki. U pacjentów, u których nie obserwuje się efektu terapeutycznego po dostosowaniu dawki, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii.

Choroba Leśniowskiego-Crohna z powstawaniem przetok

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji. W przypadku braku odpowiedzi u pacjenta po trzech dawkach, leczenie infliksimabem należy przerwać.

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie, alternatywnym schematem kontynuacji terapii jest:

• terapia utrzymawcza – dodatkowe infuzje dawki 5 mg/kg masy ciała co 8 tygodni lub

• ponowne stosowanie – infuzja dawki 5 mg/kg masy ciała w przypadku pojawienia się objawów nawrotu i choroby, a następnie infuzje dawki 5 mg/kg masy ciała co 8 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Mimo braku wystarczających danych porównawczych, u niektórych pacjentów, którzy początkowo odpowiadali na dawkę 5 mg/kg masy ciała, ale później stracili odpowiedź, może ponownie pojawić się odpowiedź po zwiększeniu dawki. U pacjentów, u których nie obserwuje się efektu terapeutycznego po dostosowaniu dawki, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii.

Doświadczenie ponownego stosowania leku pacjentom z chorobą Leśniowskiego-Crohna w przypadku nawrotu choroby jest ograniczone, a brak danych porównawczych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka alternatywnych schematów w przypadku kontynuacji leczenia.

Choroba wrzodziejąca jelita

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna zazwyczaj osiągana jest w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po podaniu trzech dawek. U pacjentów, u których nie obserwuje się efektu terapeutycznego w tym okresie, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii.

Choroba Bechterewa

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 6–8 tygodni. W przypadku braku odpowiedzi u pacjenta do tygodnia 6 (tj. po podaniu drugiej dawki) leczenie infliksimabem należy przerwać.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni.

Łuszczycy

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni. W przypadku braku odpowiedzi u pacjenta po 14 tygodniach (tj. po podaniu czwartej dawki) leczenie infliksimabem należy przerwać.

Ponowne stosowanie w chorobie Leśniowskiego-Crohna i zapaleniu stawów reumatoidalnym

W przypadku pojawienia się objawów nawrotu i choroby możliwe jest ponowne stosowanie infliksimabu w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji. W badaniach klinicznych rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości opóźnione, które pojawiały się w ciągu 1 roku po podaniu infliksimabu (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”). Bezpieczeństwo i skuteczność ponownego stosowania po przerwie w leczeniu infliksimabem dłuższej niż 16 tygodni nie zostały ustalone. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, jak i pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnym.

Ponowne stosowanie w chorobie wrzodziejącej jelita

Bezpieczeństwo i skuteczność ponownego stosowania, z wyjątkiem podawania leku co 8 tygodni, nie zostały ustalone (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

Ponowne stosowanie w chorobie Bechterewa

Bezpieczeństwo i skuteczność ponownego stosowania, z wyjątkiem podawania leku co 6–8 tygodni, nie zostały ustalone (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

Ponowne stosowanie w łuszczycowym zapaleniu stawów

Bezpieczeństwo i skuteczność ponownego stosowania, z wyjątkiem podawania leku co 8 tygodni, nie zostały ustalone (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

Ponowne stosowanie w łuszczycy

Ograniczone doświadczenie ponownego stosowania infliksimabu w dawce pojedynczej w łuszczycy po okresie 20 tygodni wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększoną częstość występowania reakcji infuzyjnych o łagodnym i średnim nasileniu w porównaniu do pierwotnego schematu terapii indukcyjnej.

Ograniczone doświadczenie ponownego stosowania po nawrocie choroby według schematu ponownej terapii indukcyjnej wskazuje na zwiększoną częstość występowania reakcji infuzyjnych, w tym ciężkich, w porównaniu z 8-tygodniową terapią utrzymawczą (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ponowne stosowanie w różnych wskazaniach

W przypadku przerwania terapii utrzymawczej i potrzeby wznowienia leczenia nie zaleca się stosowania schematu ponownej terapii indukcyjnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W takim przypadku ponowne stosowanie infliksimabu należy rozpocząć od dawki pojedynczej, a następnie kontynuować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawki utrzymawczej opisanymi powyżej.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono oddzielnych badań infliksimabu z udziałem pacjentów w wieku podeszłym. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic związanych z wiekiem pacjenta w klirensie lub objętości rozprzestrzenienia. Dostosowania dawki nie należy stosować. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania infliksimabu u pacjentów w wieku podeszłym, patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby

Nie badano stosowania infliksimabu u tych grup pacjentów. Brak zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni. Brak dostępnych danych potwierdzających dalsze leczenie infliksimabem u dzieci i dorosłych, u których nie obserwowano odpowiedzi w ciągu pierwszych 10 tygodni leczenia.

