Ремиджект

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Ремиджект (Remiject)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид (для коррекции рН), кислота соляная (для коррекции рН), вода для инъекций, азот газообразный.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор жёлтого цвета, свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат — это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он частично проникает в клетку путем активного транспорта, снижая внутриклеточные количества восстановленной фолиевой кислоты, и прочно связывается внутри. Метотрексат действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, подавляет синтез ДНК и РНК. До настоящего времени не установлено, за счет противовоспалительного или иммуносупрессивного действия обусловлена эффективность метотрексата при лечении ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, хронического полиартрита и болезни Крона. Дигидрофолатредуктаза должна превращать дигидрофолат в тетрагидрофолат, прежде чем он может быть использован в качестве носителя для групп С1 при синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилатов. Ингибируя дигидрофолатредуктазу, метотрексат вызывает накопление фолата в клетке и подавляет синтез, восстановление и репликацию ДНК. Синтез тимидилата ингибируется внеклеточными концентрациями свободного метотрексата от 10^–8 моль/л, а синтез пуринов — от 0,1–7 моль/л. Сродство дигидрофолатредуктазы к метотрексату значительно выше, чем к фолиевой кислоте или дигидрофолату, поэтому даже одновременное добавление большого количества фолиевой кислоты к метотрексату не изменяет его эффектов. Кроме того, метотрексат вызывает повышение уровня внутриклеточного дезоксиаденозинтрифосфата, который обычно ингибирует восстановление рибонуклеотидов и полинуклеотидов, а также лигаз — ферментов, участвующих в синтезе и восстановлении ДНК. Активно пролиферирующие ткани, такие как клетки злокачественных опухолей, костный мозг, клетки плода, слизистая оболочка полости рта и кишечника, сперматогонии и клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к метотрексату.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток кожи значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата с целью контроля псориатического процесса.

Международные клинические протоколы отражают использование метотрексата как препарата второго выбора у пациентов с болезнью Крона, которые не проявляют толерантность или не отвечают на иммуномодулирующие средства первого выбора, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях с применением метотрексата при болезни Крона при кумулятивных дозах, не выявили различий в профиле безопасности метотрексата по сравнению с уже известным. Таким образом, следует принимать аналогичные меры предосторожности при применении метотрексата как для лечения болезни Крона, так и при других ревматических и неревматических показаниях (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Фармакокинетика.

Всасывание

При пероральном применении метотрексат всасывается из желудочно-кишечного тракта. При введении низких доз (7,5–80 мг/м² площади поверхности тела (ППТ)) средняя биодоступность составляет приблизительно 70 %, хотя возможны значительные меж- и внутрииндивидуальные отклонения (25–100 %). Максимальная концентрация метотрексата в плазме крови (C_max) достигается через 1–2 часа. Биодоступность метотрексата при подкожном, внутривенном и внутримышечном введении одинакова и составляет приблизительно 100 %.

После внутримышечного применения метотрексат быстро и полностью всасывается. C_max достигается в течение 0,25–2 часов.

Распределение

После внутривенного введения начальный объем распределения составляет приблизительно 0,18 л/кг (18 % массы тела), в дальнейшем — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за опосредуемый носителем активный транспорт через клеточные мембраны. При концентрациях в плазме выше 100 мкмоль/л пассивная диффузия становится основным транспортным путем, обеспечивающим достижение эффективных внутриклеточных концентраций. Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови.

Метотрексат достигает наибольших концентраций в печени, почках, желчном пузыре, селезёнке, толстом и тонком кишечнике и коже. Метотрексат медленно проникает в так называемое «третье пространство» (плевральный выпот и асцит) и постепенно высвобождается из него после задержки, что может привести к потенциальному увеличению токсичности. При низких дозах метотрексат проникает в внутренние жидкости в минимальных количествах; при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрация метотрексата в спинномозговой жидкости составляла 4–7 мкг/мл.

Небольшое количество метотрексата обнаружено в слюне и грудном молоке; он также проникает через плаценту.

Биотрансформация

При низких дозах метотрексат не подвергается значительной биотрансформации. После введения высоких доз метотрексат метаболизируется в печени до 7-гидроксиметотрексата и 2,4-диамино-10-метилптероиновой кислоты, а внутриклеточно — до полиглутаматных форм, которые могут вновь превращаться в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут сохраняться в тканях в течение длительного времени. Задержка и продолжительный эффект этих активных метаболитов варьируется в разных клетках, тканях и опухолях.

