Remidject

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Remiject (Remiject)

Composición:

Principio activo: metotrexato;

1 ml de solución contiene 25 mg de metotrexato;

Excipientes: cloruro de sodio, hidróxido de sodio (para ajuste de pH), ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para inyección, nitrógeno gaseoso.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo, libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Antimetabólicos. Análogos estructurales del ácido fólico. Código ATC L01B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Penetra parcialmente en la célula mediante transporte activo, reduciendo las cantidades intracelulares de ácido fólico reducido y se une firmemente en su interior. El metotrexato actúa mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, y de esta manera, inhibe la síntesis de ADN y ARN. Hasta la fecha, no se ha aclarado si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, poliartritis crónica y enfermedad de Crohn se debe a su acción antiinflamatoria o inmunosupresora. La dihidrofolato reductasa debe convertir el dihidrofolato en tetrahidrofolato antes de que este último pueda utilizarse como transportador de grupos C1 en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilatos. Al inhibir la dihidrofolato reductasa, el metotrexato provoca la acumulación de folato en la célula y suprime la síntesis, reparación y replicación del ADN. La síntesis del timidilato se inhibe por concentraciones extracelulares de metotrexato libre a partir de 10⁻⁸ mol/l, y la síntesis de purina a partir de 10⁻⁷ mol/l. La afinidad de la dihidrofolato reductasa por el metotrexato es considerablemente mayor que su afinidad por el ácido fólico o el dihidrofolato, por lo que incluso la adición simultánea de grandes cantidades de ácido fólico no modifica sus efectos. Además, el metotrexato provoca un aumento del nivel intracelular de desoxiadenosina trifosfato, que normalmente inhibe la reducción de ribonucleótidos y polinucleótidos ligasas, enzimas que participan en la síntesis y reparación del ADN. Los tejidos con proliferación activa, como las células de tumores malignos, médula ósea, células fetales, mucosa oral e intestinal, espermatogonios y células de la vejiga urinaria, son generalmente más sensibles al metotrexato.

En la psoriasis, la velocidad de replicación de las células epiteliales de la piel es considerablemente mayor que lo normal. Esta diferencia en la velocidad de proliferación es la base para el uso del metotrexato en el control del proceso psoriásico.

Los protocolos clínicos internacionales reflejan el uso del metotrexato como fármaco de segunda elección en pacientes con enfermedad de Crohn que no toleran o no responden a agentes inmunomoduladores de primera línea, como la azatioprina (AZA) o el 6-mercaptopurina (6-MP).

Las reacciones adversas observadas en estudios con metotrexato en la enfermedad de Crohn con dosis acumulativas no mostraron diferencias en el perfil de seguridad del metotrexato en comparación con el ya conocido. Por lo tanto, se deben tomar medidas similares al utilizar metotrexato tanto para el tratamiento de la enfermedad de Crohn como para otras indicaciones reumáticas y no reumáticas del metotrexato (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el metotrexato se absorbe del tracto gastrointestinal. Con dosis bajas (7,5–80 mg/m² de superficie corporal (SC)), la biodisponibilidad media es aproximadamente del 70 %, aunque pueden producirse desviaciones inter e intra-individuales significativas (25–100 %). La concentración máxima de metotrexato en suero sanguíneo (Cmáx) se alcanza entre 1 y 2 horas. La biodisponibilidad del metotrexato tras administración subcutánea, intravenosa e intramuscular es similar y aproximadamente del 100 %.

Tras la administración intramuscular, el metotrexato se absorbe rápidamente y completamente. La Cmáx se alcanza entre 0,25 y 2 horas.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución inicial es aproximadamente de 0,18 l/kg (18 % del peso corporal), y posteriormente de 0,4–0,8 l/kg (40–80 % del peso corporal). El metotrexato compite con los folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares mediado por transportadores. Cuando las concentraciones séricas superan los 100 µmol/l, la difusión pasiva se convierte en la vía principal de transporte, permitiendo alcanzar concentraciones intracelulares eficaces. Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas séricas.

El metotrexato alcanza las concentraciones más altas en hígado, riñones, vesícula biliar, bazo, intestino grueso y delgado y piel. El metotrexato penetra lentamente en el llamado «tercer espacio» (efusión pleural y ascitis) y vuelve a liberarse de él tras un retraso, lo que puede provocar un aumento potencial de la toxicidad. En dosis bajas, el metotrexato penetra en líquidos corporales internos en cantidades mínimas; en dosis altas (300 mg/kg de peso corporal), la concentración de metotrexato en el líquido cefalorraquídeo fue de 4–7 µg/ml.