U niektórych pacjentów może być konieczne skrócenie odstępu między dawkami w celu utrzymania efektu klinicznego, podczas gdy u innych może wystarczyć wydłużony odstęp. Pacjenci, którzy stosują lek w odstępach krótszych niż 8 tygodni, mają zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów, u których nie obserwuje się efektu terapeutycznego po zmianie odstępu między dawkami, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii w skróconym odstępie.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania infliksimabu u dzieci poniżej 6 roku życia z chorobą Leśniowskiego-Crohna nie zostały ustalone. Dostępne dane farmakokinetyczne opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne”, jednak brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 6 roku życia.

Choroba wrzodziejąca jelita u dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Stosuje się dawkę 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji, a następnie dawkę 5 mg/kg masy ciała w tygodniu 2 i 6 po pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni. Brak dostępnych danych potwierdzających dalsze leczenie infliksimabem u dzieci, u których nie obserwowano odpowiedzi w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania infliksimabu u dzieci poniżej 6 roku życia z chorobą wrzodziejącą jelita nie zostały ustalone. Dostępne dane farmakokinetyczne opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne”, jednak brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 6 roku życia.

Łuszczycy

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania infliksimabu w leczeniu łuszczycy u dzieci i dorosłych (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne dane opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne”, jednak brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Chłoniak młodzieńczy idiopatyczny, łuszczycowe zapalenie stawów i choroba Bechterewa

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania infliksimabu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Bechterewa u dzieci i dorosłych (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne dane opisano w sekcji „Właściwości farmakokinetyczne”, jednak brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Młodzieńcze zapalenie stawów reumatoidalne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania infliksimabu w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego u dzieci i dorosłych (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne dane opisano w sekcjach „Właściwości farmakokinetyczne” i „Działania niepożądane”, jednak brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Infliksimab należy podawać dożylnie przez 2 godziny. Wszystkich pacjentów, którym podano infliksimab, należy obserwować przez co najmniej 1–2 godziny po zakończeniu infuzji w celu wczesnego wykrycia ostrych reakcji infuzyjnych. Konieczna jest dostępność środków pierwszej pomocy, takich jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz urządzenie do zapewnienia swobodnego przepływu dróg oddechowych. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych, szczególnie u pacjentów z wywiadem takich reakcji, można przeprowadzić przygotowanie pacjenta farmakologiczne za pomocą leków przeciwhistaminowych, hydrokortyzonu i/lub paracetamolu, a także zmniejszyć szybkość infuzji (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Skrócenie czasu infuzji u dorosłych pacjentów

U starannie wyselekcjonowanych dorosłych pacjentów, którzy tolerowali co najmniej 3 pierwsze 2-godzinne infuzje infliksimabu (faza indukcji) i są w fazie terapii utrzymawczej, można rozważyć możliwość podania kolejnych infuzji w czasie nie krótszym niż 1 godzina. W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnej podczas skróconego podania leku, w przypadku kontynuacji terapii zaleca się powrót do dłuższej infuzji. Badania dotyczące skrócenia czasu infuzji przy dawkach > 6 mg/kg nie były prowadzone (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przygotowanie roztworu:

1. Obliczyć dawkę i niezbędną liczbę fiolki leku Renflexis. Każda fiolka zawiera 100 mg infliksimabu. Obliczyć całkowitą potrzebną objętość rozcieńczonego leku.
2. W warunkach bezpyłowych rozpuścić zawartość każdej fiolki w 10 ml wody do wstrzykiwań, używając strzykawki z igłą kalibru 21 (0,8 mm) lub mniejszą. Usunąć pokrywkę flip-off z fiolki i przetrzeć górną część watą nasączoną 70% alkoholem. Wprowadzić igłę strzykawki do fiolki przez środek gumowego korka i kierować strumień wody do wstrzykiwań wzdłuż ściany fiolki. Delikatnie wymieszać roztwór, obracając fiolkę, aż do rozpuszczenia proszku liofilizowanego. Unikać długotrwałego i energicznego mieszania. NIE WSTRZĄSAĆ. Podczas rozpuszczania może powstawać pianka. Roztwór powinien odstać przez 5 minut i powinien być bezbarwny lub jasnożółty i opalescencyjny. Ponieważ infliksimab jest białkiem, w roztworze może pojawić się niewielka ilość drobnych półprzezroczystych cząstek. Nie należy stosować roztworu w przypadku obecności w nim nieprzezroczystych cząstek lub innych obcych cząstek, a także zmiany koloru roztworu.
3. Rozcieńczyć całkowitą objętość przygotowanego roztworu Renflexis do 250 ml 0,9% roztworem chlorku sodu. Nie należy rozcieńczać roztworu Renflexis żadnym innym rozpuszczalnikiem. W tym celu z butelki szklanej lub worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu należy usunąć objętość równą objętości przygotowanego roztworu leku Renflexis. Następnie powoli dodać przygotowany roztwór leku do butelki lub worka do infuzji z 0,9% roztworem chlorku sodu i delikatnie wymieszać. Dla objętości przekraczających 250 ml należy użyć większego worka do infuzji (np. 500 ml, 1000 ml) lub kilku worków po 250 ml, aby upewnić się, że stężenie roztworu infuzyjnego nie przekracza 4 mg/ml. Po przygotowaniu roztworu infuzyjnego i przechowywaniu go w lodówce należy pozostawić go w temperaturze pokojowej do 25 °C przez 3 godziny przed etapem 4 (podanie infuzji). Przechowywanie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C jest dozwolone tylko w przypadku przygotowania roztworu leku Renflexis w worku do infuzji.
4. Roztwór do infuzji należy podawać w czasie nie krótszym niż zalecany czas infuzji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy używać wyłącznie zestawów do infuzji wyposażonych w wbudowany sterylny, niepirogenny filtr wiążący białka o niskiej masie cząsteczkowej (rozmiar porów 1,2 mikrometra lub mniejszy). Ze względu na brak konserwantu, podanie roztworu infuzyjnego należy rozpocząć jak najszybciej i nie później niż w ciągu 3 godzin od momentu rozpuszczenia i rozcieńczenia. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem; zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, pod warunkiem że rozpuszczanie i rozcieńczanie nie były przeprowadzane w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Nie należy przechowywać niewykorzystanej części roztworu infuzyjnego do ponownego użycia.
5. Badania fizycznych i biochemicznych zgodności mające na celu ocenę jednoczesnego stosowania leku Renflexis z innymi lekami nie były prowadzone. Nie należy podawać Renflexis razem z innymi lekami za pomocą tego samego zestawu do infuzji.
6. Przed podaniem Renflexis należy wizualnie sprawdzić obecność cząstek stałych lub zmiany koloru. Nie należy stosować roztworu w przypadku wykrycia widocznych nieprzezroczystych, obcych cząstek lub zmiany koloru.
7. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub odpady należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Dzieci.

Renflexis stosuje się dzieciom zgodnie z informacją podaną w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Jednorazowe dawki do 20 mg/kg masy ciała nie wykazały bezpośredniego działania toksycznego.

Reakcje niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Zakażenie dróg oddechowych górnych było najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną (RN) obserwowaną w trakcie badań klinicznych: wystąpiło u 25,3 % pacjentów otrzymujących infliksimab w porównaniu do 16,5 % pacjentów w grupie kontrolnej. Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi związanymi z zastosowaniem inhibitorów TNF, o których zgłaszano przy stosowaniu infliksimabu, były reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, przewlekła niewydolność serca, ciężkie infekcje (w tym sepsa, infekcje oportunistyczne i gruźlica), choroba surowicza (reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/syndrom toczeniowy, zaburzenia demielinizujące, zmiany ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, hepatolennie komórkowy chłoniak T, białaczka, raka komórkowa Merkel, czerniak, nowotwór złośliwy u dzieci, gruźlica/sarkoidoza, reakcja sarkoidopodobna, ropień jelitowy lub okołoodbytowy (przy chorobie Leśniowskiego-Crohna) oraz ciężkie reakcje podczas infuzji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wykaz reakcji niepożądanych w postaci tabeli

W Tabeli 1 przedstawiono reakcje niepożądane (niektóre z końcem śmiertelnym), które obserwowano w trakcie badań klinicznych i badań pozarejestracyjnych. Reakcje niepożądane są sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania, przy użyciu następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 1

Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych i badań pozarejestracyjnych

* W tym wliczając gruźlicę bydła (rozlane zakażenie spowodowane szczepem BCG), patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”.