Период полувыведения метотрексата при терапии низкими дозами (≤ 30 мг/м² ППТ) составляет приблизительно 3–10 часов. У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8–15 часов.

У детей, получающих метотрексат для лечения ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) (3,75–26,2 мг/м² ППТ), период полувыведения составляет 0,9–2,3 часа.

Выведение

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах и зависит от дозировки и способа введения. Приблизительно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Метотрексат подвергается выраженной энтерогепатической циркуляции. В среднем период полувыведения составляет 6–7 часов и может иметь значительные колебания (3–17 часов). Период полувыведения может увеличиваться до 4 раз от нормальной продолжительности у пациентов с нарушениями нормального оттока жидкости (плевральный выпот, асцит).

При внутривенном введении метотрексат выводится после первой фазы распределения, длящейся несколько минут, во время второй 12–24-часовой фазы с периодом полувыведения из плазмы крови 2–3 часа и во время третьей фазы с периодом полувыведения из плазмы крови 12–24 часа. При нарушении функции почек возможна задержка выведения, что может привести к серьезным побочным эффектам. Отмечена значительная корреляция между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина. Общий клиренс метотрексата составляет в среднем 12 л/час, но сильно варьируется и обычно снижается при более высоких дозах. Задержка выведения является одной из главных причин токсичности метотрексата. Ухудшение элиминации при нарушении функции печени не установлено.

Доклинические данные безопасности.

Хроническая токсичность

Исследования хронической токсичности у мышей, крыс и собак выявили токсическое действие в виде поражений желудочно-кишечного тракта, миелосупрессии и гепатотоксичности.

Мутагенный и канцерогенный потенциал

Многолетние исследования на крысах, мышах и хомяках по мутагенности и канцерогенности не выявили признаков повышенного онкогенного потенциала метотрексата. Метотрексат вызывает генные и хромосомные мутации как in vitro, так и in vivo, поэтому существует возможность мутагенного воздействия и на человека.

Репродуктивная токсичность

Тератогенное действие наблюдалось у четырех видов животных (крысы, мыши, кролики, кошки). Аномалий у макак-резусов, сопоставимых с теми, что наблюдаются у людей, не было.

Клинические характеристики.

Показания.

• Активная форма ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
• Полиартрикулярная тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита у детей в возрасте от 3 лет при неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
• Тяжелая форма генерализованного инвалидизирующего псориаза, особенно в виде бляшек, а также псориатический артрит при неэффективности соответствующей терапии.
• Болезнь Крона легкой и средней степени тяжести (в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых при резистентности или непереносимости тиопуринов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые и/или существующие инфекционные заболевания в активной фазе (стоматиты, язвы желудочно-кишечного тракта).
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Выраженные нарушения функции печени.
• Наличие или ранее существовавшие заболевания кроветворной системы, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.
• Злоупотребление алкоголем (заболевания печени, вызванные алкоголем, или другие хронические заболевания печени).
• Иммунодефицит.
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.
• Беременность и грудное вскармливание.

Особые меры предосторожности.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям, установленным для цитотоксических препаратов.

Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическим лекарственным средством Реміджект и/или применять его.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями к утилизации цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение закиси азота (веселящий газ) усиливает влияние метотрексата на метаболическое превращение фолатов и приводит к усилению токсичности, например, непредсказуемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Хотя побочные эффекты можно уменьшить путем введения кальция фолината, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

L-аспарагиназа оказывает антагонистическое действие на метотрексат при совместном применении.

В экспериментах на животных НПВП, включая салициловую кислоту, вызывали снижение канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, усиление его токсических эффектов. Поэтому НПВП следует применять одновременно с метотрексатом в низких дозах с осторожностью. Зафиксированы серьезные побочные эффекты, включая летальный исход и внезапное угнетение функции костного мозга высокой степени тяжести, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность при одновременном применении НПВП с метотрексатом в высоких дозах. При наличии факторов риска, например, пограничные показатели функции почек, не рекомендуется применять препарат одновременно с НПВП.

Одновременное применение Реміджекта и других противоревматических препаратов (например, соединений золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина) не изучалось, поэтому увеличение токсического действия метотрексата не исключено.

