Renflexis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Renflexis (Renflexis)

Composición:

Principio activo: infliximab;

1 frasco contiene 100 mg de infliximab;

Excipientes: sacarosa; polisorbato 80 (E 433); fosfato disódico dihidrato; fosfato sódico heptahidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: masa de color blanco a casi blanco, libre de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Infliximab. Código ATC L04A B02.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino que se une con alta afinidad tanto a las formas solubles como transmembrana del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), pero no a la linfoquina alfa (TNF-beta).

Farmacodinámica

El infliximab inhibe la actividad funcional del TNF-alfa en una amplia variedad de estudios biológicos in vitro. El infliximab previno el desarrollo de la enfermedad en ratones transgénicos en los que se desarrollaba poliartritis debido a la expresión constitutiva del TNF-alfa humano, y cuando se administraba al inicio de la enfermedad, favorecía la cicatrización de las articulaciones afectadas. In vivo, el infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, lo que conlleva la pérdida paralela de la actividad biológica del TNF-alfa.

En las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide se han detectado concentraciones elevadas de TNF-alfa, lo que se asocia con una mayor actividad de la enfermedad. En la artritis reumatoide, el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas articulares afectadas, así como la expresión de moléculas que median la adhesión celular, la quimiotaxis y la destrucción tisular. Tras el tratamiento con infliximab, se observó una disminución de los niveles de interleucina-6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) en suero, así como un aumento de los niveles de hemoglobina en pacientes con artritis reumatoide y niveles bajos de hemoglobina en comparación con los niveles iniciales. No se observó una reducción significativa del número de linfocitos en sangre periférica ni de su respuesta proliferativa frente a la estimulación mitógena in vitro en comparación con las células de pacientes antes del tratamiento. En pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab redujo la inflamación epidérmica y normalizó la diferenciación de los queratinocitos en las placas psoriásicas. En la artritis psoriásica, el tratamiento de corta duración con infliximab redujo el número de linfocitos T y vasos sanguíneos en la membrana sinovial y en las áreas de piel afectadas por psoriasis.

La evaluación histológica de biopsias intestinales obtenidas antes y a las 4 semanas después de la administración de infliximab mostró una reducción significativa del nivel de TNF-alfa en el rango de detección. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción significativa del marcador inflamatorio habitualmente elevado en suero, la PCR. El recuento total de leucocitos en sangre periférica tras el tratamiento con infliximab apenas cambió, aunque se observó una tendencia hacia la normalización de los niveles de linfocitos, monocitos y neutrófilos. Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes tratados con infliximab mostraron una respuesta proliferativa frente a estímulos no menor que la de pacientes no tratados, y no se observaron cambios significativos en la producción de citocinas por las CMSP estimuladas tras el tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares en la mucosa, obtenidas mediante biopsia intestinal, mostró que el tratamiento con infliximab provocaba una reducción del número de células capaces de expresar TNF-alfa e interferón gamma. Estudios histológicos adicionales confirmaron que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas intestinales afectadas y la presencia de marcadores inflamatorios en dichas áreas. Estudios endoscópicos demostraron la cicatrización de la mucosa intestinal en pacientes tratados con infliximab.

Farmacocinética

Infusiones intravenosas únicas de infliximab en dosis de 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg de peso corporal mostraron un aumento proporcional a la dosis de la concentración máxima en suero (Cmax) y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC). El volumen de distribución en estado estacionario (valor medio Vd de 3,0 a 4,1 l) no dependió de la dosis administrada e indicó que el infliximab se distribuye principalmente en el compartimento vascular. No se observó dependencia temporal de la farmacocinética. Las vías de eliminación del infliximab no están definidas. No se detectó infliximab inalterado en la orina. En pacientes con artritis reumatoide no se observaron diferencias significativas en el aclaramiento o volumen de distribución relacionadas con la edad o el peso corporal. La farmacocinética del infliximab en pacientes de edad avanzada no ha sido estudiada. No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal.

Tras la administración de dosis únicas de 3, 5 o 10 mg/kg, los valores medios de Cmax fueron de 77, 118 y 277 µg/ml, respectivamente. El periodo medio de semivida terminal con estas dosis fue de 8 a 9,5 días. En la mayoría de los pacientes, el infliximab fue detectable en suero durante al menos 8 semanas tras la administración de la dosis única recomendada de 5 mg/kg en la enfermedad de Crohn y de la dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 8 semanas en la artritis reumatoide.

La administración repetida de infliximab (5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 en la enfermedad de Crohn con fístulas, 3 o 10 mg/kg cada 4 u 8 semanas en la artritis reumatoide) provocó una acumulación mínima del infliximab en suero tras la segunda dosis. No se observaron acumulaciones clínicamente significativas posteriores. En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn con fístulas, el infliximab fue detectable en suero durante 12 semanas (de 4 a 28 semanas) tras la administración según el esquema de tratamiento.

Pacientes pediátricos

Un análisis farmacocinético en esta categoría de pacientes, basado en datos de pacientes con colitis ulcerosa (N = 60), enfermedad de Crohn (N = 112), artritis reumatoide juvenil (N = 117) y síndrome de Kawasaki (N = 16), con edades comprendidas entre 2 meses y 17 años, reveló una relación no lineal entre la concentración de infliximab y el peso corporal. Tras la administración de 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas, la concentración media esperada en estado estacionario (área bajo la curva concentración-tiempo en estado estacionario, AUCss) en niños de 6 a 17 años fue aproximadamente un 20 % más baja que la concentración media esperada del fármaco en estado estacionario en adultos.

Se espera que el valor medio de AUCss en niños de 2 a 6 años sea aproximadamente un 40 % más bajo que en adultos, aunque el número de pacientes cuyos datos lo confirman es limitado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide (AR)

Remflecxis en combinación con metotrexato está indicado para reducir los signos y síntomas, así como para mejorar el estado físico en:

• pacientes adultos con enfermedad activa que no han respondido adecuadamente a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluido el metotrexato;
• pacientes adultos con formas graves, activas y progresivas de la enfermedad que no han recibido previamente metotrexato u otros FARME.

En estos grupos de pacientes se ha demostrado una reducción en la velocidad de progresión del daño articular, confirmada radiográficamente.

Enfermedad de Crohn (EC)

Remflecxis está indicado para:

• el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en adultos que no han respondido al tratamiento, a pesar de un curso completo y adecuado de terapia con corticosteroides y/o inmunosupresores, o en aquellos con intolerancia o contraindicaciones médicas a estos tratamientos;
• el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa con formación de fístulas en adultos que no han respondido al tratamiento, a pesar de un curso completo y adecuado de terapia convencional (incluyendo antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Enfermedad de Crohn (EC) en niños

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de grado grave en niños y adolescentes de 6 a 17 años que no han respondido a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides, inmunomoduladores y tratamiento dietético inicial, o en aquellos con intolerancia o contraindicaciones a estos tratamientos. Infliximab solo se ha estudiado en combinación con terapia inmunosupresora convencional.

Colitis ulcerosa (CU)

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o en aquellos con intolerancia o contraindicaciones médicas a estos tratamientos.

Colitis ulcerosa (CU) en niños

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de grado grave en niños y adolescentes de 6 a 17 años que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o en aquellos con intolerancia o contraindicaciones médicas a estos tratamientos.

Espondilitis anquilosante (EA)

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa de grado grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional.

Artritis psoriásica (APs)

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos que no han tenido una respuesta adecuada al tratamiento con FARME. Remflecxis debe administrarse:

• en combinación con metotrexato;
• como monoterapia en pacientes con intolerancia o contraindicaciones médicas al uso de metotrexato.

Se ha demostrado que infliximab mejora el estado físico de los pacientes con artritis psoriásica y ralentiza la progresión del daño en las articulaciones periféricas en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad, confirmado radiográficamente.

Psoriasis

Remflecxis está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que no han respondido o que tienen contraindicaciones o intolerancia a otros tratamientos convencionales, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno combinado con irradiación ultravioleta de onda larga (PUVA).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al infliximab, a otras proteínas de ratón o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Tuberculosis u otras infecciones graves, como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia cardíaca de grado moderado o grave (clase funcional III o IV según la clasificación NYHA) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Los datos disponibles indican que en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn, la administración concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos contra infliximab y aumenta las concentraciones séricas de infliximab. Sin embargo, los resultados son inciertos debido a las limitaciones de los métodos utilizados para analizar la concentración de infliximab y de anticuerpos contra infliximab en suero.