1 Na 12. miesiącu kontrolowanego okresu badań klinicznych u dorosłych pacjentów we wszystkich wskazaniach medianowy przyrost masy ciała wynosił 3,50 kg u pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu do 3,00 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Medianowy przyrost masy ciała u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit wynosił 4,14 kg u pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu do 3,00 kg u pacjentów otrzymujących placebo, a medianowy przyrost masy ciała u pacjentów z chorobami reumatycznymi wynosił 3,40 kg u pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu do 3,00 kg u pacjentów otrzymujących placebo.

Poszczególne działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją

Podczas badań klinicznych reakcja infuzyjna była definiowana jako każde niepożądane zdarzenie występujące podczas infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. Podczas badań klinicznych fazy III reakcje infuzyjne występowały u 18% pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo. Ogólnie rzecz biorąc, u większej części pacjentów otrzymujących infliksymab jako monoterapię częściej występowały reakcje infuzyjne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi infliksymab w połączeniu z lekami immunomodulującymi. W przybliżeniu 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu reakcji infuzyjnych, które u wszystkich pacjentów ustępowały po zastosowaniu leczenia farmakologicznego lub bez niego. U 27% pacjentów, którzy przyjmowali infliksymab i u których wystąpiła reakcja infuzyjna w okresie indukcyjnym do 6. tygodnia, reakcja infuzyjna powtarzała się w okresie leczenia podtrzymującego – od 7. do 54. tygodnia. U 9% pacjentów, u których nie wystąpiła reakcja infuzyjna w okresie indukcyjnym, reakcja infuzyjna pojawiła się w trakcie leczenia podtrzymującego.

W badaniu klinicznym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (ASPIRE) pierwsze 3 infuzje podawano w ciągu 2 godzin. Czas trwania kolejnych infuzji mógł być skrócony do nie mniej niż 40 minut u pacjentów, u których nie obserwowano poważnych reakcji infuzyjnych. W tym badaniu 66% pacjentów (686 z 1040) otrzymało co najmniej jedną skróconą infuzję trwającą 90 minut lub mniej, a 44% pacjentów (454 z 1040) otrzymało co najmniej jedną skróconą infuzję trwającą 60 minut lub mniej. Reakcje infuzyjne występowały u 15%, a poważne reakcje infuzyjne występowały u 0,4% pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną skróconą infuzję infliksymabu.

W badaniu klinicznym pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (SONIC) reakcje infuzyjne występowały u 16,6% (27 z 163) pacjentów otrzymujących monoterapię infliksymabem, u 5% (9 z 179) pacjentów otrzymujących infliksymab w połączeniu z azatiopryną oraz u 5,6% (9 z 161) pacjentów otrzymujących monoterapię azatiopryną. Zgłoszono jeden przypadek poważnej reakcji infuzyjnej (<1%) u pacjenta otrzymującego monoterapię infliksymabem.

W trakcie badań po rejestracji stosowania infliksymabu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych, takich jak obrzęk krtani/gardła i ciężki skurcz oskrzeli, a także drgawki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Zgłaszano przypadki tymczasowej utraty wzroku podczas lub w ciągu 2 godzin po infuzji infliksymabu. Zgłaszano również przypadki (niektóre z letalnym skutkiem) niedokrwienia/infarktu mięśnia sercowego i zaburzeń rytmu serca, niektóre z nich miały ścisły związek czasowy z infuzją infliksymabu, a także ostry udar mózgu, który występował w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu.

Reakcje infuzyjne po ponownym stosowaniu infliksymabu

Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem pacjentów z umiarkowanym i ciężkim łuszczycą w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia podtrzymującego w porównaniu ze schematem ponownej terapii indukcyjnej infliksymabem (maksymalnie cztery infuzje w tygodniach 0, 2, 6 i 14) po nawrocie choroby. Pacjenci nie otrzymywali żadnego towarzyszącego leczenia immunosupresyjnego. W grupie ponownego stosowania u 4% (8 z 219) pacjentów wystąpiła poważna reakcja infuzyjna w porównaniu do <1% (1 z 122) w grupie leczenia podtrzymującego. Większość poważnych reakcji infuzyjnych występowała podczas drugiej infuzji w 2. tygodniu. Odstęp czasu między ostatnią dawką podtrzymującą a pierwszą dawką ponownego podania infuzji wynosił
35–231 dni. Objawy obejmowały (ale nie były nimi ograniczone) duszność, pokrzywkę, obrzęk twarzy i hipotensję. We wszystkich przypadkach leczenie infliksymabem zostało przerwane i/lub zastosowano inne leczenie do całkowitego ustąpienia objawów i znaków.

Reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu

W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu były rzadkie i występowały po przerwie w stosowaniu infliksymabu trwającej do 1 roku. W badaniach łuszczycy reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu występowały na początku cyklu leczenia. Objawy i znaki obejmowały mialgię i/lub artalgia z gorączką i/lub wysypką, u niektórych pacjentów obserwowano swędzenie, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, dysfagię, pokrzywkę, ból gardła i bóle głowy.

Nie ma wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości opóźnionego typu po przerwie w stosowaniu leku trwającej ponad 1 rok, ale ograniczone dane badań klinicznych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia takich reakcji w miarę wydłużania się odstępu między dawkami (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W jednorocznym badaniu klinicznym z ponownymi infuzjami u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (badanie ACCENT I) częstość występowania reakcji przypominających chorobę surowiczą wyniosła 2,4%.

Imunogenność

U pacjentów, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko infliksymabowi, częstość występowania reakcji infuzyjnych była zwiększone (około 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych zmniejsza częstość występowania reakcji infuzyjnych.

W badaniach klinicznych stosowanie jednorazowych i wielokrotnych dawek infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg prowadziło do wykrycia przeciwciał przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów otrzymujących jakąkolwiek terapię immunosupresyjną oraz u 24% pacjentów nie otrzymujących terapii immunosupresyjnej. U 8% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali zalecane schematy dawkowania ponownego leczenia, wykryto przeciwciała przeciwko infliksymabowi. Przeciwciała wytworzyły się u 15% wszystkich pacjentów z zapaleniem stawów łuszczycowym, którzy otrzymywali 5 mg/kg leku z metotreksatem i bez niego (przeciwciała wytworzyły się u 4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów nie otrzymujących metotreksatu na poziomie wyjściowym). U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którym stosowano schemat leczenia podtrzymującego, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wykryto u 3,3% chorych otrzymujących leki immunosupresyjne i u 13,3% chorych nie otrzymujących leków immunosupresyjnych. Częstość powstawania przeciwciał była 2–3 razy wyższa u pacjentów otrzymujących leczenie okazjonalne. Ze względu na ograniczenia metodologia ujemny wynik nie wyklucza obecności przeciwciał przeciwko infliksymabowi. U niektórych pacjentów, u których wykryto wysokie miana przeciwciał przeciwko infliksymabowi, obserwowano objawy zmniejszonej skuteczności leczenia. U pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymywali infliksymab zgodnie ze schematem leczenia podtrzymującego bez towarzyszących leków immunomodulujących, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wytworzyły się u około 28% (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”: Reakcje infuzyjne i nadwrażliwość).

Zakażenia

Zakażenia gruźlicą, zakażenia bakteryjne, w tym sepsa i zapalenie płuc, inwazyjne infekcje grzybicze, wirusowe i inne infekcje oportunistyczne obserwowano u pacjentów otrzymujących infliksymab. Niektóre z tych infekcji miały skutki śmiertelne; najczęściej występującymi infekcjami oportunistycznymi z częstością śmiertelności >5% były: pneumocystoza, kandydoza, listerioza i aspergiloza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych zakażenia występowały u 36% pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu do 25% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów częstość ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była wyższa u pacjentów leczonych infliksymabem w połączeniu z metotreksatem w porównaniu z monoterapią metotreksatem, szczególnie przy dawkach 6 mg/kg lub wyższych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W spontanicznych zgłoszeniach w badaniach po rejestracji zakażenia są najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym. Niektóre przypadki prowadziły do skutku śmiertelnego. Ocenia się, że około 50% zgłoszeń o skutku śmiertelnym było powiązanych z infekcją. Zgłoszono przypadki gruźlicy, czasem śmiertelnej, w tym gruźlicy rozsianej i pozapłucnej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Złoszczonych nowotworów i zaburzeń limfoproliferacyjnych

W badaniach klinicznych stosowania infliksymabu, w których wzięło udział 5780 pacjentów, co stanowi 5494 pacjento-lata, zaobserwowano 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków innych nowotworów złośliwych w porównaniu z grupą placebo, która obejmowała 1600 pacjentów, co stanowi 941 pacjento-lata, w której nie zaobserwowano żadnego przypadku chłoniaka i w której zgłoszono 1 przypadek innego nowotworu złośliwego.