Совместное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол, пантопразол, лансопразол, может приводить к замедлению или подавлению выведения метотрексата почками, вызывая тем самым повышение уровня метотрексата в плазме крови с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать особую осторожность.

Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении алкоголем и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств, например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов, сульфасалазина. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты, необходимо установить тщательный контроль. Во время лечения Реміджектом следует избегать употребления алкоголя.

Следующие препараты, вытесняя связанный с белками плазмы крови метотрексат, могут увеличить биодоступность метотрексата (непрямое увеличение дозы) и повысить его токсичность: производные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, пероральные контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклин, транквилизаторы, сульфонилмочевина, пенициллины, пристинамицин и хлорамфеникол. Поэтому одновременное применение метотрексата в этих случаях следует тщательно контролировать.

Снижение канальцевой секреции и, как следствие, повышение токсичности метотрексата за счет непрямого увеличения его концентрации в крови (особенно при низких дозах) может быть вызвано следующими препаратами: парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды и другие слабые органические кислоты, поэтому одновременное применение метотрексата следует тщательно контролировать.

Пенициллины и сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего повышается его концентрация в сыворотке крови и усиливается токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применение метотрексата с этим лекарственным средством должно проводиться под тщательным наблюдением.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не подвергающиеся абсорбции, могут уменьшать всасывание метотрексата, препятствовать энтерогепатической циркуляции вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

При лечении (предшествующем) препаратами, которые могут оказывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные амидопирина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, цитостатики), следует учитывать возможность выраженных гематологических нарушений в результате терапии метотрексатом. Одновременное применение метотрексата и метамизола может повысить гематотоксичность, особенно у пожилых пациентов.

Совместное применение антагонистов фолатов (например, сульфаниламидов, триметоприм/сульфаметоксазол) может привести к повышению токсичности метотрексата. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность у пациентов с существующим дефицитом фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение лекарственных средств и витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снижать эффективность метотрексата.

Хотя комбинация метотрексата и сульфасалазина может усиливать эффективность метотрексата за счет связанного с сульфасалазином подавления синтеза фолиевой кислоты и, таким образом, приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, они наблюдались только у отдельных пациентов в нескольких исследованиях.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому при его одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки с содержанием кофеина, черный чай), поскольку эффективность метотрексата может быть снижена из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на аденозиновых рецепторах.

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может повышать риск панцитопении.

Метотрексат приводит к повышению плазменных уровней меркаптопуринов. Таким образом, такая комбинация может потребовать коррекции дозы.

Сообщалось о супрессии костного мозга и снижении концентрации фолатов при совместном применении триамтерена и метотрексата.

Амиодарон вызывал язвенные поражения кожи у пациентов, получавших метотрексат для лечения псориаза.

Имеются сообщения о развитии рака кожи у некоторых пациентов с псориазом, которые одновременно проходили лечение метотрексатом и PUVA-терапию.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

При применении метотрексата существует риск фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание на солнце и под воздействием УФ-лучей.

Во время терапии Реміджектом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Специальные предупреждения

Врач должен указать в рецепте день недели для применения препарата. Кроме того, врач должен обеспечить, чтобы пациенты знали и помнили, что Ремиджект следует применять только 1 раз в неделю, а не ежедневно. Пациент должен быть четко проинформирован о том, что препарат необходимо вводить 1 раз в неделю, поскольку неправильное (ежедневное) применение рекомендованной дозы приводит к смертельному отравлению (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»). В частности, среди пожилых людей зафиксированы летальные случаи в результате непреднамеренного ежедневного применения недельной дозы. Таким образом, метотрексат должен назначаться и вводиться только врачом, имеющим соответствующие знания и опыт лечения антиметаболитами, или под его наблюдением. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать пациента обо всех связанных рисках и необходимых мерах безопасности.

Фертильность и репродуктивная способность

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывал у пациентов олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода времени после ее прекращения и приводил к нарушению фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в период его применения, однако эти эффекты имели обратимый характер после прекращения терапии.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и врожденные пороки развития плода. Поэтому с пациентками репродуктивного возраста следует обсудить возможное влияние на фертильность, потерю беременности и врожденные пороки развития плода (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). У женщин репродуктивного возраста отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения Ремиджекта. Половозрелым женщинам необходимо применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Рекомендации по контрацепции для мужчин см. в разделе «Применение в период беременности или лактации».

