Renflexis

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Renflexis (Renflexis)

Composizione:

principio attivo: infliximab;

1 flaconcino contiene 100 mg di infliximab;

eccipienti: saccarosio; polisorbato 80 (E 433); sodio diidrogenofosfato monoidrato; sodio fosfato, eptaidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa di colore da bianco a quasi bianco, priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa). Infliximab. Codice ATC L04A B02.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d’azione

Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico uomo/topo che si lega con elevata affinità sia alle forme solubili che transmembraniche del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), ma non alla linfo tossina alfa (TNF-beta).

Farmacodinamica

Infliximab inibisce l’attività funzionale del TNF-alfa in un’ampia serie di test biologici in vitro. Infliximab ha prevenuto lo sviluppo della malattia in topi transgenici in cui l’artrite poliarticolare si sviluppava a causa dell’espressione costitutiva del TNF-alfa umano, e quando somministrato all’inizio della malattia ha favorito la guarigione delle articolazioni colpite. In vivo, infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNF-alfa umano, con conseguente perdita dell’attività biologica del TNF-alfa.

Nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide sono state riscontrate concentrazioni elevate di TNF-alfa, correlate con un’attività malattia aumentata. Nell’artrite reumatoide, il trattamento con infliximab riduceva l’infiltrazione cellulare infiammatoria nelle aree articolari colpite, nonché l’espressione di molecole coinvolte nell’adesione cellulare, chemiotassi e distruzione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab si osservava una riduzione dei livelli di interleuchina-6 (IL-6) e proteina C reattiva (PCR) nel siero dei pazienti, nonché un aumento dei livelli di emoglobina nei pazienti con artrite reumatoide e livelli basali di emoglobina ridotti. Non si osservava una riduzione significativa del numero di linfociti nel sangue periferico né della loro risposta proliferativa alla stimolazione mitogenica in vitro, rispetto alle cellule dei pazienti prima del trattamento. Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab riduceva l’infiammazione epidermica e normalizzava la differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche. Nel caso dell’artrite psoriasica, un trattamento a breve termine con infliximab riduceva il numero di linfociti T e dei vasi sanguigni nella sinovia e nelle aree cutanee colpite da psoriasi.

L’analisi istologica di biopsie intestinali ottenute prima e a 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab ha dimostrato una riduzione significativa del livello di TNF-alfa rilevabile. Il trattamento con infliximab nei pazienti con malattia di Crohn si è inoltre associato a una riduzione significativa del marcatore infiammatorio nel siero, solitamente elevato, rappresentato dalla PCR. Il numero totale di leucociti nel sangue periferico dopo il trattamento con infliximab rimaneva pressoché invariato, sebbene si osservasse una tendenza alla normalizzazione dei livelli di linfociti, monociti e neutrofili. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) nei pazienti trattati con infliximab hanno mostrato una risposta proliferativa agli stimoli non inferiore a quella dei pazienti non trattati, senza variazioni significative nella produzione di citochine da parte delle PBMC stimolate dopo il trattamento con infliximab. L’analisi delle cellule mononucleate della mucosa intestinale, ottenute mediante biopsia della mucosa intestinale, ha mostrato che il trattamento con infliximab determinava una riduzione del numero di cellule in grado di esprimere TNF-alfa e interferone-gamma. Ulteriori studi istologici hanno confermato che il trattamento con infliximab riduce l’infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree intestinali colpite e la presenza di marcatori dell’infiammazione in tali aree. Gli esami endoscopici hanno dimostrato la guarigione della mucosa intestinale nei pazienti trattati con infliximab.

Farmacocinetica

Infusione endovenosa singola di infliximab alle dosi di 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg di peso corporeo ha dimostrato un aumento dose-proporzionale della concentrazione massima nel siero (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (valore medio Vd da 3,0 a 4,1 l) non dipendeva dalla dose somministrata e indicava che infliximab si distribuisce principalmente nel circolo vascolare. Non è stata osservata dipendenza della farmacocinetica dal tempo. I percorsi di eliminazione di infliximab non sono stati identificati. Infliximab inalterato non è stato rilevato nelle urine. Nei pazienti con artrite reumatoide non sono state osservate differenze significative nel clearance o nel volume di distribuzione correlate all’età o al peso corporeo. La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non è stata studiata. Studi con pazienti affetti da malattie epatiche o renali non sono stati condotti.

Alla somministrazione di dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, i valori medi di Cmax erano rispettivamente di 77, 118 e 277 µg/ml. Il periodo di emivita terminale medio a queste dosi era compreso tra 8 e 9,5 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, infliximab è stato rilevato nel siero per almeno 8 settimane dopo la somministrazione della dose singola raccomandata di 5 mg/kg nella malattia di Crohn e della dose di mantenimento di 3 mg/kg ogni 8 settimane nell’artrite reumatoide.

La somministrazione ripetuta di infliximab (5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 nella malattia di Crohn con fistole, 3 o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane nell’artrite reumatoide) ha determinato un lieve accumulo di infliximab nel siero dopo la seconda dose. Non sono stati osservati ulteriori accumuli clinicamente rilevanti. Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn con fistole, infliximab è stato rilevato nel siero per 12 settimane (da 4 a 28 settimane) dopo la somministrazione secondo lo schema terapeutico.

Popolazione pediatrica

L’analisi farmacocinetica in questa categoria di pazienti, basata sui dati ottenuti da pazienti con colite ulcerosa (N = 60), malattia di Crohn (N = 112), artrite reumatoide giovanile (N = 117) e sindrome di Kawasaki (N = 16), con età compresa tra 2 mesi e 17 anni, ha evidenziato una dipendenza non lineare della concentrazione di infliximab dal peso corporeo. Dopo la somministrazione di 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane, la concentrazione media attesa di infliximab a regime stazionario (area sotto la curva concentrazione-tempo a regime stazionario, AUCss) nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni era approssimativamente del 20% inferiore rispetto alla concentrazione media attesa nei pazienti adulti.

Si prevede che l’indice medio di AUCss nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni sia approssimativamente del 40% inferiore rispetto a quello degli adulti, sebbene il numero di pazienti con dati che confermino tale risultato sia limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide (AR)

Renflexis in associazione con metotrexato è indicato per ridurre i segni e i sintomi e migliorare lo stato fisico in:

• pazienti adulti con malattia attiva che non hanno risposto in modo adeguato ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), inclusi metotrexato;
• pazienti adulti con forme gravi, attive e progressive di malattia che non hanno precedentemente ricevuto metotrexato o altri DMARD.

In questi gruppi di pazienti è stato dimostrato un rallentamento della progressione del danno articolare, confermato radiograficamente.

Morbo di Crohn (MC)

Renflexis è indicato per:

• trattamento del morbo di Crohn attivo di grado moderato e grave in pazienti adulti che non hanno risposto alla terapia nonostante un trattamento adeguato e completo con corticosteroidi e/o immunosoppressori, o in cui è presente intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti;
• trattamento del morbo di Crohn attivo con formazione di fistole in pazienti adulti che non hanno risposto alla terapia nonostante un trattamento adeguato e completo con terapia tradizionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva).

Morbo di Crohn (MC) nei bambini

Renflexis è indicato per il trattamento del morbo di Crohn attivo di grado grave in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi, immunomodulatori e terapia dietetica primaria, o in cui è presente intolleranza o controindicazioni a tali trattamenti. L’infliximab è stato studiato solo in associazione con terapia immunosoppressiva tradizionale.

Colite ulcerosa (CU)

Renflexis è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado moderato e grave in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e 6-mercaptopurina o azatioprina, o in cui è presente intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

Renflexis è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado grave in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e 6-mercaptopurina o azatioprina, o in cui è presente intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Spondilite anchilosante (SA)

Renflexis è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante attiva di grado grave in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia tradizionale.

Artrite psoriasica (AP)

Renflexis è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia con DMARD. Renflexis deve essere somministrato:

• in associazione con metotrexato;
• come monoterapia in pazienti con intolleranza o controindicazioni mediche all’uso di metotrexato.

È stato dimostrato che l’infliximab migliora lo stato fisico dei pazienti con artrite psoriasica e rallenta la progressione del danno articolare periferico in pazienti con sottotipi poliarticolari simmetrici della malattia, come confermato radiograficamente.