Podczas długotrwałego monitorowania bezpieczeństwa stosowania infliksymabu w badaniach klinicznych trwających do 5 lat, co stanowi 6234 pacjento-lata (3210 pacjentów), odnotowano 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków innych nowotworów złośliwych.

W badaniach po rejestracji stosowania infliksymabu zgłaszano również przypadki nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W trakcie eksperymentalnego badania klinicznego, w którym wzięli udział pacjenci z umiarkowanym i ciężkim przewlekłym obturacyjnym schorzeniem płuc (POChP), którzy byli palaczami lub byłymi palaczami, 157 dorosłych pacjentów otrzymywało infliksymab w dawkach podobnych do tych stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobie Leśniowskiego-Crohna. U dziewięciu z tych pacjentów rozwinęły się nowotwory złośliwe, w tym 1 chłoniak. Średni czas obserwacji wyniósł 0,8 roku (częstość zachorowania 5,7% [95% CI 2,65–10,6%]). Zarejestrowano jeden przypadek wystąpienia nowotworu złośliwego w grupie kontrolnej 77 pacjentów (średni czas obserwacji 0,8 roku; częstość zachorowania 1,3% [95% CI 0,03–7,0%]). Większość nowotworów złośliwych występowała w płucach lub głowie i szyi.

W trakcie populacyjnego retrospektywnego badania kohortowego stwierdzono zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów, które otrzymywały infliksymab, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali leków biologicznych, lub w porównaniu z populacją ogólną, w tym pacjentami w wieku powyżej 60 lat (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W trakcie badań po rejestracji zgłaszano przypadki chłoniaków T-komórkowych wątroby i śledziony u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali infliksymab; większość takich przypadków dotyczyła nastolatków lub młodych dorosłych mężczyzn (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność serca

W badaniu klinicznym fazy II stosowania infliksymabu w przewlekłej niewydolności serca zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków śmiertelnych z powodu nasilenia niewydolności serca i naczyń krwionośnych, szczególnie przy dawce wyższej niż 10 mg/kg (czyli dwukrotnie wyższej niż maksymalna dawka). W tym badaniu 150 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy funkcjonalnej III–IV wg klasyfikacji NYHA (frakcja wyrzutu lewej komory ≤ 35%) otrzymywało 3 infuzje infliksymabu w dawkach 5 mg/kg, 10 mg/kg lub placebo w ciągu 6 tygodni. Po 38 tygodniach zgłoszono przypadki śmiertelne u 9 z 101 pacjentów otrzymujących infliksymab (2 pacjentów – w dawce 5 mg/kg i 7 pacjentów – w dawce 10 mg/kg) w porównaniu z jednym przypadkiem śmiertelnym na 49 pacjentów otrzymujących placebo.

W trakcie badań po rejestracji zgłaszano również przypadki nasilenia niewydolności serca, z identyfikowalnymi czynnikami wyzwalającymi i bez nich, u pacjentów przyjmujących infliksymab. Ponadto w trakcie badań po rejestracji zgłaszano nowe przypadki niewydolności serca, w tym niewydolność serca u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli chorób układu sercowo-naczyniowego. Niektórzy z tych pacjentów byli w wieku do 50 lat.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

W trakcie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących infliksymab zaobserwowano nieznaczne lub umiarkowane podwyższenie poziomów ALAT i AST bez rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby. Podwyższenie ALAT obserwowano ≥ 5-krotnie powyżej górnej granicy normy. Podwyższenie poziomu aminotransferaz (ALAT częściej niż AST) zaobserwowano u większej części pacjentów otrzymujących infliksymab niż w grupach kontrolnych, zarówno w trybie monoterapii infliksymabem, jak i przy jego stosowaniu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W większości przypadków podwyższenie poziomu aminotransferaz było krótkotrwałe, jednak u niewielkiej liczby pacjentów było ono bardziej trwałe. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT i AST nie obserwowano objawów, a odchylenia zmniejszały się lub ustępowały przy kontynuacji lub przerwaniu przyjmowania infliksymabu lub modyfikacji terapii towarzyszącej. W trakcie badań po rejestracji wystąpiły przypadki rozwoju żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z nich miały cechy autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwciała antyjądrowe (ANA)/przeciwciała przeciwko dwuniciowej DNA (dsDNA)