Токсичность

При псориазе: из-за возможности возникновения тяжелых токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только пациентам с тяжелым резистентным псориазом, которые не имеют адекватного ответа на другие методы терапии.

Пациенты, проходящие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и их быстрой оценки. Пациенты должны знать о возможных преимуществах и рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) терапии метотрексатом. Кроме того, они должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появляются симптомы интоксикации, и о дальнейшем наблюдении за этими симптомами (включая регулярные лабораторные исследования).

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полному устранению побочных эффектов, которые возникли.

Метотрексат медленно выводится из патологических скоплений жидкости в полостях тела (так называемый «третий пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, что приводит к длительному периоду полувыведения из плазмы крови и непредсказуемой токсичности. Эти скопления жидкости должны быть удалены пункцией до начала терапии метотрексатом, если это возможно.

Кроветворная система

Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первые признаки этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная утомляемость, носовые и кожные кровотечения.

У пациентов пожилого возраста, особенно при длительной терапии, наблюдалась мегалобластная анемия.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не рекомендуется принимать дополнительные гепатотоксические или потенциально гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя.

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз и цирроз), но, как правило, только после длительного применения. Часто наблюдается стойкое повышение активности печеночных ферментов, что обычно является временным и бессимптомным и не является предвестником последующего заболевания печени.

Хроническая токсичность, как правило, возникает после длительного применения (в течение двух и более лет) и после общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования пациентов с псориазом показали, что токсическое воздействие на печень зависит от общей кумулятивной дозы, при этом токсичность увеличивается при злоупотреблении алкоголем, при ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто выявляет гистологические изменения; также сообщалось о фиброзе и циррозе печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или обострение гепатита С с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или C в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. В результате, лечение метотрексатом может оказаться неприемлемым для некоторых пациентов.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями, такими как опоясывающий лишай или туберкулез, из-за их возможной активации.

Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку зафиксированы отдельные случаи развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предшествующего повышения активности трансаминаз.

Функция почек

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, при нарушении функции почек возможно повышение его концентрации в сыворотке крови и более длительное выведение, что может привести к серьезным побочным эффектам.

У пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) терапию метотрексатом следует проводить только с особой осторожностью и низкими дозами из-за замедленного выведения метотрексата у этих пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если существуют такие факторы риска, как почечная дисфункция, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение метотрексата с НПВП не рекомендуется.

Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться, что сопровождается увеличением уровня определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Нарушения, которые приводят к обезвоживанию, такие как рвота, диарея или стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня лекарственного средства. В этих случаях следует начать поддерживающую терапию и рассмотреть возможность прекращения применения метотрексата до исчезновения симптомов.

Желудочно-кишечные расстройства

Если возникают язвенный стоматит или диарея, гематемезис, потемнение кала или наличие крови в испражнениях, дальнейшую терапию следует отменить, иначе могут возникнуть геморрагический энтерит и смерть, вызванные перфорацией кишечника.

Иммунная система

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов (иммунологические методы тестирования для определения иммуно-реактивности). Прививки, проведенные во время терапии метотрексатом, могут быть неэффективными. Из-за повышенного риска заражения не следует проводить прививки живыми вакцинами во время терапии метотрексатом.

Легочная функция

Особую осторожность рекомендуется проявлять пациентам с нарушениями функции легких.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. При биопсии легких были получены различные результаты (например, интерстициальный отек, наличие мононуклеарных инфильтратов или творожистая гранулема). При подозрении на такие осложнения следует немедленно прекратить лечение метотрексатом и пройти тщательное обследование, чтобы исключить наличие инфекции или опухоли. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда полностью проходят, и наблюдались даже при применении низких доз – 7,5 мг/неделю.

На фоне приема метотрексата сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочную альвеолярную кровотече для подтверждения диагноза.

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует учитывать возможность наличия пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Поражения кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда летальных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после однократного или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. При применении метотрексата возможен развитие фотосенсибилизации. После применения метотрексата существует риск повторного возникновения дерматита и солнечных ожогов, вызванных радиацией (так называемые «анамнестические» реакции).

Новообразования

Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов при применении низких доз метотрексата, которые в некоторых случаях исчезали после отмены лечения метотрексатом. Если возникает лимфома, следует сначала прекратить терапию метотрексатом, а соответствующую терапию начать только в случае, если лимфома не уменьшится.