Psoriasi

Renflexis è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado moderato e grave in pazienti adulti in cui non vi è stata risposta o in cui sono presenti controindicazioni o intolleranza ad altre terapie tradizionali, inclusa la terapia con ciclosporina, metotrexato o psoralene in combinazione con irradiazione a raggi ultravioletti a onde lunghe (PUVA).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’infliximab, ad altre proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Tubercolosi o altre infezioni gravi, come sepsi, ascessi e infezioni opportunistiche (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (classe funzionale III o IV secondo la classificazione NYHA) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali.

I dati disponibili indicano che nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica e morbo di Crohn, l’uso contemporaneo di metotrexato e di altri immunomodulatori riduce la formazione di anticorpi anti-infliximab e aumenta le concentrazioni ematiche di infliximab. Tuttavia, i risultati sono incerti a causa delle limitazioni dei metodi utilizzati per analizzare le concentrazioni di infliximab e di anticorpi anti-infliximab nel siero.

I corticosteroidi probabilmente non hanno un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’infliximab.

Non è raccomandato l’uso contemporaneo di infliximab e di altri medicinali biologici utilizzati per trattare le stesse condizioni per cui è indicato l’infliximab, inclusi anakinra e abatacept (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di infliximab e di vaccini vivi attenuati. Inoltre, non è raccomandata la somministrazione di vaccini vivi attenuati ai neonati esposti all’infliximab in utero nei 12 mesi successivi alla nascita. Tuttavia, se il livello di infliximab nel siero del neonato non è rilevabile o se la somministrazione di infliximab è stata limitata al primo trimestre di gravidanza, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati può essere considerata prima, qualora vi sia un chiaro beneficio clinico per il singolo neonato (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

La somministrazione di vaccini vivi attenuati ai lattanti allattati al seno da madri che ricevono infliximab non è raccomandata, a meno che non sia accertato che il livello di infliximab nel siero del lattante non sia rilevabile (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Non è raccomandato l’uso contemporaneo di agenti terapeutici infettivi e infliximab (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, sulla Carta di allerta del paziente deve essere indicato chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Reazioni da infusione e ipersensibilità

L’infliximab può causare reazioni da infusione acute, compresi shock anafilattico e reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato (vedere «Effetti indesiderati»).

Le reazioni da infusione acute, comprese quelle anafilattiche, possono manifestarsi durante l’infusione (entro pochi secondi) o entro alcune ore dall’infusione. In caso di reazioni da infusione acute, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. È necessario disporre di mezzi di primo soccorso, come adrenalina, antistaminici, corticosteroidi e dispositivi per mantenere la pervietà delle vie aeree. Per prevenire effetti indesiderati lievi e temporanei, si può effettuare una premedicazione con antistaminici, idrocortisone e/o paracetamolo.

Il trattamento può indurre la formazione di anticorpi diretti contro l’infliximab, associata a un aumento della frequenza delle reazioni da infusione. Una piccola percentuale di reazioni da infusione comprendeva reazioni allergiche gravi. È stata inoltre osservata una correlazione tra la formazione di anticorpi contro l’infliximab e una riduzione della durata della risposta terapeutica. L’uso concomitante di immunomodulatori riduce la formazione di anticorpi contro l’infliximab e diminuisce la frequenza delle reazioni da infusione. L’effetto della terapia concomitante con immunomodulatori è risultato più marcato nei pazienti sottoposti a trattamento intermittente rispetto ai pazienti in terapia di mantenimento. I pazienti che interrompono l’assunzione di immunosoppressori prima o durante il trattamento con infliximab presentano un rischio maggiore di sviluppare anticorpi. Gli anticorpi contro l’infliximab non sono sempre rilevabili nel siero. In caso di reazioni gravi, si deve istituire un trattamento sintomatico e interrompere l’uso di infliximab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durante studi clinici sono state osservate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato. I dati disponibili indicano un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato con l’aumentare dell’intervallo tra le infusione di infliximab. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi reazione indesiderata di tipo ritardato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti sottoposti nuovamente a trattamento dopo una lunga interruzione, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Infezioni

I pazienti devono essere accuratamente esaminati per la presenza di infezioni, compresa la tubercolosi o altre infezioni gravi, come sepsi, ascessi o infezioni opportunistiche, prima, durante e dopo il trattamento con infliximab. Poiché l’eliminazione dell’infliximab può protrarsi fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare per questo periodo. In caso di sviluppo di infezione grave o sepsi, il trattamento successivo con infliximab deve essere interrotto.

Si deve prestare cautela nella valutazione dell’opportunità di utilizzare infliximab, compresa la terapia concomitante con immunosoppressori, in pazienti con infezione cronica o con anamnesi di infezioni ricorrenti. Ai pazienti si deve raccomandare di evitare l’esposizione a potenziali fattori di rischio di infezione.

Il TNF-alfa media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. Dati sperimentali indicano che il TNF-alfa è necessario per l’eliminazione delle infezioni intracellulari. L’esperienza clinica dimostra un’alterazione dei meccanismi di difesa immunitaria contro le infezioni in alcuni pazienti trattati con infliximab.

L’inibizione del TNF-alfa può mascherare i sintomi di infezione, come la febbre. Il riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e insolite è fondamentale per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili a infezioni gravi. In pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di tubercolosi, infezioni micobatteriche, infezioni batteriche, comprese sepsi e polmonite, infezioni fungine invasive, virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più comuni con tasso di mortalità > 5% sono state aspergillosi, candidosi, listeriosi e pneumocistosi.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante il trattamento con infliximab richiedono un attento monitoraggio e una completa valutazione diagnostica. In caso di infezione grave o sepsi, il trattamento successivo con infliximab deve essere interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino al controllo dell’infezione.

Tubercolosi

Sono stati riportati casi di tubercolosi attiva in pazienti che assumevano infliximab. Si deve notare che nella maggior parte di questi casi la tubercolosi era extrapolmonare, in forma localizzata o disseminata.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente (inattiva). Tale screening deve includere un’accurata anamnesi medica per identificare precedenti malattie da tubercolosi o esposizione a pazienti con tubercolosi attiva, nonché precedenti e/o terapie concomitanti con immunosoppressori. Test di screening appropriati (ad esempio, test cutaneo alla tubercolina, radiografia del torace e/o test di rilascio di interferone gamma) devono essere effettuati su tutti i pazienti secondo le raccomandazioni locali. Si raccomanda di documentare l’esecuzione di questi test sulla Carta di allerta del paziente. Si deve considerare il rischio di risultati falsamente negativi nel test cutaneo alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o con immunodeficienza.

Non si deve iniziare il trattamento con infliximab se è diagnosticata una tubercolosi attiva (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In caso di sospetta tubercolosi latente, si deve consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi. In tutti i casi descritti di seguito, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con infliximab.

Se viene diagnosticata una tubercolosi latente, si deve prima effettuare un trattamento antitubercolare secondo le raccomandazioni locali, quindi iniziare il trattamento con infliximab.

Si deve considerare la possibilità di effettuare un trattamento antitubercolare prima di iniziare infliximab in pazienti con più fattori di rischio o un elevato numero di fattori di rischio per la tubercolosi, indipendentemente da un risultato negativo del test per la tubercolosi. Si deve inoltre considerare la possibilità di trattamento antitubercolare prima dell’inizio del trattamento con infliximab in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva, se non vi è conferma di un trattamento antitubercolare adeguato. Sono stati riportati alcuni casi di tubercolosi attiva in pazienti che assumevano infliximab durante e dopo il trattamento della tubercolosi latente.

Ai pazienti si deve raccomandare di consultare il medico se durante o dopo il trattamento con infliximab compaiono segni/sintomi indicativi di infezione da tubercolosi (come tosse persistente, astenia/perdita di peso, febbre subfebrile).

Infezioni fungine invasive

Nei pazienti trattati con infliximab si deve sospettare un’infezione fungina invasiva, come aspergillosi, candidosi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, se sviluppano una malattia sistemica grave. In tal caso, i pazienti devono consultare un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Le infezioni fungine invasive sono più spesso disseminate che localizzate, e il test per antigeni e anticorpi può risultare negativo in alcuni pazienti con infezione attiva. Nella valutazione diagnostica e nella prescrizione di una terapia antifungina empirica, si deve considerare il rapporto tra il rischio di infezione fungina e i rischi associati alla terapia antifungina.

Nei pazienti che vivono o hanno viaggiato in aree dove infezioni fungine invasive come istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi sono endemiche, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare infliximab.