Los corticosteroides probablemente no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del infliximab.

No se recomienda la administración concomitante de infliximab con otros medicamentos biológicos utilizados para tratar las mismas afecciones que infliximab, incluyendo anakinra y abatacept (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de infliximab y vacunas vivas. Tampoco se recomienda administrar vacunas vivas a recién nacidos expuestos a infliximab in utero durante los 12 meses posteriores al nacimiento. Si la concentración de infliximab en suero del recién nacido no es detectable o si la administración de infliximab se limitó al primer trimestre del embarazo, la vacunación con vacuna viva puede considerarse antes, si existe un beneficio clínico claro para el recién nacido (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración de vacunas vivas a lactantes amamantados por madres que reciben infliximab no se recomienda, salvo que la concentración de infliximab en suero del lactante no sea detectable (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se recomienda la administración concomitante de agentes terapéuticos infecciosos y infliximab (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de la aplicación.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, en la tarjeta de recordatorio del paciente se debe indicar claramente el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones de infusión e hipersensibilidad

El infliximab puede provocar reacciones de infusión agudas, incluyendo shock anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (véase «Reacciones adversas»).

Las reacciones de infusión agudas, incluyendo reacciones anafilácticas, pueden desarrollarse durante la infusión (en cuestión de segundos) o en las horas siguientes a la infusión. En caso de presentarse reacciones de infusión agudas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente. Debe disponerse de medios de reanimación, como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y vía aérea, para garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias. Para prevenir efectos adversos leves y temporales, puede administrarse una premedicación con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol.

El tratamiento puede provocar la formación de anticuerpos contra el infliximab, lo que se asocia con un aumento en la frecuencia de reacciones de infusión. Una pequeña proporción de las reacciones de infusión fueron reacciones alérgicas graves. También se ha observado una relación entre la formación de anticuerpos contra el infliximab y la disminución de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos contra el infliximab y disminuye la frecuencia de reacciones de infusión. El efecto de la terapia concomitante con inmunomoduladores fue más pronunciado en pacientes tratados de forma intermitente que en pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento. Los pacientes que suspenden los inmunosupresores antes o durante el tratamiento con infliximab tienen un mayor riesgo de formación de anticuerpos. Los anticuerpos contra el infliximab no siempre se detectan en suero. En caso de reacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y suspender el infliximab (véase la sección «Reacciones adversas»).

Durante estudios clínicos se han observado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado. Los datos disponibles indican un aumento del riesgo de reacción de hipersensibilidad de tipo retardado con el aumento del intervalo entre infusiones de infliximab. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente al médico si presentan cualquier reacción adversa de tipo retardado (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de reiniciar el tratamiento después de una pausa prolongada, se debe controlar cuidadosamente al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Infecciones

Los pacientes deben examinarse cuidadosamente en busca de infecciones, incluyendo tuberculosis o infecciones graves como sepsis, abscesos o infecciones oportunistas, antes, durante y después del tratamiento con infliximab. Dado que la eliminación del infliximab puede prolongarse hasta seis meses, el seguimiento debe continuar durante este periodo. Si se desarrolla una infección grave o sepsis, el tratamiento con infliximab debe suspenderse.

Debe tenerse precaución al considerar el uso de infliximab, incluyendo terapia concomitante con inmunosupresores, en pacientes con infección crónica o antecedentes de infecciones recurrentes. Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición a factores de riesgo potenciales de infección.

El TNF-alfa media la inflamación y modula las respuestas inmunitarias celulares. Datos experimentales indican que el TNF-alfa es necesario para eliminar infecciones intracelulares. La experiencia clínica muestra alteraciones en los mecanismos de defensa inmunitaria contra infecciones en algunos pacientes que recibieron infliximab.

La supresión del TNF-alfa puede enmascarar síntomas de infección, como fiebre. El reconocimiento temprano de manifestaciones clínicas atípicas de infecciones graves y de manifestaciones clínicas típicas de infecciones raras e inusuales es crítico para minimizar retrasos en el diagnóstico y tratamiento.

Los pacientes que reciben inhibidores del TNF son más susceptibles a infecciones graves. En pacientes que han recibido infliximab se han notificado casos de tuberculosis, infecciones micobacterianas, infecciones bacterianas, incluyendo sepsis y neumonía, infecciones fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas. Algunas de estas infecciones han tenido consecuencias fatales; las infecciones oportunistas más frecuentes con una tasa de mortalidad > 5 % fueron aspergilosis, candidiasis, listeriosis y neumocistosis.

Los pacientes que desarrollan una nueva infección durante el tratamiento con infliximab requieren vigilancia cuidadosa y evaluación diagnóstica completa. Si se desarrolla una infección grave o sepsis, el tratamiento con infliximab debe suspenderse y comenzar el tratamiento antimicrobiano o antifúngico adecuado hasta lograr el control de la infección.

Tuberculosis

Se han notificado casos de tuberculosis activa en pacientes que recibieron infliximab. Debe destacarse que en la mayoría de estos casos la tuberculosis fue extrapulmonar, en forma localizada o diseminada.

Antes de iniciar el tratamiento con infliximab, todos los pacientes deben evaluarse para detectar tuberculosis activa e inactiva (latente). Esta evaluación debe incluir un análisis detallado del historial médico para identificar antecedentes de tuberculosis o exposición previa a personas con tuberculosis activa, así como tratamiento previo y/o concomitante con inmunosupresores. Pruebas de cribado apropiadas (por ejemplo, prueba cutánea de tuberculina, radiografía de tórax y/o prueba de liberación de interferón gamma) deben realizarse a todos los pacientes según las recomendaciones locales. Se recomienda registrar la realización de estas pruebas en la tarjeta de recordatorio del paciente. Debe considerarse el riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o con inmunosupresión.

No debe iniciarse el tratamiento con infliximab si se diagnostica tuberculosis activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

En caso de sospecha de tuberculosis latente, debe consultarse con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis. En todos los casos descritos a continuación, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con infliximab.

Si se diagnostica tuberculosis latente, primero debe administrarse tratamiento antituberculoso según las recomendaciones locales, y luego iniciarse el tratamiento con infliximab.

Debe considerarse la posibilidad de administrar tratamiento antituberculoso antes de iniciar el infliximab en pacientes con múltiples o numerosos factores de riesgo de tuberculosis, incluso si la prueba de tuberculosis es negativa. También debe considerarse el tratamiento antituberculoso antes de iniciar el infliximab en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa si no hay confirmación de un curso adecuado de tratamiento antituberculoso. Se han notificado casos de tuberculosis activa en pacientes que recibieron infliximab durante y después del tratamiento de tuberculosis latente.

Los pacientes deben consultar al médico si durante o después del tratamiento con infliximab presentan signos/síntomas que sugieran infección tuberculosa (como tos persistente, astenia/pérdida de peso, fiebre subfebril).

Infecciones fúngicas invasivas

En pacientes que reciben infliximab, debe sospecharse una infección fúngica invasiva, como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, si desarrollan una enfermedad sistémica grave. En tal caso, los pacientes deben consultar con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Las infecciones fúngicas invasivas suelen ser diseminadas más que localizadas, y la prueba de antígenos y anticuerpos puede ser negativa en algunos pacientes con infección activa. Al realizar la evaluación diagnóstica y al prescribir tratamiento antifúngico empírico, debe considerarse la relación entre el riesgo de infección fúngica y los riesgos asociados con el tratamiento antifúngico.

Para pacientes que han vivido o viajado a regiones donde infecciones fúngicas invasivas como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis son endémicas, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el infliximab.

Enfermedad de Crohn con fístulas

A los pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas agudas purulentas no debe iniciarse el tratamiento con infliximab hasta que se haya eliminado la fuente de infección posible, especialmente un absceso (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

Se ha observado reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron antagonistas del TNF, incluyendo infliximab, y que eran portadores crónicos del virus. Algunos de estos casos tuvieron consecuencias fatales.