Недавно проведенное исследование не выявило повышенной заболеваемости лимфомами во время лечения метотрексатом.

Нервная система

Внутривенное введение метотрексата может привести к острому энцефалиту и острой летальной энцефалопатии. Есть сообщения о появлении лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимающих метотрексат.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолатов может повысить токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение фолатов или фолиевой кислоты может снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение уровня печеночных ферментов).

Перед тем как принимать препараты фолиевой кислоты, целесообразно проверить уровень витамина В12, поскольку прием фолатов может маскировать дефицит витамина В12, особенно у пациентов в возрасте от 50 лет.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Во время лечения метотрексатом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, используя адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, измерение концентрации метотрексата в сыворотке крови и почках, для быстрого выявления симптомов интоксикации.

Перед началом терапии следует проводить общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), билирубина, альбумина в сыворотке крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C), исследования функции почек (при необходимости, клиренс креатинина), а также, если необходимо, рентгенографическое обследование органов грудной клетки, проверку функции легких и тесты для исключения наличия туберкулеза.

Во время терапии (в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые 2 недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента – по крайней мере 1 раз в месяц); при изменении дозировки или повышении уровня лекарственного средства в крови (например, вследствие обезвоживания) следует рассматривать вопрос увеличения частоты мониторинга из-за повышения токсичности:

1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Применение метотрексата следует немедленно прекратить, если наблюдается значительное снижение количества клеток крови. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуется сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).
3. Исследование количества печеночных ферментов в сыворотке крови. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если в процессе лечения присутствуют или развиваются какие-либо аномалии функциональных тестов состояния печени или биопсии печени. Такие расстройства должны нормализоваться в течение 2 недель, после чего лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым. Однако доказательств необходимости проведения биопсии печени для мониторинга токсичности печени при ревматологических показаниях нет.

Для пациентов с псориазом необходимость биопсии печени перед или в процессе лечения остается под сомнением. Необходимо проводить дальнейшие исследования для установления того, могут ли серийные химические исследования печени или определение уровня предшественника коллагена типа III достаточным образом выявить гепатотоксичность. Такая оценка необходима для дифференцирования как пациентов, не имеющих факторов риска, так и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также длительное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более. При применении метотрексата сообщалось о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2–3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13–20 %. Обычно это не является причиной изменения схемы терапии. Однако стойкие нарушения показателей печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть признаками сильной печеночной токсичности.

Определение уровня ферментов не позволяет надежно прогнозировать развитие морфологически выявленного поражения печени, то есть, даже при нормальном уровне трансаминаз, фиброз печени может быть выявлен только гистологически, реже может образоваться цирроз печени.

В случае постоянного роста уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения. Пациентам с длительным нарушением работы печени метотрексат следует отменить. О тяжелых формах простого псориаза см. также в пункте 4 «Биопсия печени». Из-за потенциально токсичного действия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, которые принимают одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства. Подобный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида).

1. Биопсия печени. Принимая решение о проведении биопсии печени, всегда следует учитывать действующие национальные рекомендации и индивидуальную ситуацию пациента, а также проверять, подходят ли альтернативные методы (например, определение пропептида коллагена III типа).

В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза Ремиджектом, в связи с возможностью развития гепатотоксичности, следует проводить биопсию печени. Необходимо различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, после достижения кумулятивной дозы 1,0–1,5 г, в проведении биопсии печени нет необходимости.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают:

• злоупотребление алкоголем в анамнезе;
• стойкое увеличение количества ферментов печени;
• анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C;
• наследственная гепатопатия в семейном анамнезе.

А также (с возможной меньшей значимостью):

• сахарный диабет;
• ожирение;
• лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения Ремиджектом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом применении и продолжительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонения от нормы показателей функции печени в течение длительного времени могут быть предвестниками фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени, биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются и во время лечения метотрексатом, и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом. В случае фиброза или цирроза печени средней степени применения препарата следует прекратить, при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости для таких пациентов:

• пациенты пожилого возраста;
• пациенты с острыми заболеваниями;
• пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (например, с нарушениями сердечной деятельности, изменениями параметров коагуляции крови);
• пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Соответствующий мониторинг врачом в соответствии с национальными рекомендациями по терапии метотрексатом является важным для принятия терапевтического решения.