Malattia di Crohn con fistole

Ai pazienti con malattia di Crohn e fistole acute purulente non si deve iniziare il trattamento con infliximab fino all’eliminazione della fonte di possibile infezione, in particolare un ascesso (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riattivazione dell’epatite B (HBV)

Sono stati osservati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusi infliximab, che erano portatori cronici del virus. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, i pazienti devono essere sottoposti a screening per infezione da HBV. I pazienti con risultato positivo al test per l’infezione da HBV devono consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. I pazienti portatori di HBV che necessitano di trattamento con infliximab devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di riattivazione attiva dell’HBV durante tutto il trattamento e per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di terapia antivirale in combinazione con inibitori del TNF in pazienti portatori di HBV per prevenire la riattivazione dell’HBV. Ai pazienti in cui si verifica riattivazione dell’HBV si deve interrompere il trattamento con infliximab e iniziare un’efficace terapia antivirale con supporto adeguato.

Disturbi del sistema epatobiliare

Durante studi post-marketing sono stati riportati casi di sviluppo di ittero e epatite non infettiva, talvolta con caratteristiche di epatite autoimmune. Sono stati riportati casi isolati di insufficienza epatica che hanno portato al trapianto di fegato o con esito fatale. I pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica devono essere sottoposti a screening per danni epatici. In caso di sviluppo di ittero e/o aumento delle ALT ≥ 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con infliximab deve essere interrotto e si deve effettuare un’accurata valutazione delle alterazioni riscontrate.

Uso concomitante di un inibitore del TNF-alfa e anakinra

Durante studi clinici sono state osservate infezioni gravi e neutropenia con l’uso concomitante di anakinra e un altro inibitore del TNF-alfa, etanercept, senza beneficio clinico rispetto alla monoterapia con etanercept. Data la natura degli effetti indesiderati osservati con la terapia concomitante di etanercept e anakinra, reazioni tossiche simili potrebbero verificarsi con la combinazione di anakinra e altri inibitori del TNF-alfa. Pertanto, l’uso concomitante di infliximab e anakinra non è raccomandato.

Uso concomitante di un inibitore del TNF-alfa e abatacept

Negli studi clinici, l’uso concomitante di inibitori del TNF e abatacept è stato associato a un aumento del rischio di infezioni, comprese infezioni gravi, rispetto alla monoterapia con inibitori del TNF, senza aumento del beneficio clinico. Non è raccomandato l’uso concomitante di infliximab e abatacept.

Uso concomitante con altri medicinali biologici

Non vi sono dati sufficienti sull’uso concomitante di infliximab con altri medicinali biologici utilizzati per trattare le stesse malattie per cui è indicato infliximab. L’uso concomitante di infliximab con questi medicinali biologici non è raccomandato a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Passaggio da un medicinale biologico a un altro

Si deve monitorare attentamente lo stato clinico del paziente quando si passa da un medicinale biologico a un altro, poiché l’attività biologica crociata potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati, inclusa l’infezione.

Vaccinazione

Si raccomanda che i pazienti, se possibile, siano aggiornati con tutte le vaccinazioni in base alle indicazioni vigenti prima di iniziare il trattamento con infliximab. I pazienti che ricevono infliximab possono ricevere vaccinazioni contemporaneamente, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

In un sottogruppo di 90 pazienti adulti con artrite reumatoide nello studio ASPIRE, una percentuale simile di pazienti in ciascun gruppo di trattamento (metotrexato più: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] o 6 mg/kg di infliximab [n = 46]) ha sviluppato un aumento efficace del titolo doppio rispetto al vaccino pneumococcico polivalente, indicando che infliximab non influenza le risposte immunitarie umorali indipendenti dalle cellule T. Tuttavia, studi della letteratura pubblicata su diverse indicazioni (ad esempio artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn) indicano che la vaccinazione con vaccini inattivati durante il trattamento con inibitori del TNF, inclusi infliximab, può indurre una risposta immunitaria inferiore rispetto ai pazienti non in terapia con inibitore del TNF.

Vaccini vivi / agenti terapeutici infettivi

I dati disponibili sono limitati riguardo alla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi o alla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con inibitori del TNF. L’uso di vaccini vivi può portare a manifestazioni cliniche di infezioni, inclusi casi disseminati. L’uso concomitante di vaccini vivi e infliximab non è raccomandato.

Esposizione intrauterina nei neonati

Nei neonati esposti intrauterinamente all’infliximab è stato riportato un caso fatale di infezione disseminata da bacillo di Calmette-Guérin (BCG) dopo vaccinazione BCG post-nascita. Si raccomanda un periodo di attesa di dodici mesi dopo la nascita prima di somministrare vaccini vivi ai neonati esposti intrauterinamente all’infliximab. Se il livello di infliximab nel siero del neonato non è rilevabile o se l’infliximab è stato somministrato solo nel primo trimestre di gravidanza, la somministrazione di un vaccino vivo può essere considerata prima, se vi è un chiaro beneficio clinico per il singolo neonato (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Esposizione attraverso il latte materno

La somministrazione di un vaccino vivo a un neonato allattato al seno da una madre che assume infliximab non è raccomandata, a meno che il livello di infliximab nel siero del neonato non sia non rilevabile (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Agenti terapeutici infettivi

Altre forme di utilizzo di agenti terapeutici infettivi, come batteri vivi attenuati (ad esempio instillazione intravesicale di BCG per il trattamento del cancro), possono portare a manifestazioni cliniche di infezioni, inclusi casi disseminati. Non è raccomandato l’uso concomitante di agenti terapeutici infettivi e infliximab.

Processi autoimmuni

La carenza relativa di TNF-alfa indotta dal trattamento con inibitori del TNF può portare allo sviluppo di processi autoimmuni. In caso di comparsa di sintomi indicativi di un quadro lupus-simile dopo il trattamento con infliximab e risultato positivo per anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento successivo con infliximab deve essere interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neurologici

Con l’uso di inibitori del TNF, inclusi infliximab, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o di segni radiologici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, e malattie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. Nei pazienti con malattie demielinizzanti preesistenti o recentemente insorte, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con inibitore del TNF prima di iniziare il trattamento con infliximab. Si deve considerare l’interruzione del trattamento con infliximab in caso di sviluppo di tali disturbi.

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi

Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF, sono stati riportati più frequentemente sviluppo di neoplasie maligne, inclusi linfomi, in pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Negli studi clinici sull’uso di infliximab per tutte le indicazioni approvate, la frequenza di linfomi nei pazienti trattati con infliximab è stata maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione generale, sebbene i casi di linfoma siano stati rari. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con inibitori del TNF. Esiste un aumento del rischio di linfoma e leucemia in pazienti con artrite reumatoide con malattia infiammatoria cronica ad alta attività, il che complica la valutazione del rischio.

In uno studio clinico che valutava l’uso di infliximab in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) di grado moderato e grave, è stato riportato un aumento della frequenza di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano anamnesi di fumo eccessivo. Si deve procedere con cautela nella decisione di trattare pazienti con rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne a causa di fumo eccessivo.

Non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi o altre neoplasie maligne in pazienti che assumono inibitori del TNF (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve procedere con cautela nella decisione di trattare pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o di continuare il trattamento in pazienti in cui si sviluppa una neoplasia maligne.

Si deve inoltre prestare cautela nei pazienti con psoriasi e anamnesi di trattamento intensivo con immunosoppressori o terapia prolungata con PUVA.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neoplasie maligne, alcuni con esito fatale, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) che assumevano inibitori del TNF (inizio del trattamento all’età ≤ 18 anni), inclusi infliximab. Circa la metà dei casi riguardava linfomi. Altri casi comprendevano vari tipi di neoplasie maligne, inclusi tumori rari associati all’immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppare neoplasie maligne in pazienti che assumono inibitori del TNF.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di linfoma T epatolienale in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi infliximab. Questo raro tipo di linfoma T è caratterizzato da un decorso molto aggressivo e di solito ha esito fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina contemporaneamente o immediatamente prima dell’uso dell’inibitore del TNF. La maggior parte dei casi associati all’uso di infliximab si è verificata in pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa, e la maggior parte si è manifestata in adolescenti o giovani adulti di sesso maschile. Si deve valutare attentamente il potenziale rischio dell’uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con infliximab. Non si può escludere il rischio di sviluppare linfoma T epatolienale in pazienti che assumono infliximab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di melanoma e carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi infliximab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un esame cutaneo periodico, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Uno studio retrospettivo di coorte basato sui registri nazionali svedesi per la salute ha evidenziato un aumento dell’incidenza di cancro del collo dell’utero in donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto ai pazienti non trattati con medicinali biologici o alla popolazione generale, compresi pazienti di età superiore a 60 anni. Le donne, comprese quelle di età ≥ 60 anni, che ricevono infliximab devono sottoporsi a controlli medici regolari.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa con rischio aumentato di displasia o cancro intestinale (ad esempio pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primitiva) o con anamnesi di displasia o cancro intestinale devono essere sottoposti regolarmente a screening per displasia prima dell’inizio del trattamento e durante l’intero decorso della malattia. Lo screening deve includere colonscopia e biopsia secondo le raccomandazioni locali. I dati disponibili non consentono di trarre conclusioni sull’impatto del trattamento con infliximab sul rischio di displasia o cancro del colon.