Antes de iniciar el tratamiento con infliximab, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por VHB. Los pacientes con resultado positivo en la prueba de infección por VHB deben consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los pacientes portadores de VHB que requieran tratamiento con infliximab deben vigilarse cuidadosamente durante todo el tratamiento y varios meses después de suspenderlo, en busca de signos y síntomas de reactivación activa de VHB. No hay datos suficientes sobre el uso de tratamiento antiviral combinado con inhibidores del TNF en portadores de VHB para prevenir la reactivación del VHB. A los pacientes que desarrollen reactivación del VHB se debe suspender el tratamiento con infliximab y comenzar un tratamiento antiviral eficaz con apoyo adecuado.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Durante estudios poscomercialización se han notificado casos de ictericia y hepatitis no infecciosa, a veces con signos de hepatitis autoinmune. Hubo casos aislados de insuficiencia hepática que condujeron a trasplante hepático o tuvieron consecuencias fatales. Los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática deben evaluarse para detectar daño hepático. Si se desarrolla ictericia y/o aumento de ALT ≥ 5 veces el límite superior normal, el tratamiento con infliximab debe suspenderse y realizarse un análisis cuidadoso de los hallazgos.

Uso concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y anakinra

Durante estudios clínicos se observaron infecciones graves y neutropenia con el uso concomitante de anakinra y otro inhibidor del TNF-alfa, etanercept, sin beneficio clínico adicional comparado con la monoterapia con etanercept. Debido al perfil de reacciones adversas observado con la terapia combinada de etanercept y anakinra, reacciones tóxicas similares podrían ocurrir con la combinación de anakinra y otros inhibidores del TNF-alfa. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de infliximab y anakinra.

Uso concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y abatacept

Durante estudios clínicos, el uso concomitante de inhibidores del TNF y abatacept se asoció con un mayor riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, comparado con la monoterapia con inhibidores del TNF, sin aumento del beneficio clínico. No se recomienda el uso concomitante de infliximab y abatacept.

Uso concomitante con otros medicamentos biológicos

No hay datos suficientes sobre el uso concomitante de infliximab con otros medicamentos biológicos utilizados para tratar las mismas enfermedades que el infliximab. No se recomienda el uso concomitante de infliximab con estos medicamentos biológicos debido al posible aumento del riesgo de infección y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Transición de un medicamento biológico DMARD a otro

Debe vigilarse cuidadosamente el estado clínico del paciente al cambiar de un medicamento biológico a otro, ya que la actividad biológica cruzada puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, incluyendo infección.

Vacunación

Se recomienda que los pacientes, si es posible, reciban todas las vacunas recomendadas según las indicaciones vigentes antes de iniciar el tratamiento con infliximab. Los pacientes que reciben infliximab pueden vacunarse simultáneamente, excepto con vacunas vivas (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

En un subgrupo de 90 pacientes adultos con artritis reumatoide en el estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento (metotrexato más: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] o 6 mg/kg de infliximab [n = 46]) desarrolló una duplicación efectiva de títulos frente a la vacuna neumocócica polivalente, indicando que el infliximab no afecta las respuestas inmunitarias humorales independientes de células T. Sin embargo, estudios de la literatura publicada en diversas indicaciones (por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn) indican que la vacunación con vacunas inactivadas durante el tratamiento con inhibidores del TNF, incluyendo infliximab, puede provocar una respuesta inmunitaria menor que en pacientes que no reciben tratamiento con inhibidor del TNF.

Vacunas vivas / agentes terapéuticos infecciosos

Hay datos limitados sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas o la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores del TNF. La administración de vacunas vivas puede provocar manifestaciones clínicas de infección, incluyendo infecciones diseminadas. No se recomienda la administración concomitante de vacunas vivas e infliximab.

Efecto intrauterino en recién nacidos

En recién nacidos expuestos intraúteramente al infliximab se ha notificado un caso fatal por infección diseminada por bacilo de Calmette-Guérin (BCG) tras la vacunación BCG después del nacimiento. Se recomienda un periodo de espera de doce meses tras el nacimiento antes de administrar vacunas vivas a recién nacidos expuestos intraúteramente al infliximab. Si no se detecta infliximab en suero del recién nacido o si la administración de infliximab se limitó al primer trimestre del embarazo, puede considerarse la administración de vacuna viva antes, si hay un beneficio clínico claro para el recién nacido (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Efecto en el recién nacido a través de la leche materna

No se recomienda la administración de vacunas vivas a lactantes amamantados si la madre recibe infliximab, excepto si no se detecta infliximab en suero del lactante (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Agentes terapéuticos infecciosos

Otras formas de uso de agentes terapéuticos infecciosos, como bacterias vivas atenuadas (por ejemplo, instilación en la vejiga urinaria con BCG para el tratamiento del cáncer), pueden provocar manifestaciones clínicas de infección, incluyendo infecciones diseminadas. No se recomienda el uso concomitante de agentes terapéuticos infecciosos e infliximab.

Procesos autoinmunes

La deficiencia relativa de TNF-alfa provocada por el tratamiento con inhibidores del TNF puede inducir un proceso autoinmune. Si aparecen síntomas que sugieran un síndrome lúpico tras el tratamiento con infliximab y se detectan anticuerpos contra el ADN de doble cadena, el tratamiento con infliximab debe suspenderse (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neurológicas

Con el uso de inhibidores del TNF, incluyendo infliximab, se han notificado casos aislados de aparición o empeoramiento de síntomas clínicos y/o hallazgos radiológicos de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, así como enfermedades desmielinizantes periféricas, incluyendo el síndrome de Guillain-Barré. En pacientes con enfermedades desmielinizantes presentes o recientes, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con infliximab. Debe considerarse la posibilidad de suspender el infliximab si se desarrollan estas alteraciones.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

En estudios clínicos controlados con inhibidores del TNF se notificó con mayor frecuencia el desarrollo de neoplasias malignas, incluyendo linfoma, en pacientes que recibieron inhibidores del TNF, en comparación con pacientes del grupo control. Durante estudios clínicos con infliximab en todas las indicaciones aprobadas, la frecuencia de linfoma en pacientes que recibieron infliximab fue mayor que la esperada en la población general, aunque los casos de linfoma fueron raros. Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de leucemia en pacientes que recibieron un inhibidor del TNF. Existe un riesgo aumentado de linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria crónica grave, lo que complica la evaluación del riesgo.

En un estudio clínico que evaluó el uso de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada y grave, se notificó un aumento en la frecuencia de neoplasias malignas en pacientes que recibieron infliximab en comparación con el grupo control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo excesivo. Debe tenerse precaución al decidir el tratamiento de pacientes con riesgo aumentado de neoplasias malignas debido al tabaquismo excesivo.

No puede descartarse el riesgo de linfomas u otras neoplasias malignas en pacientes que reciben un inhibidor del TNF (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al decidir el tratamiento con inhibidores del TNF en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o al continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen una neoplasia maligna.

También debe tenerse precaución en pacientes con psoriasis y antecedentes de tratamiento intensivo con inmunosupresores o terapia PUVA prolongada.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado neoplasias malignas, algunas con consecuencias fatales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años) que recibieron inhibidores del TNF (inicio del tratamiento a edad ≤ 18 años), incluyendo infliximab. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Otros casos incluyeron diversos tipos de neoplasias malignas y casos aislados de neoplasias malignas usualmente asociadas con inmunosupresión. No puede descartarse el riesgo de neoplasias malignas en pacientes que reciben inhibidores del TNF.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de linfoma T hepatoesplénico en pacientes que recibieron inhibidores del TNF, incluyendo infliximab. Este tipo raro de linfoma T se caracteriza por un curso muy agresivo y generalmente tiene consecuencias fatales. Casi todos los pacientes recibieron tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina concomitantemente o inmediatamente antes del inhibidor del TNF. La mayoría de los casos asociados con infliximab ocurrieron en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, y la mayoría ocurrieron en adolescentes o adultos jóvenes de sexo masculino. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial del uso concomitante de azatioprina o 6-mercaptopurina con infliximab. No puede descartarse el riesgo de linfoma T hepatoesplénico en pacientes que reciben infliximab (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores del TNF, incluyendo infliximab (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda exámenes cutáneos periódicos, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.

Un estudio poblacional retrospectivo de cohorte que utilizó datos de registros nacionales suecos de salud reveló un aumento en la incidencia de cáncer de cuello uterino en mujeres con artritis reumatoide que recibieron infliximab, en comparación con pacientes que no recibieron medicamentos biológicos o con la población general, incluyendo pacientes mayores de 60 años. Las mujeres, incluyendo aquellas de 60 años o más, que reciben infliximab deben someterse a exámenes médicos regulares.