1. Контроль функции почек/показателей креатинина в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек путем проведения функционального исследования и анализа мочи.

Если уровень сывороточного креатинина увеличивается, дозу следует уменьшить. Терапию метотрексатом не следует применять при уровне креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл и клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Поскольку выведение метотрексата осуществляется в основном почками, возможно повышение концентрации препарата в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

Необходимо чаще контролировать состояние пациентов с возможными нарушениями функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (например, НПВП) или могут приводить к расстройствам системы кроветворения.

1. Опрос пациента о любых симптомах нарушения легочной функции и, если необходимо, проверка легочной функции при подозрении на заболевание легких (например, интерстициальная пневмония), особенно при наличии таких показателей при первичном обследовании.

Может возникнуть необходимость в более частых проверках:

• во время начальной фазы лечения;
• при изменении дозы;
• во время эпизодов более высокого риска повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции почек, дополнительная или увеличенная доза лекарств, вводимых одновременно, таких как НПВП).

Поражения легких требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Симптомы поражения легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникшие в процессе лечения метотрексатом, могут быть свидетельством потенциально опасного поражения и требуют прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зарегистрированы летальные случаи. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. Влияние на легкие требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Эти поражения могут возникать при применении любых доз препарата.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые применяли метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Пациенты пожилого возраста

Пациентов пожилого возраста следует осматривать через короткие промежутки времени на предмет ранних признаков токсичности. Необходимо рассматривать возможность коррекции дозы из-за снижения функции печени и почек, которое происходит с увеличением возраста человека (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки

Лечение метотрексатом у детей и подростков должно назначаться и контролироваться только специалистами, имеющими достаточный опыт по диагностике и лечению соответствующего заболевания.

Информация о вспомогательных веществах

Ремиджект содержит натрий, но менее 1 ммоль (23 мг) натрия на предварительно заполненный шприц.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, а также необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске развития пороков плода. Кроме того, необходимо исключить текущую беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, если контрацепция не применялась). Женщинам репродуктивного возраста следует предоставить консультацию по предотвращению и планированию беременности.

Рекомендации по контрацепции для мужчин

Нет данных о накоплении метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было выявлено генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Недостаточно данных для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры предосторожности, половым активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по крайней мере в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам также не следует быть донорами спермы в этот период.

Беременность

Применение Ремиджекта по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка все же забеременела в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных было выявлено репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата; сообщали о летальном исходе для плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека, который повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного роста и врожденных пороков развития в случае воздействия в период беременности.

• Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % новорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) во время беременности, против приблизительно 4 % новорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении метотрексата во время беременности в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокая частота спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальном течении беременности.

Период лактации

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период лактации (см. раздел «Противопоказания»). По этой причине грудное вскармливание следует прекратить перед началом и во время лечения.

Фертильность

Метотрексат влияет на оогенез и сперматогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. Эти эффекты, как правило, являются обратимыми после прекращения терапии. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, которые желают забеременеть, рекомендовано проконсультироваться в центре генетического консультирования, если возможно, еще до начала терапии, а мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения Ремиджектом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение таких побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как утомляемость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Эти эффекты обычно возникают при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Назначать Ремиджект должны только врачи, имеющие опыт работы с препаратом и знакомые со всеми рисками лечения метотрексатом.

Дозировка

Важное предупреждение о дозировке Ремиджекта Ремиджект можно применять только 1 раз в неделю для лечения ревматологических или дерматологических заболеваний. Неправильная дозировка Ремиджекта может привести к тяжелым, иногда летальным побочным эффектам. Пожалуйста, внимательно прочитайте этот раздел инструкции лекарственного средства.

Ремиджект вводят 1 раз в неделю! Пациента следует четко проинформировать о необходимости применения препарата 1 раз в неделю! Рекомендуется установить фиксированный день недели в качестве дня инъекции.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Врач должен указать день недели для применения в рецепте.

В зависимости от течения заболевания и переносимости препарата пациентом начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Кроме того, можно начать с более высокой дозы. Средняя недельная доза составляет 15–20 мг метотрексата. Не следует превышать недельную дозу метотрексата – 20 мг. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей эффективной поддерживающей дозы. Обычно ответ на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После прекращения лечения симптомы могут возвратиться.