Poiché il possibile aumento del rischio di cancro in pazienti con displasia appena diagnosticata che ricevono infliximab non è stato stabilito, i medici devono valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia per ogni singolo paziente.

Insufficienza cardiaca

Infliximab deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe funzionale I o II secondo la classificazione NYHA). Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti e interrompere l’uso di infliximab in caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi preesistenti di insufficienza cardiaca (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni ematologiche

Sono stati riportati pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi infliximab. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di discrasia ematica (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore). Si deve considerare l’interruzione del trattamento con infliximab in pazienti con gravi alterazioni ematologiche confermate.

Altre malattie

Nella pianificazione di un intervento chirurgico si deve considerare il lungo periodo di emivita di infliximab. Un paziente che richiede un intervento chirurgico durante il trattamento con infliximab deve essere attentamente monitorato per complicanze infettive e non infettive e devono essere adottate misure appropriate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’assenza di risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa, che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico. Non vi sono prove che infliximab causi insorgenza o progressione di stenosi fibrotiche.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

La frequenza di infezioni gravi in pazienti di età ≥ 65 anni trattati con infliximab è stata maggiore rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Alcuni casi hanno avuto esito fatale. Si deve prestare particolare attenzione al rischio di infezione nel trattamento di pazienti anziani (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Bambini

Infezioni

Negli studi clinici sono stati riportati più frequentemente casi di infezioni nei bambini rispetto agli adulti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Vaccinazione

Si raccomanda che i bambini, se possibile, siano aggiornati con tutte le vaccinazioni in base alle indicazioni vigenti prima di iniziare il trattamento con infliximab. I bambini che ricevono infliximab possono ricevere vaccinazioni contemporaneamente, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neoplasie maligne, alcuni con esito fatale, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) che assumevano inibitori del TNF (inizio del trattamento all’età ≤ 18 anni), inclusi infliximab. Circa la metà dei casi riguardava linfomi. Altri casi comprendevano vari tipi di neoplasie maligne, inclusi tumori rari associati all’immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppare neoplasie maligne in bambini e adolescenti che assumono inibitori del TNF.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di linfoma T epatolienale in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi infliximab. Questo raro tipo di linfoma T è caratterizzato da un decorso molto aggressivo e di solito ha esito fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina contemporaneamente o immediatamente prima dell’uso dell’inibitore del TNF. La maggior parte dei casi associati all’uso di infliximab si è verificata in pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa e si è manifestata prevalentemente in adolescenti o giovani adulti di sesso maschile. Si deve valutare attentamente il potenziale rischio dell’uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con infliximab. Non si può escludere il rischio di sviluppare linfoma T epatolienale in pazienti che assumono infliximab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio

Renflexis contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè praticamente privo di sodio. Tuttavia, Renflexis viene diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Ciò deve essere considerato nell’uso in pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Polisorbato 80

Renflexis contiene 0,5 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino (flaconcino da 20 ml), equivalente a 0,5 mg/10 ml dopo ricostituzione in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. I polisorbati possono causare reazioni allergiche. Informi il medico se Lei/il Suo bambino ha allergie note.

Uso durante la gravidanza e l’allattamento.

Donne in età fertile

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono considerare l’uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di infliximab.

Gravidanza

Un’analisi prospettica dei dati raccolti in donne in gravidanza trattate con infliximab e con esito di gravidanza con nati vivi con esiti noti, comprese circa 1100 donne trattate nel primo trimestre, non ha evidenziato un aumento della frequenza di malformazioni congenite nei neonati.

Sulla base di uno studio osservazionale condotto nei paesi nordici, un aumento del rischio (RR, 95% CI; valore p) di taglio cesareo (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), parto pretermine (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), basso peso alla nascita per l’età gestazionale (2,79, 1,54–5,04; p = 0,0007) e basso peso corporeo alla nascita (2,03, 1,41–2,94; p = 0,0002) è stato osservato in donne trattate con infliximab durante la gravidanza (con o senza immunomodulatori/corticosteroidi, 270 gravidanze), rispetto a donne che assumevano solo immunomodulatori e/o corticosteroidi (6460 gravidanze). L’impatto potenziale di infliximab e/o della gravità della malattia di base su questi risultati rimane incerto.

Poiché infliximab inibisce il TNF-alfa, la sua somministrazione durante la gravidanza può influenzare la normale risposta immunitaria nei neonati. Studi di tossicità nei topi con un anticorpo simile, che inibisce selettivamente il TNF-alfa, non hanno dimostrato segni di tossicità per la madre gravida, embriotossicità o teratogenicità.

L’esperienza clinica disponibile è limitata. Infliximab deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di chiara necessità.

Infliximab attraversa la placenta ed è rilevabile nel siero dei neonati fino a 12 mesi dopo la nascita. I neonati esposti intrauterinamente all’infliximab hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, comprese infezioni gravi disseminate, che possono portare a esito fatale. La somministrazione di vaccini vivi (ad esempio vaccino BCG) a tali neonati non è raccomandata nei primi 12 mesi dopo la nascita (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il livello di infliximab nel siero del neonato non è rilevabile o se l’infliximab è stato somministrato solo nel primo trimestre di gravidanza, la somministrazione di un vaccino vivo può essere considerata prima, se vi è un chiaro beneficio clinico per il singolo neonato. Sono stati inoltre riportati casi di agranulocitosi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Allattamento

Dati limitati della letteratura pubblicata indicano che infliximab è presente in bassi livelli nel latte materno a concentrazioni fino al 5% di quelle nel siero materno. Infliximab è stato inoltre rilevato nel siero dei neonati dopo esposizione attraverso il latte materno. Sebbene ci si attenda che l’effetto sistemico sul neonato allattato al seno sia basso, poiché infliximab viene in gran parte degradato nel tratto gastrointestinale, la somministrazione di vaccini vivi al neonato allattato al seno da una madre che assume infliximab non è raccomandata, a meno che il livello di infliximab nel siero del neonato non sia non rilevabile. Infliximab può essere considerato per l’uso durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati preclinici sufficienti per trarre conclusioni sull’impatto di infliximab sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva in generale.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Renflexis può avere un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ad esempio a causa di effetti indesiderati come vertigini e capogiri (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Renflexis deve essere prescritto e monitorato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, delle malattie infiammatorie intestinali, della spondilite anchilosante, dell’artrite psoriasica o della psoriasi. Renflexis deve essere somministrato per infusione endovenosa. Le infusioni di Renflexis devono essere effettuate da personale medico qualificato, adeguatamente formato per riconoscere eventuali reazioni correlate all’infusione. Ai pazienti che assumono Renflexis deve essere fornito il foglietto illustrativo del medicinale e la scheda informativa per il paziente.

Durante il trattamento con Renflexis, è opportuno ottimizzare altre terapie concomitanti, come quelle con corticosteroidi e immunosoppressori.

Posologia

Adulti (≥ 18 anni)

Artrite reumatoide

Somministrare 3 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 3 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane.

Renflexis deve essere utilizzato in associazione con metotressato.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. Per alcuni pazienti che non mostrano una risposta adeguata o nei quali la risposta si riduce dopo questo periodo, si può prendere in considerazione un incremento graduale della dose di circa 1,5 mg/kg di peso corporeo, fino alla dose massima di 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 settimane. In alternativa, si può considerare la somministrazione di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane. Una volta raggiunta una risposta adeguata, il paziente deve continuare il trattamento con la dose e la frequenza ottimali. Per i pazienti che non mostrano alcun effetto terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento o dopo l’aggiustamento della dose, si deve valutare attentamente la necessità di proseguire la terapia.