Todos los pacientes con colitis ulcerosa con riesgo aumentado de displasia o cáncer de intestino (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria), o pacientes con antecedentes de displasia o cáncer de intestino, deben evaluarse regularmente para detectar displasia antes de iniciar el tratamiento y durante todo el curso de la enfermedad. La evaluación debe incluir colonoscopia y biopsia según las recomendaciones locales. Los datos disponibles no permiten concluir sobre el impacto del tratamiento con infliximab en el riesgo de displasia o cáncer de colon.

Dado que no se ha establecido la posibilidad de un riesgo aumentado de cáncer en pacientes con displasia recién diagnosticada que reciben infliximab, los médicos deben evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento para cada paciente individualmente.

Insuficiencia cardíaca

El infliximab debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (clase funcional I o II según la clasificación NYHA). Debe vigilarse cuidadosamente al paciente y suspenderse el infliximab si aparecen síntomas nuevos o empeoran los síntomas existentes de insuficiencia cardíaca (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Reacciones hematológicas

Se han notificado pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que recibieron inhibidores del TNF, incluyendo infliximab. Los pacientes deben consultar inmediatamente al médico si presentan signos y síntomas que sugieran discriasias sanguíneas (como fiebre persistente, moretones, hemorragias, palidez). Debe considerarse la necesidad de suspender el tratamiento con infliximab en pacientes con alteraciones hematológicas graves confirmadas.

Otras enfermedades

Al planificar una intervención quirúrgica, debe considerarse el largo periodo de semivida del infliximab. Un paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con infliximab debe vigilarse cuidadosamente en busca de complicaciones infecciosas y no infecciosas y deben tomarse medidas adecuadas (véase la sección «Reacciones adversas»). La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrosa fija, que puede requerir tratamiento quirúrgico. No hay evidencia de que el infliximab cause o agrave estenosis fibrosas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La frecuencia de infecciones graves en pacientes de 65 años o más que recibieron infliximab fue mayor que en pacientes menores de 65 años. Algunos casos tuvieron consecuencias fatales. Debe tenerse especial atención al riesgo de infección al tratar pacientes de edad avanzada (véase la sección «Reacciones adversas»).

Niños

Infecciones

Durante estudios clínicos se notificaron con mayor frecuencia casos de infección en niños en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vacunación

Se recomienda que los niños, si es posible, reciban todas las vacunas recomendadas según las indicaciones vigentes antes de iniciar el tratamiento con infliximab. Los niños que reciben infliximab pueden vacunarse simultáneamente, excepto con vacunas vivas (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

Durante el periodo poscomercialización se han notificado neoplasias malignas, algunas con consecuencias fatales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años) que recibieron inhibidores del TNF (inicio del tratamiento a edad ≤ 18 años), incluyendo infliximab. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Otros casos incluyeron diversos tipos de neoplasias malignas, incluyendo neoplasias raras asociadas con inmunosupresión. No puede descartarse el riesgo de neoplasias malignas en niños y adolescentes que reciben inhibidores del TNF.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de linfoma T hepatoesplénico en pacientes que recibieron inhibidores del TNF, incluyendo infliximab. Este tipo raro de linfoma T se caracteriza por un curso muy agresivo y generalmente tiene consecuencias fatales. Casi todos los pacientes recibieron tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina concomitantemente o inmediatamente antes del inhibidor del TNF. La mayoría de los casos asociados con infliximab ocurrieron en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, y la mayoría ocurrieron en adolescentes o adultos jóvenes de sexo masculino. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial del uso concomitante de azatioprina o 6-mercaptopurina con infliximab. No puede descartarse el riesgo de linfoma T hepatoesplénico en pacientes que reciben infliximab (véase la sección «Reacciones adversas»).

Contenido de sodio

Renflexis contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio. Sin embargo, Renflexis se diluye en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. Esto debe tenerse en cuenta al administrarlo a pacientes en dieta con contenido controlado de sodio.

Polisorbato 80

Renflexis contiene 0,5 mg de polisorbato 80 en cada frasco (frasco de 20 ml), equivalente a 0,5 mg/10 ml tras disolución en 10 ml de agua para inyección. Los polisorbatos pueden provocar reacciones alérgicas. Informe al médico si usted/su hijo tiene alergias conocidas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Para prevenir el embarazo, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis de infliximab.

Embarazo

El análisis prospectivo de datos obtenidos en mujeres embarazadas que recibieron infliximab y cuyos embarazos terminaron en nacidos vivos con resultados conocidos, incluyendo aproximadamente 1100 embarazos tratados durante el primer trimestre, no mostró un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en recién nacidos.

Basado en un estudio observacional realizado en países de Europa del Norte, se observó un aumento del riesgo (RR, IC 95 %; valor p) de cesárea (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), parto prematuro (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), bajo peso para la edad gestacional (2,79, 1,54–5,04; p = 0,0007) y bajo peso al nacer (2,03, 1,41–2,94; p = 0,0002) en mujeres que recibieron infliximab durante el embarazo (con o sin inmunomoduladores/corticosteroides, 270 embarazos), en comparación con mujeres que solo tomaron inmunomoduladores y/o corticosteroides (6460 embarazos). El impacto potencial del infliximab y/o la gravedad de la enfermedad de base en estos resultados permanece sin aclarar.

Dado que el infliximab inhibe el TNF-alfa, su administración durante el embarazo puede afectar la respuesta inmunitaria normal en recién nacidos. Estudios de toxicidad en ratones con un anticuerpo análogo que suprime selectivamente el TNF-alfa no mostraron signos de toxicidad para las hembras preñadas, toxicidad embrionaria o teratogenicidad.

La experiencia clínica disponible es limitada. El infliximab debe usarse durante el embarazo solo si claramente necesario.

El infliximab atraviesa la placenta y se detecta en suero de recién nacidos durante 12 meses tras el nacimiento. Los recién nacidos expuestos intraúteramente al infliximab tienen un riesgo aumentado de infecciones, incluyendo infección grave diseminada que puede tener consecuencias fatales. No se recomienda la administración de vacunas vivas (por ejemplo, vacuna BCG) a estos recién nacidos durante los 12 meses tras el nacimiento (véanse las secciones «Características de la aplicación» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no se detecta infliximab en suero del recién nacido o si la administración de infliximab se limitó al primer trimestre del embarazo, puede considerarse la administración de vacuna viva antes, si hay un beneficio clínico claro para el recién nacido. También se han notificado casos de agranulocitosis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Periodo de lactancia

Datos limitados de la literatura publicada indican que el infliximab se detecta en niveles bajos en la leche materna en concentraciones hasta el 5 % del nivel en suero materno. El infliximab también se detecta en suero de recién nacidos tras la ingestión a través de la leche materna. Aunque se espera que el impacto sistémico en el lactante amamantado sea bajo, ya que el infliximab se degrada ampliamente en el tracto gastrointestinal, no se recomienda la administración de vacunas vivas a lactantes amamantados si la madre recibe infliximab, excepto si no se detecta infliximab en suero del lactante. El infliximab puede considerarse para su uso durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos preclínicos suficientes para sacar conclusiones sobre el efecto del infliximab en la fertilidad y la función reproductiva en general.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Renflexis puede tener un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, por ejemplo, debido a reacciones adversas como vértigo y mareo (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Renflexis debe ser prescrito y supervisado por médicos cualificados con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis. Renflexis debe administrarse por vía intravenosa. Las infusiones de Renflexis deben ser realizadas por personal médico cualificado que haya recibido formación para detectar cualquier reacción relacionada con la infusión. Los pacientes que utilicen Renflexis deben recibir la hoja de información para el paciente y la tarjeta de recordatorio del paciente.

Durante el tratamiento con Renflexis, se debe optimizar cualquier otra terapia concomitante, por ejemplo, la terapia con corticosteroides e inmunosupresores.

Dosificación

Adultos (≥ 18 años)

Artritis reumatoide

Se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 3 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas.

Renflexis debe administrarse en combinación con metotrexato.

Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza dentro de las 12 semanas de tratamiento. Para algunos pacientes que no presenten una respuesta adecuada o cuya respuesta desaparezca tras este período, puede considerarse un aumento gradual de la dosis en aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal hasta una dosis máxima de 7,5 mg/kg de peso corporal cada 8 semanas. Alternativamente, puede considerarse la administración de 3 mg/kg de peso corporal cada 4 semanas. Una vez alcanzada una respuesta adecuada, los pacientes deben continuar con el fármaco en la dosis y frecuencia seleccionadas. En pacientes que no presenten efecto terapéutico durante las primeras 12 semanas de tratamiento o tras el ajuste de la dosis, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento.