Дети (от 3 лет) и подростки, больные полиартрикулярной формой ювенильного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² ППТ 1 раз в неделю. Врач должен указать день недели для применения в рецепте. При недостаточной эффективности недельную дозу можно увеличить до 20–30 мг/м² ППТ в неделю. Однако при увеличении дозы обследования следует проводить чаще.

В связи с отсутствием доступной информации о применении у детей и подростков внутривенное введение следует заменить на подкожное или внутримышечное.

Тяжелые формы псориаза и псориатического артрита

Рекомендуемая начальная доза (исходя из среднего взрослого человека с массой тела 70 кг): однократная доза 2,5 мг до начала лечения с целью выявления токсичности. Врач должен указать день недели для применения в рецепте.

Если лабораторные показатели не изменяются, применение следует продолжать в дозе примерно 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличивать (с шагом 5–7,5 мг в неделю) с мониторингом лабораторных показателей до достижения оптимального терапевтического результата. Обычно не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата – 25 мг. С момента достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей эффективной поддерживающей дозы, насколько это возможно. Ответ на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После этого терапию продолжают или прекращают в зависимости от клинической картины и изменений лабораторных показателей.

Продолжительность применения

Врач принимает решение о продолжительности применения препарата. Лечение Ремиджектом тяжелых форм ревматоидного артрита, ювенильного (идиопатического) артрита, псориаза и псориатического артрита является длительным.

Пациенты пожилого возраста

Метотрексат пациентам пожилого возраста необходимо применять с особой осторожностью. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы у пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты.

Максимальная недельная доза

Дозу следует увеличивать при необходимости, однако она, как правило, не должна превышать максимальную рекомендованную недельную дозу – 25 мг. В некоторых случаях более высокая доза может быть клинически оправдана, но она не должна превышать максимальную недельную дозу – 30 мг метотрексата, поскольку значительно возрастает токсичность.

Пациенты с болезнью Крона

• Индукционная терапия.

25 мг 1 раз в неделю – следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

• Поддерживающая терапия.

15 мг 1 раз в неделю – следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Метотрексат не рекомендуется для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения у данной категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ремиджект следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза (%)
> 60	100
30–59	50
< 30	Реміджект противопоказан

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжелым текущим заболеванием печени или с анамнезом заболеваний печени, особенно если такие заболевания связаны со злоупотреблением алкоголем.

При уровне билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) применение метотрексата противопоказано.

Способ применения

Ремиджект можно применять подкожно, внутримышечно или внутривенно; детям (в возрасте от 3 лет) и подросткам вводить можно только подкожно или внутримышечно.

Внутривенное введение взрослым пациентам следует проводить в виде болюсной инъекции. Необходимо избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть пораженные участки большим количеством воды.

Дети.

Детям в возрасте от 3 до 16 лет лекарственное средство применяют при полиартрической форме ювенильного (идиопатического) артрита. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки

Пострегистрационный опыт применения препарата свидетельствует о случаях передозировки как при пероральном, так и при внутривенном или внутримышечном применении. В сообщениях о пероральной передозировке недельную дозу случайно принимали ежедневно (в виде общей дозы или разделенной на несколько приемов).

Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, обычно касались гематологических и желудочно-кишечных реакций и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукоцит, стоматит, язвы полости рта, тошноту, рвоту, язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Также имеются сообщения о летальных исходах в результате передозировки. В таких случаях также сообщалось о сепсисе, септическом шоке, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение

Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция, который нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6–12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию фолинатом кальция следует начинать как можно скорее, с последующим многократным (минимум 4 раза) введением препарата в тех же дозах с интервалом 3–6 часов.

Эффективность фолината кальция снижается при увеличении интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция. Для определения оптимальной дозы и продолжительности введения фолината кальция следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и щелачивание мочи для предотвращения выпадения в осадок метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (следует обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови), например, вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Эффективный клиренс метотрексата может быть обеспечен путем интенсивного прерывистого гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью. Ни обычный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы и продолжительности применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах и в любой момент во время терапии, необходим регулярный контроль со стороны врача через короткие промежутки времени. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций могут в очень редких случаях привести к летальному исходу.

При возникновении побочных реакций, в зависимости от их тяжести и интенсивности, необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Возобновление лечения метотрексатом следует проводить с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее частыми побочными реакциями являются тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, алопеция, снижение клиренса креатинина, истощение и недомогание.

Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первым клиническим признаком токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: опоясывающий лишай (Herpes zoster).

Нечасто: оппортунистические инфекции, иногда с летальным исходом.

Редко: сепсис (в некоторых случаях может быть летальным).

Очень редко: герпетический энцефалит (Herpes-simplex-энцефалит), криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонит), диссеминированный вирус простого герпеса (Herpes simplex), нокардиоз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii*.

Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В и обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественные лимфомы*.

Частота неизвестна: рак кожи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны кроветворной и лимфатической систем*

Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения.

Часто: анемия, панцитопения, подавление функции костного мозга, агранулоцитоз.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания1.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия.

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия.

Редко: перепады настроения, временные когнитивные нарушения.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: сонливость, парестезия.

Нечасто: гемипарез, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия*.

Редко: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию.

Очень редко: мышечная астения и боль в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит, синдром черепного нерва.

Частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит.

Редко: нарушения зрения, такие как тяжелый венозный тромбоз сетчатки.

Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, эпифора, фотофобия, временная слепота, потеря зрения.

Частота неизвестна: ретинопатия.

Со стороны сердечной системы

Очень редко: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит.

Редко: артериальная гипотензия, случаи тромбоэмболии (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень часто: кашель.

Часто: нарушения со стороны легких, связанные с интерстициальным альвеолитом или пневмонитом с сопутствующим летальным исходом (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом).

Нечасто: фиброз легких, плевральный выпот.

Редко: фарингит, апноэ, легочная эмболия.

Очень редко: хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма с кашлем, одышка, патологические показатели функции легких.

Частота неизвестна: гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата), тошнота, рвота, абдоминальная боль, воспаление и образование язв полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта, панкреатит.

Редко: энтерит, мелена, гингивит.

Очень редко: гематемезис.

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация кишечника, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы*

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы) и билирубина.

Нечасто: гепатотоксичность, стеатоз печени, хронический цирроз и фиброз печени, снижение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко: острый гепатит.

Очень редко: печеночная недостаточность, острый некроз печени, острый распад печени (для информации о биопсии печени см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки*

Очень часто: алопеция.

Часто: экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, кожные язвы.

Нечасто: такие тяжелые токсические симптомы, как герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла)*; крапивница, усиленная пигментация кожи, ревматоидные узелки, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран, фотосенсибилизация.

Редко: усиленная пигментация ногтей, акне, кровоизлияния в кожу, мультиформная эритема, экхимоз, эритематозные высыпания, онихолизис.

Очень редко: острый паронихий, фурункулез, телеангиэктазия.

Частота неизвестна: реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: переломы вследствие напряжения.

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный при лимфопролиферативных заболеваниях).

Со стороны мочевыделительной системы*

Очень часто: снижение клиренса креатинина.

Нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвами (возможно, с гематурией), дизурия, олигурия, анурія, нарушение мочеиспускания.

Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия.

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, роды и перинатальные заболевания

Нечасто: врожденные пороки развития плода.

Редко: выкидыши.

Очень редко: внутриутробная смерть плода.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: язвы и воспаление влагалища.

Редко: временная олигоспермия, временное нарушение менструального цикла.

Очень редко: нарушения оогенеза и сперматогенеза*, бесплодие*, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия.

Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: астения.

Нечасто: пирексия.

Частота неизвестна: боль в груди, озноб, некроз в месте инъекции.

1Лимфома/лимфопролиферативные расстройства: имеются отдельные случаи лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после отмены метотрексата.

*См. раздел «Особенности применения» для подробного описания серьезных побочных реакций.

При внутримышечном введении в месте инъекции могут периодически возникать местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани).

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. В случае возникновения любых реакций на лекарственное средство следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Несовместимость.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями из-за отсутствия сопоставимых данных исследований.

Упаковка.

По 0,4 мл (10 мг), 0,6 мл (15 мг), 0,8 мл (20 мг), 1 мл (25 мг) в предварительно заполненном шприце, по 1 шприцу вместе с встроенной инъекционной иглой в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Онко Илач Санаи ве Тичарет А.Ш./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГОСБ 1700. Сокак №: 1703, Чайирова, Коджаэли, Турция/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.