Se ha detectado una pequeña cantidad de metotrexato en la saliva y en la leche materna; también atraviesa la placenta.

Biotransformación

En dosis bajas, el metotrexato no sufre una biotransformación significativa. Tras la administración de dosis altas, el metotrexato se metaboliza en el hígado a 7-hidroximetotrexato y ácido 2,4-diamino-10-metilpteróico, y dentro de la célula a formas poliglutamadas, que pueden volver a convertirse en metotrexato mediante enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante períodos prolongados. La retención y el efecto prolongado de estos metabolitos activos varían entre diferentes células, tejidos y tumores.

El periodo de semivida de eliminación del metotrexato con terapia de dosis bajas (≤ 30 mg/m² SC) es aproximadamente de 3–10 horas. En pacientes que reciben metotrexato en dosis altas, el periodo de semivida es de 8–15 horas.

En niños que reciben metotrexato para el tratamiento de artritis idiopática juvenil (AIJ) (3,75–26,2 mg/m² SC), el periodo de semivida es de 0,9–2,3 horas.

Eliminación

El metotrexato se elimina principalmente en forma inalterada por los riñones mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales, y depende de la dosis y la vía de administración. Aproximadamente entre el 5 y el 20 % del metotrexato y entre el 1 y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. El metotrexato sufre una marcada circulación enterohepática. En promedio, el periodo de semivida es de 6–7 horas y puede presentar variaciones significativas (3–17 horas). El periodo de semivida puede aumentar hasta cuatro veces la duración normal en pacientes con alteraciones en el drenaje normal de líquidos (efusión pleural, ascitis).

Tras la administración intravenosa, el metotrexato se elimina tras una primera fase de distribución que dura varios minutos, durante una segunda fase de 12–24 horas con un periodo de semivida plasmática de 2–3 horas, y durante una tercera fase con un periodo de semivida plasmática de 12–24 horas. En caso de alteración de la función renal, puede producirse retención en la eliminación, lo que puede provocar efectos adversos graves. Se ha observado una correlación significativa entre el aclaramiento del metotrexato y el aclaramiento endógeno de creatinina. El aclaramiento total del metotrexato es en promedio de 12 l/hora, pero varía considerablemente y generalmente disminuye con dosis más altas. La retención en la eliminación es una de las principales causas de la toxicidad del metotrexato. No se conocen alteraciones en la eliminación debidas a disfunción hepática.

Datos preclínicos de seguridad.

Toxicidad crónica

Estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos como lesiones del tracto gastrointestinal, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Estudios a largo plazo en ratas, ratones y hámsteres sobre mutagenicidad y carcinogenicidad no mostraron signos de aumento del potencial oncogénico del metotrexato. El metotrexato induce mutaciones genéticas y cromosómicas tanto in vitro como in vivo, por lo que existe la posibilidad de efecto mutagénico también en humanos.

Toxicidad reproductiva

Se observó efecto teratogénico en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos y gatos). No se observaron anomalías en macacos rhesus, en comparación con las observadas en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Forma activa de artritis reumatoide en adultos.
• Forma poliarticular grave de artritis juvenil (idiopática) en niños a partir de 3 años de edad, en caso de respuesta inadecuada a los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
• Forma grave de psoriasis generalizada incapacitante, especialmente en forma de placas, y artritis psoriásica, cuando no ha sido eficaz el tratamiento adecuado.
• Enfermedad de Crohn de grado leve a moderado (como monoterapia o en combinación con corticosteroides) en adultos, en caso de resistencia o intolerancia a las tiopurinas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Infecciones graves y/u otras infecciones activas (estomatitis, úlceras del tracto gastrointestinal).
• Alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min).
• Alteraciones hepáticas significativas.
• Trastornos existentes o previos del sistema hematopoyético, tales como hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave.
• Abuso de alcohol (enfermedad hepática inducida por alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas).
• Inmunodeficiencia.
• Vacunación concomitante con vacunas vivas.
• Embarazo y lactancia.

Precauciones especiales.

Se deben tomar medidas especiales de seguridad al manipular y desechar el medicamento, de acuerdo con los requisitos establecidos para los fármacos citotóxicos.

Las mujeres embarazadas no deben manipular ni utilizar el medicamento citotóxico Remitect.