Enfermedad de Crohn moderada a grave

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de una infusión adicional de 5 mg/kg de peso corporal en la semana 2 tras la primera infusión. Si el paciente no responde tras la segunda dosis, no debe administrarse más tratamiento con infliximab. No existen datos disponibles que respalden el tratamiento continuo con infliximab en pacientes que no respondan dentro de las 6 semanas tras la primera infusión.

En pacientes que logren respuesta al tratamiento, las alternativas para continuar el tratamiento son:

• terapia de mantenimiento: una infusión adicional de 5 mg/kg de peso corporal en la semana 6 tras la dosis inicial, seguida de infusiones cada 8 semanas, o
• tratamiento reiterado: infusión de 5 mg/kg de peso corporal cuando reaparezcan signos de recaída y síntomas de la enfermedad (ver sección «Precauciones de empleo»).

A pesar de la falta de datos comparativos, en algunos pacientes que inicialmente respondieron a la dosis de 5 mg/kg de peso corporal pero posteriormente perdieron la respuesta, puede observarse una recuperación de la misma si se aumenta la dosis. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento en pacientes que no presenten efecto terapéutico tras el ajuste de la dosis.

Enfermedad de Crohn con fístulas

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión. Si el paciente no responde tras tres dosis, el tratamiento con infliximab debe interrumpirse.

En pacientes que logren respuesta al tratamiento, las alternativas para continuar el tratamiento son:

• terapia de mantenimiento: infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 semanas, o
• tratamiento reiterado: infusión de 5 mg/kg de peso corporal cuando reaparezcan signos de recaída y síntomas de la enfermedad, seguida de infusiones de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 semanas (ver sección «Precauciones de empleo»).

A pesar de la falta de datos comparativos, en algunos pacientes que inicialmente respondieron a la dosis de 5 mg/kg de peso corporal pero posteriormente perdieron la respuesta, puede observarse una recuperación de la misma si se aumenta la dosis. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento en pacientes que no presenten efecto terapéutico tras el ajuste de la dosis.

La experiencia con el tratamiento reiterado en pacientes con enfermedad de Crohn cuando reaparecen signos de recaída y síntomas de la enfermedad es limitada, y no existen datos comparativos sobre el beneficio/riesgo de los algoritmos alternativos para continuar el tratamiento.

Colitis ulcerosa

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas.

Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza dentro de las 14 semanas de tratamiento, es decir, tras recibir tres dosis. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento en pacientes que no presenten efecto terapéutico durante este período.

Espondilitis anquilosante

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 6–8 semanas. Si el paciente no responde hasta la semana 6 (es decir, tras recibir la segunda dosis), el tratamiento con infliximab debe interrumpirse.

Artritis psoriásica

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas.

Psoriasis

Se administra a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas. Si el paciente no responde tras 14 semanas (es decir, tras recibir la cuarta dosis), el tratamiento con infliximab debe interrumpirse.

Tratamiento reiterado en enfermedad de Crohn y artritis reumatoide

Cuando reaparezcan signos de recaída y síntomas de la enfermedad, puede considerarse el tratamiento reiterado con infliximab hasta 16 semanas tras la última infusión. En estudios clínicos, las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado fueron raras y ocurrieron hasta un año tras la administración de infliximab (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»). La seguridad y eficacia del tratamiento reiterado tras una interrupción del tratamiento con infliximab superior a 16 semanas no han sido establecidas. Esto se aplica tanto a pacientes con enfermedad de Crohn como a pacientes con artritis reumatoide.

Tratamiento reiterado en colitis ulcerosa

La seguridad y eficacia del tratamiento reiterado, excepto la administración del fármaco cada 8 semanas, no han sido establecidas (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Tratamiento reiterado en espondilitis anquilosante

La seguridad y eficacia del tratamiento reiterado, excepto la administración del fármaco cada 6–8 semanas, no han sido establecidas (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Tratamiento reiterado en artritis psoriásica

La seguridad y eficacia del tratamiento reiterado, excepto la administración del fármaco cada 8 semanas, no han sido establecidas (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Tratamiento reiterado en psoriasis

La experiencia limitada con el tratamiento reiterado de infliximab en dosis única en psoriasis tras un intervalo de 20 semanas indica una reducción de la eficacia y un aumento en la frecuencia de reacciones de infusión de leve a moderada en comparación con el régimen inicial de inducción.

La experiencia limitada con el tratamiento reiterado tras una recaída de la enfermedad siguiendo un régimen de inducción reiterada indica un aumento en la frecuencia de reacciones de infusión, incluyendo reacciones graves, en comparación con la terapia de mantenimiento cada 8 semanas (ver sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento reiterado en diferentes indicaciones

Si se interrumpe la terapia de mantenimiento y se requiere reiniciar el tratamiento, no se recomienda utilizar el régimen de inducción reiterada (ver sección «Reacciones adversas»). En este caso, el tratamiento reiterado con infliximab debe comenzar con una dosis única, seguida de las recomendaciones para la dosis de mantenimiento descritas anteriormente.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos con infliximab en pacientes de edad avanzada. En estudios clínicos no se observaron diferencias significativas relacionadas con la edad del paciente en el aclaramiento o volumen de distribución. No se requiere ajuste de dosis. Para obtener información adicional sobre la seguridad del uso de infliximab en pacientes de edad avanzada, ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas».

Pacientes con alteración de la función renal y/o hepática

No se ha estudiado el uso de infliximab en estos grupos de pacientes. No existen recomendaciones para modificar la dosificación.

Pacientes pediátricos

Enfermedad de Crohn en niños de 6 a 17 años

Administrar 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas. No existen datos disponibles que respalden el tratamiento continuo con infliximab en niños y adolescentes que no respondan dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.

Algunos pacientes pueden requerir una reducción del intervalo entre dosis para mantener el efecto clínico, mientras que otros pueden mantener el efecto con intervalos más prolongados. Los pacientes que reciben el fármaco con intervalos inferiores a 8 semanas tienen un mayor riesgo de reacciones adversas. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento con intervalos acortados en pacientes que no presenten efecto terapéutico tras el cambio en el intervalo de administración.

La seguridad y eficacia del uso de infliximab en niños menores de 6 años con enfermedad de Crohn no han sido establecidas. Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no existen recomendaciones de dosificación para niños menores de 6 años.

Colitis ulcerosa en niños de 6 a 17 años

Administrar 5 mg/kg de peso corporal mediante infusión intravenosa, seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg de peso corporal en las semanas 2 y 6 tras la primera infusión, y posteriormente cada 8 semanas. No existen datos disponibles que respalden el tratamiento continuo con infliximab en niños que no respondan dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento.

La seguridad y eficacia del uso de infliximab en niños menores de 6 años con colitis ulcerosa no han sido establecidas. Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no existen recomendaciones de dosificación para niños menores de 6 años.

Psoriasis

La seguridad y eficacia del uso de infliximab para el tratamiento de la psoriasis en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no existen recomendaciones de dosificación.

Artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante

La seguridad y eficacia del uso de infliximab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no existen recomendaciones de dosificación.

Artritis reumatoide juvenil

La seguridad y eficacia del uso de infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», pero no existen recomendaciones de dosificación.

Vía de administración

Infliximab debe administrarse por vía intravenosa durante un período de 2 horas. Todos los pacientes que reciban infliximab deben ser observados durante al menos 1–2 horas tras la infusión para detectar oportunamente cualquier reacción aguda relacionada con la infusión. Debe disponerse de medios de reanimación, como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y vía aérea, para garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias. Para reducir el riesgo de reacciones de infusión, especialmente si hay antecedentes de las mismas, puede realizarse una preparación medicamentosa del paciente con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol, y puede reducirse la velocidad de infusión (ver sección «Precauciones de empleo»).

Acortamiento del tiempo de infusión en adultos

En adultos cuidadosamente seleccionados que hayan tolerado al menos las tres primeras infusiones de 2 horas (fase de inducción) y que estén en terapia de mantenimiento, puede considerarse la administración de infusiones posteriores en al menos 1 hora. Si ocurre una reacción de infusión durante la administración acortada, se recomienda volver a una infusión más prolongada si se continúa el tratamiento. No se han realizado estudios sobre el acortamiento del tiempo de infusión cuando se administran dosis > 6 mg/kg (ver sección «Reacciones adversas»).