U około połowy pacjentów, którzy otrzymywali infliksymab w badaniach klinicznych i mieli na początku negatywny wynik testu na ANA, w trakcie badania stwierdzono pozytywny wynik testu na ANA w porównaniu z około 1/5 pacjentów otrzymujących placebo. Przeciwciała przeciwko dsDNA wykryto po raz pierwszy u około 17% pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. Według ostatniej oceny u 57% pacjentów otrzymujących infliksymab wynik testu na dsDNA pozostał pozytywny. Zgłoszenia dotyczące toczenia się i zespołów toczenia się są rzadkie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Pacjenci z młodzieńczym zapaleniem stawów

Infliksymab był badany w badaniu klinicznym u 120 pacjentów (w wieku 4–17 lat) z aktywnym młodzieńczym zapaleniem stawów pomimo terapii metotreksatem. Pacjenci otrzymywali 3 lub 6 mg/kg infliksymabu według 3-dawkowego schematu indukcyjnego (tygodnie 0, 2, 6 lub odpowiednio 14, 16, 20) z późniejszym leczeniem podtrzymującym co 8 tygodni w połączeniu z metotreksatem.

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne występowały u 35% pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów otrzymujących dawkę 3 mg/kg w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących dawkę 6 mg/kg. W grupie stosowania dawki 3 mg/kg infliksymabu 4 z 60 pacjentów miało poważną reakcję infuzyjną i 3 pacjentów zgłosiło możliwą reakcję anafilaktyczną (u 2 z nich wystąpiły poważne reakcje infuzyjne). W grupie stosowania dawki 6 mg/kg u 2 z 57 pacjentów wystąpiła poważna reakcja infuzyjna, u jednego z nich możliwa reakcja anafilaktyczna (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Imunogenność

Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wytworzyły się u 38% pacjentów otrzymujących dawkę 3 mg/kg w porównaniu z 12% pacjentów otrzymujących dawkę 6 mg/kg. Tytry przeciwciał były znacznie wyższe przy dawce 3 mg/kg niż przy dawce 6 mg/kg.

Zakażenia

Zakażenia występowały u 68% (41 z 60) dzieci otrzymujących dawkę 3 mg/kg przez 52 tygodnie, u 65% (37 z 57) dzieci otrzymujących dawkę 6 mg/kg infliksymabu przez 38 tygodni i u 47% (28 z 60) dzieci otrzymujących placebo przez 14 tygodni (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Działaniami niepożadanymi, o których częściej zgłaszano u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna niż u dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna, były: anemia (10,7%), krew w stolcu (9,7%), leukopenia (8,7%), napady gorąca (8,7%), infekcja wirusowa (7,8%), neutropenia (6,8%), infekcja bakteryjna (5,8%) i reakcja alergiczna dróg oddechowych (5,8%). Zgłoszono przypadki złamań kości (6,8%), jednak nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego. Poniżej przedstawiono inne szczególne aspekty.

Reakcje infuzyjne

W badaniu stosowania infliksymabu dzieciom z chorobą Leśniowskiego-Crohna u 17,5% pacjentów losowanych zaobserwowano jedną lub więcej reakcji infuzyjnych. Nie zaobserwowano poważnych reakcji infuzyjnych, u 2 pacjentów wystąpiły niepoważne reakcje anafilaktyczne.

Imunogenność

Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wykryto u 3 (2,9%) pacjentów dziecięcego wieku.

Zakażenia

W badaniu stosowania infliksymabu dzieciom z chorobą Leśniowskiego-Crohna zgłoszono zakażenia u 56,3% pacjentów losowanych. O zakażeniach zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących infuzje co 8 tygodni w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali infuzję co 12 tygodni (73,6% i 38,0% odpowiednio), podczas gdy poważne zakażenia zarejestrowano u 3 pacjentów w grupie leczenia podtrzymującego co 8 tygodni i u 4 pacjentów w grupie leczenia podtrzymującego co 12 tygodni. Najczęściej zgłaszano zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie gardła, a najczęstszym poważnym zakażeniem był ropień. Zgłoszono 3 przypadki zapalenia płuc (1 poważny) i 2 przypadki opryszczycy pęcherzykowej (oba niepoważne).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane zgłaszane w badaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i w badaniach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych były zazwyczaj podobne. W badaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci najczęściej zgłaszane działania niepożądane to zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, ból brzucha, gorączka i ból głowy. Najczęstszym działaniem niepożądanym było nasilenie przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którego częstość była wyższa u pacjentów z harmonogramem podawania co 12 tygodni w porównaniu z harmonogramem co 8 tygodni.