Cualquier medicamento no utilizado o material desechable debe eliminarse de acuerdo con las normas de eliminación de fármacos citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El uso de óxido nitroso (gas hilarante) potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo de los folatos y conduce a un aumento de la toxicidad, por ejemplo, supresión impredecible de la médula ósea de alto grado y estomatitis. Aunque los efectos adversos pueden reducirse mediante la administración de folinato de calcio, se debe evitar la administración concomitante de óxido nitroso y metotrexato.

La L-asparaginasa tiene un efecto antagónico sobre el metotrexato cuando se administra simultáneamente.

En experimentos con animales, los AINE, incluyendo el ácido salicílico, provocaron una reducción de la secreción tubular del metotrexato y, como consecuencia, un aumento de sus efectos tóxicos. Por lo tanto, los AINE deben usarse con precaución junto con el metotrexato en dosis bajas. Se han registrado efectos adversos graves, incluyendo resultado letal, supresión súbita y grave de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, con la administración concomitante de AINE y metotrexato en dosis altas. En presencia de factores de riesgo, como valores límite de función renal, no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos.

No se han estudiado la administración concomitante de Remitect y otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina, ciclosporina), por lo que no puede descartarse un aumento de la toxicidad del metotrexato.

La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, pantoprazol y lansoprazol, puede provocar una disminución o inhibición de la excreción renal del metotrexato, aumentando así su concentración plasmática y provocando signos y síntomas clínicos de toxicidad. Se debe tener especial precaución en pacientes con alteraciones de la función renal.

El riesgo de efectos hepatotóxicos del metotrexato aumenta con el consumo excesivo de alcohol y con la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos, como la azatioprina, leflunomida, retinoides, sulfasalacina. Por lo tanto, se debe realizar un control estricto en pacientes que toman medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato. Durante el tratamiento con Remitect, debe evitarse el consumo de alcohol.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar la biodisponibilidad del metotrexato (aumento indirecto de la dosis) y su toxicidad al desplazar al metotrexato unido a las proteínas plasmáticas: derivados de la amidopirina, ácido paraminobenzoico, barbitúricos, doxorubicina, anticonceptivos orales, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, salicilatos, sulfamidas, tetraciclina, tranquilizantes, sulfonilureas, penicilinas, pristinamicina y cloranfenicol. Por lo tanto, la administración concomitante de metotrexato en estos casos debe vigilarse cuidadosamente.

La reducción de la secreción tubular y, como consecuencia, el aumento de la toxicidad del metotrexato debido al aumento indirecto de su concentración en sangre (especialmente con dosis bajas) puede ser provocada por los siguientes medicamentos: ácido paraminobenzoico, AINE, probenecid, salicilatos, sulfamidas y otros ácidos orgánicos débiles. Por lo tanto, la administración concomitante de metotrexato debe vigilarse cuidadosamente.

Las penicilinas y sulfamidas pueden, en casos aislados, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, aumentando así su concentración sérica y potenciando su acción tóxica sobre el sistema hematopoyético y el tracto digestivo.

La ciprofloxacina reduce la secreción tubular en los riñones, por lo que la administración de metotrexato junto con este medicamento debe realizarse bajo estricta vigilancia.

Los antibióticos orales, como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbidos, pueden reducir la absorción del metotrexato, interferir con la circulación enterohepática al inhibir la microbiota intestinal o suprimir el metabolismo bacteriano.

En pacientes tratados (previamente) con medicamentos que pueden tener efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, derivados de la amidopirina, cloranfenicol, fenitoína, pirimetamina, sulfamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, citostáticos), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas graves durante el tratamiento con metotrexato. La administración concomitante de metotrexato y metamizol puede aumentar la hematotoxicidad, especialmente en pacientes de edad avanzada.

La administración concomitante de antagonistas de los folatos (por ejemplo, sulfamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) puede aumentar la toxicidad del metotrexato. Por lo tanto, debe tenerse especial precaución en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico. Por otro lado, la administración concomitante de medicamentos y suplementos vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados puede reducir la eficacia del metotrexato.

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalacina puede aumentar la eficacia del metotrexato mediante la inhibición de la síntesis de ácido fólico inducida por la sulfasalacina, y así aumentar el riesgo de efectos adversos, esto solo se ha observado en algunos pacientes en estudios limitados.

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina, por lo que se debe controlar el nivel de teofilina en sangre cuando se administra junto con metotrexato.

Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, bebidas con cafeína, té negro), ya que la eficacia del metotrexato puede reducirse debido a una posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina.

La combinación de metotrexato y leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.