Preparación de la solución:

1. Calcular la dosis y el número necesario de viales del medicamento Renflexis. Cada vial contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total necesario de fármaco reconstituido.
2. En condiciones asépticas, reconstituir el contenido de cada vial con 10 ml de agua para inyección, utilizando una jeringa con aguja de calibre 21 (0,8 mm) o menor. Retirar la tapa flip-off del vial y limpiar la parte superior con un algodón humedecido con alcohol al 70 %. Insertar la aguja de la jeringa en el vial a través del centro del tapón de goma y dirigir el chorro de agua para inyección por la pared del vial. Mezclar suavemente girando el vial hasta disolver completamente el polvo liofilizado. Evitar agitaciones prolongadas o enérgicas. NO AGITAR. Puede formarse espuma durante la reconstitución. La solución debe dejarse reposar durante 5 minutos y debe ser incolora o de color amarillo pálido y opalescente. Dado que infliximab es una proteína, puede formarse una pequeña cantidad de partículas finas semitransparentes en la solución. No debe utilizarse la solución si contiene partículas opacas u otras partículas extrañas, o si cambia el color.
3. Diluir el volumen total de la solución preparada de Renflexis hasta 250 ml con solución de cloruro sódico al 0,9 %. No se debe diluir la solución de Renflexis con ningún otro diluyente. Para ello, extraer del frasco de vidrio o bolsa de infusión que contiene 250 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % un volumen equivalente al volumen de la solución preparada de Renflexis. A continuación, añadir lentamente la solución preparada al frasco o bolsa de infusión con solución de cloruro sódico al 0,9 % y mezclar suavemente. Para volúmenes superiores a 250 ml, debe utilizarse una bolsa de infusión más grande (por ejemplo, 500 ml, 1000 ml) o varias bolsas de 250 ml, asegurándose de que la concentración de la solución de infusión no exceda de 4 mg/ml. Si la solución de infusión se refrigera tras la reconstitución y dilución, debe dejarse a temperatura ambiente hasta 25 °C durante 3 horas antes del paso 4 (administración de la infusión). El almacenamiento por más de 24 horas a 2–8 °C solo está permitido si la solución de Renflexis se prepara en una bolsa de infusión.
4. La solución para infusión debe administrarse en un tiempo no inferior al recomendado para la infusión (ver sección «Vía de administración y dosis»). Solo debe utilizarse un sistema de infusión equipado con un filtro estéril, no pirogénico, de baja retención de proteínas, con poros de 1,2 micrómetros o menores. Debido a la ausencia de conservantes, la infusión debe comenzar tan pronto como sea posible y no más tarde de 3 horas tras la reconstitución y dilución. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso; generalmente no deben exceder de 24 horas a 2–8 °C, siempre que la reconstitución y dilución no se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. No debe almacenarse ninguna parte no utilizada de la solución de infusión para uso posterior.
5. No se han realizado estudios físico-químicos de compatibilidad para evaluar la administración simultánea de Renflexis con otros medicamentos. No debe administrarse Renflexis junto con otros medicamentos utilizando el mismo sistema de infusión.
6. Antes de la administración, Renflexis debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas o cambios de color. No debe utilizarse la solución si se observan partículas opacas, extrañas o cambios de color.
7. Cualquier resto no utilizado del medicamento o desechos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación vigente.

Niños.

Renflexis se administra a niños según la información descrita en la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis. Dosis únicas de hasta 20 mg/kg de peso corporal no mostraron efecto tóxico directo.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La infección de las vías respiratorias superiores fue la reacción adversa (RA) más frecuente notificada durante los ensayos clínicos: se observó en el 25,3 % de los pacientes que recibieron infliximab frente al 16,5 % de los pacientes del grupo control. Las reacciones adversas más graves asociadas al uso de inhibidores del TNF, notificadas con infliximab, incluyen reactivación del virus de la hepatitis B, insuficiencia cardíaca crónica, infecciones graves (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), enfermedad del suero (reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado), reacciones hematológicas, lupus eritematoso sistémico/síndrome tipo lupus, trastornos desmielinizantes, alteraciones hepáticas y de la vía biliar, linfoma, linfoma T hepatoesplénico, leucemia, carcinoma de células de Merkel, melanoma, neoplasias malignas en niños, sarcoidosis/reacción tipo sarcoidosis, absceso intestinal o perianal (en enfermedad de Crohn) y reacciones graves relacionadas con la infusión (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas (algunas con desenlace fatal) observadas durante estudios clínicos y estudios poscomercialización. Las reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos y estudios poscomercialización

* Incluyendo tuberculosis bovina (infección diseminada causada por BCG), ver sección «Precauciones de uso».

1 En el mes 12 del período controlado de los estudios clínicos en adultos con todas las indicaciones, el aumento mediano de peso corporal fue de 3,50 kg en pacientes que recibieron infliximab, en comparación con 3,00 kg en pacientes que recibieron placebo. El aumento mediano de peso corporal en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales fue de 4,14 kg en pacientes que recibieron infliximab, en comparación con 3,00 kg en pacientes que recibieron placebo, y el aumento mediano de peso corporal en pacientes con enfermedades reumáticas fue de 3,40 kg en pacientes que recibieron infliximab, en comparación con 3,00 kg en pacientes que recibieron placebo.

Reacciones adversas específicas

Reacciones relacionadas con la infusión

Durante los estudios clínicos, una reacción relacionada con la infusión se definía como cualquier evento adverso que ocurriera durante la infusión o dentro de la primera hora posterior a la infusión. Durante los estudios clínicos de fase III, las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 18 % de los pacientes que recibieron infliximab, en comparación con el 5 % de los pacientes que recibieron placebo. En general, la mayoría de los pacientes que recibieron infliximab como monoterapia experimentaron con mayor frecuencia reacciones relacionadas con la infusión en comparación con los pacientes que recibieron infliximab junto con inmunomoduladores. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la infusión, que desaparecieron con o sin tratamiento farmacológico en todos los casos. En el 27 % de los pacientes que recibieron infliximab y que experimentaron una reacción relacionada con la infusión durante el período de inducción hasta la semana 6, la reacción se repitió durante el período de tratamiento de mantenimiento, desde la semana 7 hasta la semana 54. En el 9 % de los pacientes que no experimentaron reacción relacionada con la infusión durante el período de inducción, ocurrió una reacción relacionada con la infusión durante el tratamiento de mantenimiento.

En un estudio clínico con pacientes con artritis reumatoide (ASPIRE), las primeras 3 infusiones se administraron durante 2 horas. La duración de las infusiones posteriores podía acortarse a no menos de 40 minutos en pacientes que no presentaron reacciones relacionadas con la infusión graves. En este estudio, el 66 % de los pacientes (686 de 1040) recibieron al menos una infusión acortada de 90 minutos o menos, y el 44 % de los pacientes (454 de 1040) recibieron al menos una infusión acortada de 60 minutos o menos. Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 15 %, y las reacciones graves relacionadas con la infusión ocurrieron en el 0,4 % de los pacientes que recibieron al menos una infusión acortada de infliximab.

En un estudio clínico con pacientes con enfermedad de Crohn (SONIC), las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 16,6 % (27 de 163) de los pacientes que recibieron monoterapia con infliximab, en el 5 % (9 de 179) de los pacientes que recibieron infliximab en combinación con azatioprina y en el 5,6 % (9 de 161) de los pacientes que recibieron monoterapia con azatioprina. Se notificó una reacción relacionada con la infusión grave (< 1 %) en un paciente que recibió monoterapia con infliximab.

Durante estudios poscomercialización, se han notificado casos de reacciones anafilácticas con infliximab, como edema de laringe/garganta y broncoespasmo grave, así como convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de pérdida temporal de la visión durante o dentro de las 2 horas posteriores a la infusión de infliximab. También se han notificado casos (algunos con desenlace fatal) de isquemia/infarto de miocardio y arritmias, algunos de los cuales ocurrieron en estrecha relación temporal con la infusión de infliximab, así como accidentes cerebrovasculares agudos que ocurrieron en estrecha relación temporal con la infusión de infliximab.