Malattia di Crohn attiva di grado moderato o grave

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da un’ulteriore infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alla settimana 2 dopo la prima infusione. In assenza di risposta dopo la seconda dose, non si deve proseguire il trattamento con infliximab. Non sono disponibili dati che supportino un ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti che non hanno risposto entro 6 settimane dalla prima infusione.

Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta al trattamento, le alternative per il proseguimento della terapia sono:

• terapia di mantenimento – un’ulteriore infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alla settimana 6 dopo la dose iniziale, seguita da infusione ogni 8 settimane, oppure
• trattamento a richiesta – infusione di 5 mg/kg di peso corporeo in caso di ricomparsa di segni e sintomi della malattia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nonostante la mancanza di dati comparativi, in alcuni pazienti che inizialmente hanno risposto alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ma successivamente hanno perso la risposta, si può osservare un ripristino della risposta aumentando la dose. Si deve valutare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano alcun effetto terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.

Malattia di Crohn attiva con fistole

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione. In assenza di risposta dopo tre dosi, il trattamento con infliximab deve essere interrotto.

Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta al trattamento, le alternative per il proseguimento della terapia sono:

• terapia di mantenimento – ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 settimane, oppure
• trattamento a richiesta – infusione di 5 mg/kg di peso corporeo in caso di ricomparsa di segni e sintomi della malattia, seguita da infusione di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 settimane (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nonostante la mancanza di dati comparativi, in alcuni pazienti che inizialmente hanno risposto alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ma successivamente hanno perso la risposta, si può osservare un ripristino della risposta aumentando la dose. Si deve valutare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano alcun effetto terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.

L’esperienza con il trattamento a richiesta nei pazienti con malattia di Crohn in caso di ricomparsa di segni e sintomi della malattia è limitata, e non sono disponibili dati comparativi sul rapporto beneficio/rischio di algoritmi alternativi per il proseguimento del trattamento.

Colite ulcerosa

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 14 settimane di trattamento, cioè dopo la somministrazione di tre dosi. Si deve valutare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano alcun effetto terapeutico entro questo periodo.

Spondilite anchilosante

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 6-8 settimane. In assenza di risposta entro la settimana 6 (cioè dopo la seconda dose), il trattamento con infliximab deve essere interrotto.

Artrite psoriasica

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane.

Psoriasi

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane. In assenza di risposta entro 14 settimane (cioè dopo la quarta dose), il trattamento con infliximab deve essere interrotto.

Riutilizzo in malattia di Crohn e artrite reumatoide

In caso di ricomparsa di segni e sintomi della malattia, è possibile un riutilizzo di infliximab entro 16 settimane dall’ultima infusione. Negli studi clinici, reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato sono state osservate raramente e si sono manifestate entro 1 anno dalla somministrazione di infliximab (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). La sicurezza e l’efficacia del riutilizzo dopo un’interruzione del trattamento con infliximab superiore a 16 settimane non sono state stabilite. Questo vale sia per i pazienti con malattia di Crohn che per quelli con artrite reumatoide.

Riutilizzo in colite ulcerosa

La sicurezza e l’efficacia del riutilizzo, diverso dalla somministrazione del farmaco ogni 8 settimane, non sono state stabilite (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Riutilizzo in spondilite anchilosante

La sicurezza e l’efficacia del riutilizzo, diverso dalla somministrazione del farmaco ogni 6-8 settimane, non sono state stabilite (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Riutilizzo in artrite psoriasica

La sicurezza e l’efficacia del riutilizzo, diverso dalla somministrazione del farmaco ogni 8 settimane, non sono state stabilite (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Riutilizzo in psoriasi

L’esperienza limitata con il riutilizzo di infliximab in dose singola in caso di psoriasi dopo un intervallo di 20 settimane indica una riduzione dell’efficacia e un aumento della frequenza di reazioni legate all’infusione di lieve e moderata gravità rispetto al regime iniziale di induzione.

L’esperienza limitata con il riutilizzo dopo riacutizzazione della malattia con un regime di induzione ripetuta indica un aumento della frequenza di reazioni legate all’infusione, comprese quelle gravi, rispetto alla terapia di mantenimento ogni 8 settimane (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Riutilizzo in diverse indicazioni

In caso di interruzione della terapia di mantenimento e necessità di riprendere il trattamento, non si raccomanda l’uso di un regime di induzione ripetuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questo caso, il riutilizzo di infliximab deve iniziare con una dose singola, seguita dalle raccomandazioni per la dose di mantenimento descritte in precedenza.

Pazienti particolari

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con infliximab su pazienti anziani. Negli studi clinici non sono state osservate differenze significative legate all’età del paziente nel clearance o nel volume di distribuzione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza dell’uso di infliximab nei pazienti anziani, vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati».

Pazienti con compromissione renale e/o epatica

L’uso di infliximab in queste categorie di pazienti non è stato studiato. Non sono disponibili raccomandazioni per modificare la posologia.

Pazienti pediatrici

Malattia di Crohn nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane. Non sono disponibili dati che supportino un ulteriore trattamento con infliximab nei bambini e negli adolescenti che non hanno risposto entro le prime 10 settimane di trattamento.

Per alcuni pazienti può essere necessario ridurre l’intervallo tra le dosi per mantenere l’effetto clinico, mentre per altri può essere sufficiente un intervallo più lungo. I pazienti che ricevono il farmaco con intervalli inferiori a 8 settimane hanno un rischio aumentato di effetti indesiderati. Si deve valutare attentamente la necessità di proseguire la terapia con intervallo ridotto nei pazienti che non mostrano alcun effetto terapeutico dopo la modifica dell’intervallo di somministrazione.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni con malattia di Crohn non sono state stabilite. I dati farmacocinetici disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non sono disponibili raccomandazioni sulla posologia per bambini di età inferiore a 6 anni.

Colite ulcerosa nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

Somministrare 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa, seguita da ulteriori infusione di 5 mg/kg di peso corporeo alle settimane 2 e 6 dopo la prima infusione, quindi ogni 8 settimane. Non sono disponibili dati che supportino un ulteriore trattamento con infliximab nei bambini che non hanno risposto entro le prime 8 settimane di trattamento.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni con colite ulcerosa non sono state stabilite. I dati farmacocinetici disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non sono disponibili raccomandazioni sulla posologia per bambini di età inferiore a 6 anni.

Psoriasi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di infliximab per il trattamento della psoriasi nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non sono disponibili raccomandazioni sulla posologia.

Artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica e spondilite anchilosante

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di infliximab per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non sono disponibili raccomandazioni sulla posologia.

Artrite reumatoide giovanile

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di infliximab per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», ma non sono disponibili raccomandazioni sulla posologia.

Modo di somministrazione

Infliximab deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 2 ore. Tutti i pazienti che ricevono infliximab devono essere monitorati per almeno 1-2 ore dopo l’infusione per rilevare precocemente eventuali reazioni acute legate all’infusione. Devono essere disponibili mezzi di primo soccorso, come adrenalina, antistaminici, corticosteroidi e dispositivi per mantenere la pervietà delle vie aeree. Per ridurre il rischio di reazioni legate all’infusione, specialmente in caso di anamnesi positiva, si può effettuare una preparazione farmacologica con antistaminici, idrocortisone e/o paracetamolo e si può ridurre la velocità di infusione (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Accorciamento della durata dell’infusione per pazienti adulti

Per pazienti adulti attentamente selezionati che hanno tollerato almeno le prime tre infusione di 2 ore (fase di induzione) e che sono in terapia di mantenimento, si può prendere in considerazione la somministrazione delle successive infusione in almeno 1 ora. In caso di reazione legata all’infusione durante la somministrazione accelerata, si raccomanda, in caso di prosecuzione della terapia, di tornare a un’infusione più lunga. Non sono stati condotti studi sull’accorciamento della durata dell’infusione per dosi superiori a 6 mg/kg (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Preparazione della soluzione:

1. Calcolare la dose e il numero necessario di flaconi di Renflexis. Ogni flacone contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale della soluzione ricostituita necessaria.
2. In condizioni asettiche, ricostituire il contenuto di ciascun flacone con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, utilizzando una siringa con ago calibro 21 (0,8 mm) o più piccolo. Rimuovere il tappo flip-off dal flacone e disinfettare la parte superiore con un batuffolo imbevuto di alcol al 70%. Inserire l’ago della siringa nel flacone attraverso il centro del tappo di gomma e indirizzare il getto di acqua per preparazioni iniettabili lungo la parete del flacone. Mescolare delicatamente la soluzione ruotando il flacone fino a completa dissoluzione della polvere liofilizzata. Evitare mescolamenti prolungati o vigorosi. NON AGITARE. Durante la ricostituzione può formarsi della schiuma. La soluzione deve riposare per 5 minuti ed essere incolore o leggermente gialla e opalescente. Poiché infliximab è una proteina, nella soluzione possono formarsi piccole quantità di particelle semitrasparenti. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle opache o altre particelle estranee o se il colore della soluzione è alterato.
3. Diluire il volume totale della soluzione preparata di Renflexis a 250 ml con soluzione fisiologica allo 0,9%. Non diluire la soluzione di Renflexis con altri solventi. Per questo, rimuovere dal flacone di vetro o dalla sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% un volume pari al volume della soluzione ricostituita di Renflexis. Successivamente, aggiungere lentamente la soluzione ricostituita del farmaco nel flacone o nella sacca contenente la soluzione fisiologica allo 0,9% e mescolare delicatamente. Per volumi superiori a 250 ml, utilizzare una sacca per infusione più grande (ad esempio 500 ml, 1000 ml) o più sacche da 250 ml, per assicurarsi che la concentrazione della soluzione per infusione non superi 4 mg/ml. Se la soluzione per infusione viene conservata in frigorifero dopo la ricostituzione e la diluizione, deve essere portata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per 3 ore prima della fase 4 (somministrazione dell’infusione). La conservazione per più di 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C è consentita solo se la soluzione di Renflexis è stata preparata in una sacca per infusione.
4. La soluzione per infusione deve essere somministrata in un tempo non inferiore a quello raccomandato per l’infusione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Utilizzare esclusivamente un set per infusione dotato di filtro sterile, apiretico, a legame proteico con basso peso molecolare (dimensione dei pori 1,2 micrometri o inferiore). A causa dell’assenza di conservanti, l’infusione deve essere iniziata il più presto possibile e comunque non oltre 3 ore dalla ricostituzione e dalla diluizione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; generalmente non devono superare 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C, a condizione che la ricostituzione e la diluizione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate. Non conservare alcuna parte non utilizzata della soluzione per infusione per un uso successivo.
5. Non sono stati condotti studi fisici e chimici di compatibilità per valutare la somministrazione contemporanea di Renflexis con altri medicinali. Non somministrare Renflexis insieme ad altri medicinali utilizzando lo stesso sistema per infusione.
6. Prima della somministrazione, Renflexis deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle solide o variazioni di colore. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, estranee o variazioni di colore.
7. Tutti i residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della normativa vigente.

Bambini.

Renflexis viene somministrato ai bambini in conformità con le informazioni riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 20 mg/kg di peso corporeo non hanno mostrato effetti tossici diretti.

Reazioni avverse

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

L'infezione delle vie respiratorie superiori è stata la reazione avversa (RA) più comunemente riportata durante gli studi clinici: si è verificata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab, rispetto al 16,5% dei pazienti del gruppo di controllo. Le reazioni avverse più gravi associate all'uso di inibitori del TNF, riportate con l'infliximab, sono state la riattivazione del virus dell'epatite B, scompenso cardiaco cronico, infezioni gravi (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico o sindrome da lupus, disturbi demielinizzanti, alterazioni epatiche e delle vie biliari, linfoma, linfoma epatosplenico a cellule T, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, neoplasie maligne in età pediatrica, sarcoidosi/reazione sarcoidotica, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse (alcune con esito fatale) osservate durante studi clinici e studi post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono elencate per classi di organi e sistemi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Reazioni avverse osservate durante studi clinici e studi post-commercializzazione

* Inclusi la tubercolosi bovina (infezione disseminata causata dal BCG), vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso».

1 Al mese 12 del periodo controllato degli studi clinici negli adulti per tutte le indicazioni, l’aumento mediano di peso corporeo è stato di 3,50 kg nei pazienti che ricevevano infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti che ricevevano placebo. L’aumento mediano di peso corporeo nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali è stato di 4,14 kg nei pazienti che ricevevano infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti che ricevevano placebo, e l’aumento mediano di peso corporeo nei pazienti con malattie reumatologiche è stato di 3,40 kg nei pazienti che ricevevano infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti che ricevevano placebo.

Reazioni avverse specifiche

Reazioni da infusione

Durante gli studi clinici, una reazione da infusione è stata definita come qualsiasi evento avverso che si verificava durante o entro 1 ora dall’infusione. Negli studi clinici di fase III, le reazioni da infusione si sono verificate nel 18% dei pazienti che ricevevano infliximab rispetto al 5% dei pazienti che ricevevano placebo. In generale, nei pazienti che ricevevano infliximab come monoterapia si sono verificate più frequentemente reazioni da infusione rispetto ai pazienti che ricevevano infliximab in combinazione con immunomodulatori. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da infusione, che si sono risolte in tutti i pazienti con o senza terapia farmacologica. Nel 27% dei pazienti che assumevano infliximab e nei quali si era verificata una reazione da infusione durante il periodo di induzione fino alla settimana 6, la reazione si è ripresentata durante il periodo di mantenimento, dalla settimana 7 alla settimana 54. Nel 9% dei pazienti nei quali non si era verificata alcuna reazione da infusione durante il periodo di induzione, si è verificata una reazione da infusione durante la terapia di mantenimento.

In uno studio clinico su pazienti con artrite reumatoide (ASPIRE), le prime 3 infusioni sono state somministrate in 2 ore. La durata delle infusioni successive poteva essere ridotta a non meno di 40 minuti nei pazienti nei quali non si erano verificate gravi reazioni da infusione. In questo studio, il 66% dei pazienti (686 su 1040) ha ricevuto almeno un’infusione abbreviata della durata di 90 minuti o meno e il 44% dei pazienti (454 su 1040) ha ricevuto almeno un’infusione abbreviata della durata di 60 minuti o meno. Le reazioni da infusione si sono verificate nel 15% e le gravi reazioni da infusione nel 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto almeno un’infusione abbreviata di infliximab.

In uno studio clinico su pazienti con malattia di Crohn (SONIC), le reazioni da infusione si sono verificate nel 16,6% (27 su 163) dei pazienti che ricevevano monoterapia con infliximab, nel 5% (9 su 179) dei pazienti che ricevevano infliximab in combinazione con azatioprina e nel 5,6% (9 su 161) dei pazienti che ricevevano monoterapia con azatioprina. È stata riportata una grave reazione da infusione (< 1%) in un paziente che riceveva monoterapia con infliximab.

Durante studi post-commercializzazione, sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche, come edema della laringe/faringe e grave broncospasmo, nonché convulsioni (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»). Sono stati riportati casi di perdita temporanea della vista durante o entro 2 ore dall’infusione di infliximab. Sono stati inoltre riportati casi (alcuni con esito fatale) di ischemia/infarto miocardico e aritmie, alcuni dei quali in stretta relazione temporale con l’infusione di infliximab, nonché eventi cerebrovascolari acuti che si sono verificati in stretta relazione temporale con l’infusione di infliximab.

Reazioni da infusione dopo riutilizzo di infliximab

È stato condotto uno studio clinico su pazienti con psoriasi moderata e grave per valutare l’efficacia e la sicurezza di una terapia di mantenimento prolungata rispetto a uno schema di ri-induzione con infliximab (massimo quattro infusioni alle settimane 0, 2, 6 e 14) dopo la riacutizzazione della malattia. I pazienti non hanno ricevuto alcuna terapia concomitante con immunosoppressori. Nel gruppo di riutilizzo, il 4% (8 su 219) dei pazienti ha sviluppato una grave reazione da infusione rispetto a < 1% (1 su 122) nel gruppo di terapia di mantenimento. La maggior parte delle gravi reazioni da infusione si è verificata durante la seconda infusione alla settimana 2. L’intervallo tra l’ultima dose di mantenimento e la prima dose di ri-infusione è stato di 35-231 giorni. I sintomi includevano (ma non erano limitati a) dispnea, orticaria, edema facciale e ipotensione. In tutti i casi, il trattamento con infliximab è stato interrotto e/o è stata somministrata un’altra terapia fino alla completa risoluzione dei segni e dei sintomi.