El metotrexato provoca un aumento de los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por lo tanto, esta combinación puede requerir un ajuste de la dosis.

Se han notificado supresión de la médula ósea y concentraciones reducidas de folatos con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.

El amiodarona ha provocado lesiones ulcerosas cutáneas en pacientes que recibían metotrexato para el tratamiento de la psoriasis.

Existen informes sobre el desarrollo de cáncer de piel en algunos pacientes con psoriasis que recibieron tratamiento simultáneo con metotrexato y terapia PUVA.

La administración concomitante del medicamento con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.

Con el uso de metotrexato existe riesgo de fotosensibilización, por lo que se debe recomendar a los pacientes limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV.

Durante el tratamiento con Remitect, no se deben administrar vacunas vivas (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Características de uso.

Advertencias especiales

El médico debe indicar en la receta el día de la semana para la administración del medicamento. Además, el médico debe garantizar que los pacientes conozcan y recuerden que Remidject debe administrarse solo una vez por semana, y no diariamente. El paciente debe ser informado claramente de que el medicamento debe inyectarse una vez por semana, ya que la administración incorrecta (diaria) de la dosis recomendada puede provocar un envenenamiento letal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Sobredosis»). En particular, se han registrado casos mortales en personas de edad avanzada debido a la administración diaria inadvertida de la dosis semanal. Por lo tanto, el metotrexato debe ser prescrito y administrado únicamente por un médico con conocimientos y experiencia adecuados en el tratamiento con antimetabólicos, o bajo su supervisión. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, el médico debe informar al paciente sobre todos los riesgos asociados y las medidas de seguridad necesarias.

Fertilidad y capacidad reproductiva

Fertilidad

Se ha informado que el metotrexato causa oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un breve período tras su interrupción, y que afecta negativamente la fertilidad al influir en la espermatogénesis y la oogénesis durante el período de uso, aunque estos efectos son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo reproductivo

El metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos espontáneos y malformaciones congénitas en el feto. Por lo tanto, se debe discutir con las pacientes en edad fértil el posible impacto sobre la fertilidad, la pérdida del embarazo y las malformaciones congénitas del feto (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En mujeres en edad fértil, la ausencia de embarazo debe confirmarse antes de la administración de Remidject. Las mujeres sexualmente activas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de la finalización del tratamiento con metotrexato.

Las recomendaciones sobre anticoncepción para hombres se describen en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Toxicidad

En psoriasis: debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden ser letales), el metotrexato debe administrarse únicamente a pacientes con psoriasis grave y resistente que no hayan respondido adecuadamente a otros métodos de tratamiento.

Los pacientes en tratamiento deben estar bajo estricta supervisión médica para detectar signos de efectos tóxicos o reacciones adversas y evaluarlos rápidamente. Los pacientes deben conocer los posibles beneficios y riesgos (incluyendo los primeros signos y síntomas de toxicidad) del tratamiento con metotrexato. Además, deben ser informados sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparecen síntomas de intoxicación y sobre la necesidad de seguimiento continuo (incluyendo análisis de laboratorio regulares).

La interrupción del metotrexato no siempre conduce a la desaparición completa de los efectos adversos que hayan surgido.

El metotrexato se elimina lentamente de acumulaciones patológicas de líquido en cavidades corporales (llamado «tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, lo que provoca un período prolongado de semivida plasmática y una toxicidad impredecible. Estas acumulaciones de líquido deben eliminarse mediante punción antes del inicio del tratamiento con metotrexato, si es posible.

Sistema hematopoyético

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, causando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a la gripe, fatiga extrema, hemorragias nasales y cutáneas.

En pacientes de edad avanzada, especialmente durante un tratamiento prolongado, se ha observado anemia megaloblástica.

Función hepática

Dado que el metotrexato tiene un efecto tóxico sobre el hígado, no se recomienda tomar medicamentos hepatotóxicos adicionales o potencialmente hepatotóxicos durante el tratamiento. También se debe evitar o limitar considerablemente el consumo de alcohol.

El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica, con posible resultado letal (fibrosis y cirrosis), aunque generalmente solo tras un uso prolongado. A menudo se observa un aumento persistente de las enzimas hepáticas, que generalmente es temporal y asintomático, y no es un indicador previo de enfermedad hepática posterior.