Reacciones relacionadas con la infusión tras la reutilización de infliximab

Se realizó un estudio clínico con pacientes con psoriasis moderada a grave para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento a largo plazo frente a un esquema de reinducción con infliximab (máximo cuatro infusiones en las semanas 0, 2, 6 y 14) tras una recaída de la enfermedad. Los pacientes no recibieron terapia concomitante con inmunosupresores. En el grupo de reutilización, el 4 % (8 de 219) de los pacientes experimentó una reacción relacionada con la infusión grave, en comparación con < 1 % (1 de 122) en el grupo de terapia de mantenimiento. La mayoría de las reacciones graves relacionadas con la infusión ocurrieron durante la segunda infusión en la semana 2. El intervalo entre la última dosis de mantenimiento y la primera dosis de reutilización fue de 35 a 231 días. Los síntomas incluyeron (pero no se limitaron a) disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todos los casos, el tratamiento con infliximab se interrumpió y/o se administró otro tratamiento hasta la resolución completa de signos y síntomas.

Reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado

En estudios clínicos, las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado fueron raras y ocurrieron tras interrupciones del tratamiento con infliximab de hasta un año de duración. En estudios de psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado ocurrieron al inicio del tratamiento. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgia con fiebre y/o erupción cutánea; en algunos pacientes también se observaron prurito, edema de cara, manos o labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y cefalea.

No hay datos suficientes sobre la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado tras interrupciones del tratamiento superiores a un año, pero los datos limitados de estudios clínicos indican un mayor riesgo de tales reacciones con intervalos más largos entre dosis (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio clínico de un año con infusiones repetidas en pacientes con enfermedad de Crohn (estudio ACCENT I), la frecuencia de reacciones similares a la enfermedad del suero fue del 2,4 %.

Inmunogenicidad

En pacientes que desarrollaron anticuerpos contra infliximab, la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión fue mayor (aproximadamente 2 a 3 veces). La administración concomitante de inmunosupresores reduce la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión.

En estudios clínicos con dosis únicas y múltiples de infliximab de 1 a 20 mg/kg, los anticuerpos contra infliximab se detectaron en el 14 % de los pacientes que recibieron cualquier terapia inmunosupresora y en el 24 % de los pacientes que no recibieron terapia inmunosupresora. En el 8 % de los pacientes con artritis reumatoide que recibieron los esquemas recomendados de dosificación repetida se detectaron anticuerpos contra infliximab. Los anticuerpos se formaron en el 15 % del total de pacientes con artritis psoriásica que recibieron 5 mg/kg del medicamento con y sin metotrexato (los anticuerpos se formaron en el 4 % de los pacientes que recibieron metotrexato y en el 26 % de los pacientes que no recibieron metotrexato inicialmente). En pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron el esquema de terapia de mantenimiento, los anticuerpos contra infliximab se detectaron en el 3,3 % de los pacientes que recibieron inmunosupresores y en el 13,3 % de los pacientes que no recibieron inmunosupresores. La frecuencia de formación de anticuerpos fue 2 a 3 veces mayor en pacientes que recibieron tratamiento episódico. Debido a las limitaciones de los métodos, un resultado negativo no excluye la presencia de anticuerpos contra infliximab. En algunos pacientes con títulos altos de anticuerpos contra infliximab se observaron signos de disminución de la eficacia del tratamiento. En pacientes con psoriasis que recibieron infliximab según el esquema de mantenimiento sin inmunomoduladores concomitantes, los anticuerpos contra infliximab se formaron aproximadamente en el 28 % (ver sección «Precauciones de uso»: Reacciones relacionadas con la infusión e hipersensibilidad).

Infecciones

Tuberculosis, infecciones bacterianas, incluyendo sepsis y neumonía, infecciones fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas se han observado en pacientes que recibieron infliximab. Algunas de estas infecciones tuvieron desenlace fatal; las infecciones oportunistas más frecuentes con una tasa de mortalidad > 5 % fueron Pneumocystis jirovecii, candidiasis, listeriosis y aspergilosis (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos, las infecciones ocurrieron en el 36 % de los pacientes que recibieron infliximab, en comparación con el 25 % de los pacientes que recibieron placebo.

En estudios clínicos de artritis reumatoide, la frecuencia de infecciones graves, incluyendo neumonía, fue mayor en pacientes que recibieron infliximab junto con metotrexato en comparación con monoterapia con metotrexato, especialmente con dosis de 6 mg/kg o superiores (ver sección «Precauciones de uso»).

Entre los informes espontáneos durante estudios poscomercialización, las infecciones son la reacción adversa grave más frecuente. Algunos casos condujeron a desenlace fatal. Aproximadamente el 50 % de los informes de desenlace fatal estuvieron relacionados con infección. Se han notificado casos de tuberculosis, a veces fatales, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis extrapulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

En estudios clínicos con infliximab que incluyeron 5780 pacientes, que representan 5494 pacientes-año, se observaron 5 casos de linfoma y 26 casos de otros tumores malignos en comparación con el grupo placebo, que incluyó 1600 pacientes, que representan 941 pacientes-año, en el que no se observó ningún caso de linfoma y se notificó 1 caso de otro tumor maligno.

Durante la vigilancia prolongada de la seguridad de infliximab en estudios clínicos de hasta 5 años de duración, que representan 6234 pacientes-año (3210 pacientes), se registraron 5 casos de linfoma y 38 casos de otros tumores malignos.

En estudios poscomercialización con infliximab también se han notificado casos de tumores malignos, incluyendo linfoma (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio clínico experimental con pacientes con EPOC moderada a grave, que eran fumadores o exfumadores, 157 adultos recibieron infliximab en dosis similares a las usadas en artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. En nueve de estos pacientes se desarrollaron tumores malignos, incluyendo 1 linfoma. La duración media de seguimiento fue de 0,8 años (tasa de incidencia del 5,7 % [IC del 95 %: 2,65–10,6 %]). Se registró un caso de tumor maligno en 77 pacientes del grupo control (duración media de seguimiento de 0,8 años; tasa de incidencia del 1,3 % [IC del 95 %: 0,03–7,0 %]). La mayoría de los tumores malignos ocurrieron en pulmón o cabeza y cuello.

En un estudio de cohorte retrospectivo poblacional se encontró un aumento en la frecuencia de cáncer de cuello uterino en mujeres con artritis reumatoide que recibieron infliximab, en comparación con pacientes que no recibieron medicamentos biológicos o con la población general, incluyendo pacientes mayores de 60 años (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante estudios poscomercialización se han notificado casos de linfoma T de células hepáticas y esplénicas en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que recibieron infliximab; la mayoría de estos casos ocurrieron en adolescentes o adultos jóvenes hombres (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de fase II con infliximab en insuficiencia cardíaca crónica, se observó un aumento en el número de muertes por empeoramiento de la insuficiencia cardiovascular, especialmente con dosis superiores a 10 mg/kg (es decir, el doble de la dosis máxima). En este estudio, 150 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional III-IV según la clasificación NYHA (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35 %) recibieron 3 infusiones de infliximab en dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo durante 6 semanas. A las 38 semanas, se notificaron muertes en 9 de 101 pacientes que recibieron infliximab (2 pacientes con dosis de 5 mg/kg y 7 pacientes con dosis de 10 mg/kg), en comparación con 1 muerte en 49 pacientes que recibieron placebo.

Durante estudios poscomercialización también se han notificado casos de empeoramiento de insuficiencia cardíaca, con y sin factores desencadenantes identificados, en pacientes que tomaron infliximab. Además, durante estudios poscomercialización se han notificado casos nuevos de insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca en pacientes que previamente no tenían enfermedades cardiovasculares. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Durante estudios clínicos, en pacientes que recibieron infliximab se observó un aumento leve o moderado en los niveles de ALT y AST sin desarrollo de lesión hepática grave. El aumento de ALT fue ≥ 5 veces el límite superior normal. El aumento de las aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) se observó en una mayor proporción de pacientes que recibieron infliximab que en los grupos control, tanto con monoterapia con infliximab como con su uso combinado con otros inmunosupresores. En la mayoría de los casos, el aumento de aminotransferasas fue transitorio, aunque en un pequeño número de pacientes fue más prolongado. En general, los pacientes con aumento de ALT y AST no presentaron síntomas, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron con la continuación o interrupción del tratamiento con infliximab o con la modificación de la terapia concomitante. Durante estudios poscomercialización se han notificado casos de ictericia y hepatitis, algunos con signos de hepatitis autoinmune (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticuerpos antinucleares (ANA)/anticuerpos contra el ADN de doble cadena (dsDNA)

Aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron infliximab en estudios clínicos y que tenían resultados negativos en el análisis de ANA al inicio desarrollaron resultados positivos durante el estudio, en comparación con aproximadamente 1 de cada 5 pacientes que recibieron placebo. Los anticuerpos contra dsDNA se detectaron por primera vez en aproximadamente el 17 % de los pacientes que recibieron infliximab, en comparación con el 0 % de los pacientes que recibieron placebo. Según la última evaluación, el 57 % de los pacientes que recibieron infliximab mantuvieron resultados positivos para dsDNA. Los informes de lupus y síndromes tipo lupus siguen siendo infrecuentes (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Pacientes con artritis juvenil

Infliximab se estudió en un ensayo clínico con 120 pacientes (de 4 a 17 años) con artritis juvenil activa a pesar del tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron 3 o 6 mg/kg de infliximab según un esquema de inducción de 3 dosis (semanas 0, 2, 6 o semanas 14, 16, 20, respectivamente) seguido de terapia de mantenimiento cada 8 semanas en combinación con metotrexato.