Reakcje infuzyjne

Ogólnie rzecz biorąc, u 8 (13,3%) z 60 pacjentów zaobserwowano jedną lub więcej reakcji infuzyjnych, przy czym u 4 z 22 (18,2%) – z harmonogramem podawania co 8 tygodni i u 3 z 23 (13,0%) – w grupie leczenia podtrzymującego co 12 tygodni. Nie zgłaszano poważnych reakcji infuzyjnych. Wszystkie reakcje infuzyjne były lekkiego lub umiarkowanego stopnia.

Imunogenność

Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wykryto u 4 (7,7%) pacjentów do 54. tygodnia.

Zakażenia

W badaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci zgłoszono zakażenia u 31 (51,7%) z 60 pacjentów i 22 (36,7%) pacjentów wymagało doustnego lub parenteralnego leczenia przeciwbakteryjnego. Odsetek pacjentów z zakażeniami w badaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci był podobny do tego w badaniu choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci, ale przekraczał odsetek w badaniach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych. Ogólna częstość występowania zakażeń w badaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci wyniosła 13/22 (59%) w grupie leczenia podtrzymującego co 8 tygodni i 14/23 (60,9%) w grupie leczenia podtrzymującego co 12 tygodni. Zakażenia górnych dróg oddechowych (7/60 [12%]) i zapalenie gardła (5/60 [8%]) były najczęściej występującymi infekcjami układu oddechowego. Poważne zakażenia zarejestrowano u 12% (7/60) wszystkich pacjentów, którzy otrzymali leczenie.

W tym badaniu więcej pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat (45/60 [75,0%]) niż w wieku od 6 do 11 lat (15/60 [25,0%]). Liczba pacjentów w każdej podgrupie była zbyt mała, aby wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski dotyczące wpływu wieku na bezpieczeństwo stosowania leku, jednak liczba pacjentów z poważnymi działaniami niepożadanymi i przerwaniem leczenia z powodu poważnych działań niepożądanych była wyższa w młodszej grupie wiekowej niż w starszej grupie wiekowej. Liczba pacjentów z zakażeniami była również wyższa w młodszej grupie wiekowej, ale liczba pacjentów z poważnymi zakażeniami była taka sama w obu grupach wiekowych. Ogólny odsetek działań niepożądanych i reakcji infuzyjnych był taki sam w grupach wiekowych od 6 do 11 i od 12 do 17 lat.

Okres po rejestracji

W trakcie stosowania infliksymabu po rejestracji jako poważne działania niepożądane u dzieci zgłaszano nowotwory złośliwe, w tym chłoniaki T-komórkowe wątroby i śledziony, tymczasowe zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, zespoły toczenia się i pozytywne wyniki badań na przeciwciała autoimmunologiczne (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

W badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących leczenie infliksymabem i metotreksatem była wyższa u osób w wieku 65 lat i starszych (11,3%) niż u osób poniżej 65 roku życia (4,6%). U pacjentów otrzymujących tylko metotreksat częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 5,2% u osób w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z 2,7% u osób poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

4 lata.

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego roztworu w czasie użytkowania przez 34 dni w temperaturze od 2 do 8°C oraz dodatkowo przez 24 godziny w temperaturze 25°C po wyjęciu z lodówki. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany jak najszybciej. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Ogólnie rzecz biorąc, okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczanie odbywa się w kontrolowanych warunkach septycznych, które zostały zwalidowane.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w lodówce (przy temperaturze od 2 do 8°C).

Możliwe przechowywanie w temperaturze nie wyższej niż 25°C przez jednorazowy okres do 6 miesięcy w ramach terminu ważności podanego na opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza zasięgiem wzroku dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności nie należy mieszać Renflexis z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 100 mg w fiolce o pojemności 20 ml z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I z gumową przeciwnicą i aluminiową nakrętką z pokrywką flip-off; po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Samsung Bioepis NL B.V.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Olof Palmeshtraat 10, Delft, 2616 LR, Holandia.

Wnioskodawca.

SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.

Miejsce wnioskodawcy.

76, Sondogyoyuk-ro, Yeonsu-gu, Incheon, Korea Południowa.