Reazioni di ipersensibilità ritardata

Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata sono state rare e si sono verificate durante interruzioni del trattamento con infliximab fino a 1 anno. Negli studi sulla psoriasi, le reazioni di ipersensibilità ritardata si sono verificate all’inizio del ciclo di trattamento. I segni e i sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o eruzione cutanea; in alcuni pazienti si sono verificati prurito, edema facciale, delle mani o delle labbra, disfagia, orticaria, dolore alla gola e cefalea.

Non ci sono dati sufficienti sulla frequenza delle reazioni di ipersensibilità ritardata dopo interruzioni del trattamento superiori a 1 anno, ma dati limitati dagli studi clinici indicano un rischio aumentato di tali reazioni con l’aumentare dell’intervallo tra le somministrazioni del farmaco (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

In uno studio clinico di 1 anno con infusioni ripetute in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), la frequenza delle reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%.

Immunogenicità

Nei pazienti nei quali si sono sviluppati anticorpi contro infliximab, si è verificata una maggiore frequenza di reazioni da infusione (circa 2-3 volte). L’uso concomitante di immunosoppressori riduce la frequenza delle reazioni da infusione.

Negli studi clinici con dosi singole e ripetute di infliximab da 1 a 20 mg/kg, anticorpi contro infliximab sono stati rilevati nel 14% dei pazienti che ricevevano qualsiasi terapia immunosoppressiva e nel 24% dei pazienti che non ricevevano terapia immunosoppressiva. Nel 8% dei pazienti con artrite reumatoide che ricevevano schemi di dosaggio raccomandati di trattamento ripetuto sono stati rilevati anticorpi contro infliximab. Anticorpi si sono sviluppati nel 15% di tutti i pazienti con artrite psoriasica che ricevevano 5 mg/kg del farmaco con o senza metotrexato (anticorpi si sono sviluppati nel 4% dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26% di quelli che non ricevevano metotrexato all’inizio dello studio). Nei pazienti con malattia di Crohn che ricevevano uno schema di terapia di mantenimento, anticorpi contro infliximab sono stati rilevati nel 3,3% dei pazienti che ricevevano immunosoppressori e nel 13,3% di quelli che non ricevevano immunosoppressori. La frequenza di formazione di anticorpi è stata 2-3 volte più alta nei pazienti che ricevevano trattamento intermittente. A causa delle limitazioni dei metodi, un risultato negativo non esclude la presenza di anticorpi contro infliximab. In alcuni pazienti nei quali sono stati rilevati alti titoli di anticorpi contro infliximab, si sono osservati segni di riduzione dell’efficacia del trattamento. Nei pazienti con psoriasi che ricevevano infliximab secondo uno schema di mantenimento in assenza di immunomodulatori concomitanti, si sono sviluppati anticorpi contro infliximab in circa il 28% dei casi (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»: Reazioni da infusione e ipersensibilità).

Infezioni

Tubercolosi, infezioni batteriche, inclusi sepsi e polmonite, infezioni fungine invasive, virali e altre infezioni opportunistiche sono state osservate in pazienti che ricevevano infliximab. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più comuni con un tasso di mortalità > 5% sono state pneumocistosi, candidosi, listeriosi e aspergillosi (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Negli studi clinici, infezioni si sono verificate nel 36% dei pazienti che ricevevano infliximab rispetto al 25% dei pazienti che ricevevano placebo.

Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, la frequenza di infezioni gravi, inclusa la polmonite, è stata più alta nei pazienti che ricevevano infliximab in combinazione con metotrexato rispetto alla monoterapia con metotrexato, specialmente con dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Tra le segnalazioni spontanee negli studi post-commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune. Alcuni casi hanno avuto esito fatale. Circa il 50% delle segnalazioni di esito fatale erano correlate a infezioni. Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatale, inclusa tubercolosi miliare e tubercolosi extrapolmonare (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi

Negli studi clinici con infliximab, che hanno coinvolto 5780 pazienti per un totale di 5494 anni-paziente, sono stati osservati 5 casi di linfoma e 26 casi di altre neoplasie maligne rispetto al gruppo placebo, che includeva 1600 pazienti per un totale di 941 anni-paziente, nei quali non è stato osservato alcun caso di linfoma e è stato riportato 1 caso di altra neoplasia maligna.

Durante il monitoraggio a lungo termine della sicurezza di infliximab in studi clinici della durata fino a 5 anni, per un totale di 6234 anni-paziente (3210 pazienti), sono stati registrati 5 casi di linfoma e 38 casi di altre neoplasie maligne.

Negli studi post-commercializzazione con infliximab sono stati riportati anche casi di neoplasie maligne, inclusi linfomi (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

In uno studio clinico sperimentale su pazienti con BPCO moderata e grave, fumatori o ex-fumatori, 157 pazienti adulti hanno ricevuto infliximab a dosi simili a quelle utilizzate nell’artrite reumatoide e nella malattia di Crohn. In nove di questi pazienti si sono sviluppate neoplasie maligne, inclusa 1 linfoma. La durata media del follow-up è stata di 0,8 anni (frequenza di incidenza 5,7% [IC 95% 2,65–10,6%]). È stato registrato un caso di neoplasia maligna su 77 pazienti nel gruppo di controllo (durata media del follow-up 0,8 anni; frequenza di incidenza 1,3% [IC 95% 0,03–7,0%]). La maggior parte delle neoplasie maligne si è sviluppata nei polmoni o nella testa e nel collo.

In uno studio retrospettivo di coorte di popolazione è stato osservato un aumento della frequenza di cancro alla cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide che ricevevano infliximab rispetto ai pazienti che non ricevevano farmaci biologici o rispetto alla popolazione generale, inclusi pazienti di età superiore a 60 anni (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Negli studi post-commercializzazione sono stati riportati casi di linfoma T epatosplenico in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa che ricevevano infliximab; la maggior parte di questi casi si è verificata in adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Scompenso cardiaco

In uno studio clinico di fase II con infliximab in pazienti con scompenso cardiaco cronico, si è osservato un aumento del numero di decessi per peggioramento dell’insufficienza cardiaca, specialmente con dosi superiori a 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima). In questo studio, 150 pazienti con scompenso cardiaco cronico di classe funzionale III-IV secondo la classificazione NYHA (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 35%) hanno ricevuto 3 infusioni di infliximab a dosi di 5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo entro 6 settimane. Dopo 38 settimane, sono stati riportati decessi in 9 su 101 pazienti che ricevevano infliximab (2 pazienti alla dose di 5 mg/kg e 7 alla dose di 10 mg/kg), rispetto a 1 decesso su 49 pazienti che ricevevano placebo.

Negli studi post-commercializzazione sono stati riportati anche casi di peggioramento dello scompenso cardiaco, con o senza fattori scatenanti identificati, in pazienti che assumevano infliximab. Inoltre, negli studi post-commercializzazione sono stati riportati nuovi casi di scompenso cardiaco, inclusi pazienti senza pregresse malattie cardiovascolari. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni.

Disturbi epatobiliari

Negli studi clinici, nei pazienti che ricevevano infliximab si è osservato un lieve o moderato aumento dei livelli di ALT e AST senza sviluppo di grave danno epatico. L’aumento di ALT è stato ≥ 5 volte il limite superiore della norma. L’aumento dei livelli di aminotransferasi (ALT più spesso di AST) è stato osservato nella maggior parte dei pazienti che ricevevano infliximab rispetto ai gruppi di controllo, sia in monoterapia con infliximab che in combinazione con altri immunosoppressori. Nella maggior parte dei casi, l’aumento dei livelli di aminotransferasi è stato transitorio, ma in un numero ridotto di pazienti è stato più prolungato. In generale, nei pazienti con aumento di ALT e AST non sono stati osservati sintomi e le alterazioni si sono ridotte o risolte con il proseguimento o l’interruzione di infliximab o con la modifica della terapia concomitante. Negli studi post-commercializzazione sono stati riportati casi di sviluppo di ittero e epatite, alcuni dei quali con caratteristiche di epatite autoimmune (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Anticorpi antinucleo (ANA)/anticorpi contro il DNA a doppio filamento (dsDNA)

Circa la metà dei pazienti che ricevevano infliximab negli studi clinici e che all’inizio avevano risultati negativi per ANA hanno sviluppato risultati positivi per ANA durante lo studio, rispetto a circa 1/5 dei pazienti che ricevevano placebo. Anticorpi contro dsDNA sono stati rilevati per la prima volta in circa il 17% dei pazienti che ricevevano infliximab rispetto allo 0% dei pazienti che ricevevano placebo. All’ultima valutazione, il 57% dei pazienti che ricevevano infliximab aveva risultati positivi per dsDNA. Le segnalazioni di lupus e sindromi tipo lupus rimangono rare (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Pediatria

Pazienti con artrite idiopatica giovanile

Infliximab è stato studiato in uno studio clinico su 120 pazienti (età 4-17 anni) con artrite idiopatica giovanile attiva nonostante la terapia con metotrexato. I pazienti hanno ricevuto 3 o 6 mg/kg di infliximab secondo uno schema di induzione a 3 dosi (settimane 0, 2, 6 o 14, 16, 20 rispettivamente) seguito da terapia di mantenimento ogni 8 settimane in combinazione con metotrexato.