Reacciones relacionadas con la infusión

Las reacciones relacionadas con la infusión se observaron en el 35 % de los pacientes con artritis juvenil que recibieron 3 mg/kg, en comparación con el 17,5 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. En el grupo con dosis de 3 mg/kg, 4 de 60 pacientes tuvieron una reacción grave relacionada con la infusión y 3 pacientes notificaron una posible reacción anafiláctica (2 de ellos con reacciones graves relacionadas con la infusión). En el grupo con dosis de 6 mg/kg, 2 de 57 pacientes tuvieron una reacción grave relacionada con la infusión, uno de ellos con posible reacción anafiláctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Inmunogenicidad

Los anticuerpos contra infliximab se formaron en el 38 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg, en comparación con el 12 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron significativamente más altos con la dosis de 3 mg/kg que con la de 6 mg/kg.

Infecciones

Las infecciones ocurrieron en el 68 % (41 de 60) de los niños que recibieron 3 mg/kg durante 52 semanas, en el 65 % (37 de 57) de los niños que recibieron 6 mg/kg durante 38 semanas y en el 47 % (28 de 60) de los niños que recibieron placebo durante 14 semanas (ver sección «Precauciones de uso»).

Enfermedad de Crohn

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en niños con enfermedad de Crohn que en adultos con enfermedad de Crohn fueron: anemia (10,7 %), sangre en heces (9,7 %), leucopenia (8,7 %), sofocos (8,7 %), infección viral (7,8 %), neutropenia (6,8 %), infección bacteriana (5,8 %) y reacción alérgica respiratoria (5,8 %). Se notificaron fracturas óseas (6,8 %), aunque no se estableció una relación causal. A continuación se describen otros aspectos específicos.

Reacciones relacionadas con la infusión

En un estudio con infliximab en niños con enfermedad de Crohn, el 17,5 % de los pacientes aleatorizados experimentaron una o más reacciones relacionadas con la infusión. No se observaron reacciones graves relacionadas con la infusión; 2 pacientes tuvieron reacciones anafilácticas no graves.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos contra infliximab se detectaron en 3 (2,9 %) pacientes pediátricos.

Infecciones

En el estudio con infliximab en niños con enfermedad de Crohn, se notificaron infecciones en el 56,3 % de los pacientes aleatorizados. Las infecciones se notificaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron infusiones cada 8 semanas en comparación con aquellos que las recibieron cada 12 semanas (73,6 % y 38,0 %, respectivamente), mientras que las infecciones graves se registraron en 3 pacientes en el grupo de mantenimiento cada 8 semanas y en 4 pacientes en el grupo de mantenimiento cada 12 semanas. Las infecciones más notificadas fueron infecciones de vías respiratorias superiores y faringitis, siendo el absceso la infección grave más frecuente. Se notificaron 3 casos de neumonía (1 grave) y 2 casos de herpes zóster (ambos no graves).

Colitis ulcerosa

En general, las reacciones adversas notificadas en el estudio de colitis ulcerosa en niños y en estudios de colitis ulcerosa en adultos fueron similares. En el estudio de colitis ulcerosa en niños, las reacciones adversas más frecuentes fueron infección de vías respiratorias superiores, faringitis, dolor abdominal, fiebre y cefalea. La reacción adversa más frecuente fue la exacerbación de colitis ulcerosa, cuya frecuencia fue mayor en pacientes con esquema de administración cada 12 semanas en comparación con cada 8 semanas.

Reacciones relacionadas con la infusión

En total, 8 (13,3 %) de 60 pacientes experimentaron una o más reacciones relacionadas con la infusión, siendo 4 de 22 (18,2 %) en el grupo con esquema cada 8 semanas y 3 de 23 (13,0 %) en el grupo de terapia de mantenimiento cada 12 semanas. No se notificaron reacciones graves relacionadas con la infusión. Todas las reacciones relacionadas con la infusión fueron de grado leve o moderado.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos contra infliximab se detectaron en 4 (7,7 %) pacientes hasta la semana 54.

Infecciones

En el estudio de colitis ulcerosa en niños, se notificaron infecciones en 31 (51,7 %) de 60 pacientes y 22 (36,7 %) pacientes requirieron tratamiento antimicrobiano oral o parenteral. La proporción de pacientes con infecciones en el estudio de colitis ulcerosa en niños fue similar a la del estudio de enfermedad de Crohn en niños, pero superior a la de estudios de colitis ulcerosa en adultos. La frecuencia general de infecciones en el estudio de colitis ulcerosa en niños fue del 13/22 (59 %) en el grupo de terapia de mantenimiento cada 8 semanas y del 14/23 (60,9 %) en el grupo de terapia de mantenimiento cada 12 semanas. Las infecciones de vías respiratorias superiores (7/60 [12 %]) y faringitis (5/60 [8 %]) fueron las infecciones respiratorias más frecuentes. Se registraron infecciones graves en el 12 % (7/60) de todos los pacientes tratados.

En este estudio, hubo más pacientes de 12 a 17 años (45/60 [75,0 %]) que de 6 a 11 años (15/60 [25,0 %]). El número de pacientes en cada subgrupo fue demasiado pequeño para sacar conclusiones definitivas sobre el impacto de la edad en la seguridad del medicamento, aunque el número de pacientes con reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento por reacciones adversas graves fue mayor en el grupo de menor edad que en el grupo de mayor edad. El número de pacientes con infecciones también fue mayor en el grupo de menor edad, pero el número de pacientes con infecciones graves fue similar en ambos grupos de edad. La proporción general de reacciones adversas e infecciones relacionadas con la infusión fue similar en los grupos de edad de 6 a 11 y de 12 a 17 años.

Período poscomercialización

Durante el uso poscomercialización de infliximab, en el grupo pediátrico se han notificado tumores malignos, incluyendo linfomas T hepáticos y esplénicos, alteraciones transitorias en la actividad de enzimas hepáticas, síndromes tipo lupus y resultados positivos en pruebas de autoanticuerpos como reacciones adversas graves (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos de artritis reumatoide, la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron tratamiento con infliximab y metotrexato fue mayor en personas de 65 años o más (11,3 %) que en personas menores de 65 años (4,6 %). En pacientes que recibieron solo metotrexato, la frecuencia de infecciones graves fue del 5,2 % en personas de 65 años o más en comparación con el 2,7 % en personas menores de 65 años (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

4 años.

Después de la reconstitución y dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida durante un uso de hasta 34 días a una temperatura de 2 a 8 °C y adicionalmente durante 24 horas a una temperatura de 25 °C tras la extracción del refrigerador. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse lo antes posible. Si no se usa inmediatamente, la responsabilidad del tiempo y condiciones de almacenamiento recae en el usuario. Generalmente, el período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, excepto cuando la dilución se realice bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original en nevera (a una temperatura de 2 a 8 °C).

Puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante un período único de hasta 6 meses dentro del periodo de validez indicado en el envase.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades.

Debido a la falta de estudios sobre compatibilidad, no se debe mezclar Renflexis con otros medicamentos.

Envase.

100 mg en un frasco de 20 ml de vidrio borosilicato transparente tipo I con tapón de goma y tapa de aluminio con tapón flip-off; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Samsung Bioepis NL B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Olof Palmeshof 10, Delft, 2616 LR, Países Bajos.

Solicitante.

SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.

Dirección del solicitante.

76, Songdojeok-ro, Yeonsu-gu, Incheon, República de Corea.