Reazioni da infusione

Reazioni da infusione si sono verificate nel 35% dei pazienti con artrite idiopatica giovanile che ricevevano la dose di 3 mg/kg rispetto al 17,5% dei pazienti che ricevevano la dose di 6 mg/kg. Nel gruppo con dose di 3 mg/kg, 4 su 60 pazienti hanno avuto una grave reazione da infusione e 3 pazienti hanno riportato una possibile reazione anafilattica (in 2 dei quali si sono verificate gravi reazioni da infusione). Nel gruppo con dose di 6 mg/kg, 2 su 57 pazienti hanno avuto una grave reazione da infusione, in uno dei quali una possibile reazione anafilattica (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Immunogenicità

Anticorpi contro infliximab si sono sviluppati nel 38% dei pazienti che ricevevano la dose di 3 mg/kg rispetto al 12% dei pazienti che ricevevano la dose di 6 mg/kg. I titoli di anticorpi sono stati significativamente più alti con la dose di 3 mg/kg rispetto a quella di 6 mg/kg.

Infezioni

Infezioni si sono verificate nel 68% (41 su 60) dei bambini che ricevevano la dose di 3 mg/kg per 52 settimane, nel 65% (37 su 57) dei bambini che ricevevano la dose di 6 mg/kg per 38 settimane e nel 47% (28 su 60) dei bambini che ricevevano placebo per 14 settimane (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Malattia di Crohn

Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei bambini con malattia di Crohn rispetto agli adulti con malattia di Crohn sono state: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), vampate (8,7%), infezione virale (7,8%), neutropenia (6,8%), infezione batterica (5,8%) e reazione allergica delle vie respiratorie (5,8%). Sono stati riportati fratture ossee (6,8%), ma non è stato stabilito un legame causale. Di seguito sono riportati altri aspetti specifici.

Reazioni da infusione

In uno studio sull’uso di infliximab nei bambini con malattia di Crohn, il 17,5% dei pazienti randomizzati ha avuto una o più reazioni da infusione. Non sono state osservate gravi reazioni da infusione; in 2 pazienti si sono verificate reazioni anafilattiche non gravi.

Immunogenicità

Anticorpi contro infliximab sono stati rilevati in 3 (2,9%) pazienti pediatrici.

Infezioni

In uno studio sull’uso di infliximab nei bambini con malattia di Crohn, sono state riportate infezioni nel 56,3% dei pazienti randomizzati. Le infezioni sono state riportate più frequentemente nei pazienti che ricevevano infusioni ogni 8 settimane rispetto a quelli che le ricevevano ogni 12 settimane (73,6% e 38,0% rispettivamente), mentre infezioni gravi sono state registrate in 3 pazienti nel gruppo di terapia di mantenimento ogni 8 settimane e in 4 pazienti nel gruppo di terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni più frequentemente riportate sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e faringite, con ascesso come infezione grave più comune. Sono stati riportati 3 casi di polmonite (1 grave) e 2 casi di herpes zoster (entrambi non gravi).

Colite ulcerosa

In generale, le reazioni avverse riportate nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica e negli studi sulla colite ulcerosa negli adulti sono state simili. Nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica, le reazioni avverse più comuni sono state infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, dolore addominale, febbre e cefalea. L’evento avverso più comune è stato il peggioramento della colite ulcerosa, la cui frequenza è stata più alta nei pazienti con uno schema di somministrazione ogni 12 settimane rispetto a quello ogni 8 settimane.

Reazioni da infusione

In generale, 8 (13,3%) su 60 pazienti hanno avuto una o più reazioni da infusione, di cui 4 su 22 (18,2%) con lo schema di somministrazione ogni 8 settimane e 3 su 23 (13,0%) nel gruppo di terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Non sono state riportate gravi reazioni da infusione. Tutte le reazioni da infusione sono state di lieve o moderata gravità.

Immunogenicità

Anticorpi contro infliximab sono stati rilevati in 4 (7,7%) pazienti entro la settimana 54.

Infezioni

Nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica, sono state riportate infezioni in 31 (51,7%) su 60 pazienti e 22 (36,7%) pazienti hanno richiesto trattamento antimicrobico orale o parenterale. La proporzione di pazienti con infezioni nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stata simile a quella nello studio sulla malattia di Crohn pediatrica, ma superiore a quella negli studi sulla colite ulcerosa negli adulti. La frequenza generale di infezioni nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stata del 13/22 (59%) nel gruppo di terapia di mantenimento ogni 8 settimane e del 14/23 (60,9%) nel gruppo di terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni delle vie respiratorie superiori (7/60 [12%]) e la faringite (5/60 [8%]) sono state le infezioni respiratorie più comuni. Infezioni gravi sono state registrate nel 12% (7/60) di tutti i pazienti trattati.

In questo studio, un numero maggiore di pazienti aveva un’età compresa tra 12 e 17 anni (45/60 [75,0%]) rispetto a quelli tra 6 e 11 anni (15/60 [25,0%]). Il numero di pazienti in ciascun sottogruppo era troppo ridotto per trarre conclusioni definitive sull’impatto dell’età sulla sicurezza del farmaco, ma il numero di pazienti con reazioni avverse gravi e l’interruzione del trattamento per reazioni avverse gravi è stato più alto nel gruppo più giovane rispetto al gruppo più anziano. Il numero di pazienti con infezioni è stato anche più alto nel gruppo più giovane, ma il numero di pazienti con infezioni gravi è stato lo stesso in entrambi i gruppi di età. La proporzione generale di reazioni avverse e reazioni da infusione è stata la stessa nei gruppi di età da 6 a 11 anni e da 12 a 17 anni.

Periodo post-commercializzazione

Nell’uso post-commercializzazione di infliximab, nei bambini sono state riportate reazioni avverse gravi, tra cui neoplasie maligne, in particolare linfomi T epatosplenici, alterazioni transitorie dell’attività degli enzimi epatici, sindromi tipo lupus e risultati positivi per autoanticorpi (vedere sezioni «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso» e «Reazioni avverse»).

Informazioni aggiuntive su gruppi di pazienti specifici

Pazienti anziani

Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, la frequenza di infezioni gravi nei pazienti che ricevevano infliximab e metotrexato è stata più alta nei soggetti di età ≥ 65 anni (11,3%) rispetto a quelli di età < 65 anni (4,6%). Nei pazienti che ricevevano solo metotrexato, la frequenza di infezioni gravi è stata del 5,2% nei soggetti di età ≥ 65 anni rispetto al 2,7% nei soggetti di età < 65 anni (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

4 anni.

Dopo ricostituzione e diluizione

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica della soluzione diluita durante l’uso per 34 giorni a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e ulteriormente per 24 ore a 25 °C dopo rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato il più rapidamente possibile. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione. Generalmente, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

È possibile conservare il prodotto a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo singolo di massimo 6 mesi entro il periodo di validità indicato sull’imballaggio.

Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, Renflexis non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezionamento.

100 mg in un flacone da 20 ml in vetro borosilicato trasparente di tipo I con tappo in gomma e capsula in alluminio con tappo flip-off; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Samsung Bioepis NL B.V.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Olof Palmestraat 10, Delft, 2616 LR, Paesi Bassi.

Richiedente.

SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.

Indirizzo del richiedente.

76, Sondokyojuk-ro, Yeonsugu, Incheon, Repubblica di Corea.