La toxicidad crónica generalmente ocurre tras un uso prolongado (durante dos años o más) y tras una dosis acumulada total de al menos 1,5 g. Estudios en pacientes con psoriasis han demostrado que el efecto tóxico sobre el hígado depende de la dosis acumulada total, y que la toxicidad aumenta con el abuso de alcohol, la obesidad, la diabetes y en pacientes de edad avanzada. La biopsia hepática realizada tras un tratamiento prolongado con metotrexato a menudo revela cambios histológicos; también se han informado casos de fibrosis y cirrosis hepática.

El metotrexato puede provocar la reactivación de la infección por hepatitis B o la exacerbación de la hepatitis C con resultado letal en algunos casos. Algunos casos de reactivación de la hepatitis B se han observado tras la interrupción del metotrexato. Por lo tanto, a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C se les deben realizar exámenes clínicos y de laboratorio para determinar la conveniencia del tratamiento con metotrexato. Como resultado, el tratamiento con metotrexato puede no ser adecuado para algunos pacientes.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas, como el herpes zóster o la tuberculosis, debido a su posible reactivación.

Se requiere especial precaución al tratar a pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que se han registrado casos aislados de desarrollo de cirrosis hepática durante el tratamiento con metotrexato sin aumento previo de la actividad de las transaminasas.

Función renal

Dado que el metotrexato se elimina principalmente por los riñones, en caso de disfunción renal puede producirse un aumento de su concentración en suero y una eliminación más prolongada, lo que puede provocar efectos adversos graves.

En pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), el tratamiento con metotrexato debe realizarse solo con especial precaución y con dosis bajas debido a la eliminación más lenta del metotrexato en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»). Si existen factores de riesgo como disfunción renal, incluyendo alteraciones leves de la función renal, no se recomienda la administración concomitante de metotrexato con AINE.

Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede empeorar, acompañada de un aumento de ciertos parámetros de laboratorio (creatinina, urea y ácido úrico en suero), lo que puede provocar insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y sus metabolitos en los túbulos renales.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato debido al aumento del nivel del fármaco. En estos casos, se debe iniciar un tratamiento de soporte y considerar la posibilidad de interrumpir el metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones gastrointestinales

Si se presentan estomatitis ulcerosa o diarrea, hematemesis, heces negras o presencia de sangre en las heces, se debe suspender el tratamiento posterior, ya que de lo contrario podrían ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.

Sistema inmunitario

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas (métodos inmunológicos para determinar la inmunorreactividad). Las vacunaciones realizadas durante el tratamiento con metotrexato pueden ser ineficaces. Debido al mayor riesgo de infección, no se deben administrar vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Función pulmonar

Se recomienda especial precaución en pacientes con alteraciones de la función pulmonar.

Las complicaciones pulmonares, derrame pleural, alveolitis o neumonitis con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia y un infiltrado detectado en la radiografía de tórax o neumonía inespecífica, que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una lesión potencialmente peligrosa y posiblemente letal. En biopsias pulmonares se han obtenido resultados variados (por ejemplo, edema intersticial, infiltrados mononucleares o granuloma caseoso). Ante la sospecha de tales complicaciones, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con metotrexato y realizar un examen exhaustivo para descartar infección o tumor. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato pueden comenzar repentinamente y en cualquier momento del tratamiento, no siempre desaparecen completamente y se han observado incluso con dosis bajas de 7,5 mg/semana.

Durante el tratamiento con metotrexato se han informado casos de hemorragia alveolar pulmonar en indicaciones reumatológicas y similares. Este fenómeno también puede estar relacionado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Se deben considerar los resultados de pruebas rápidas ante la sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

Durante el tratamiento con metotrexato pueden ocurrir infecciones oportunistas potencialmente letales, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii. En pacientes con síntomas de alteración de la función pulmonar, se debe considerar la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Se han informado casos de reacciones cutáneas graves, a veces letales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar tras la exposición a UV durante el tratamiento concomitante con metotrexato. Durante la administración de metotrexato puede desarrollarse fotosensibilización. Tras la administración de metotrexato existe un riesgo de reaparición de dermatitis y quemaduras solares inducidas por radiación (llamadas reacciones «anamnésticas»).

Neoplasias

Se han registrado casos de linfomas malignos en pacientes durante el tratamiento con dosis bajas de metotrexato, que en algunos casos desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. Si se desarrolla un linfoma, primero se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato, y solo si el linfoma no mejora se debe iniciar un tratamiento específico.

Un estudio reciente no ha encontrado un aumento en la incidencia de linfomas durante el tratamiento con metotrexato.

Sistema nervioso

La administración intravenosa de metotrexato puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda letal. Se han informado casos de leucoencefalopatía en pacientes que toman metotrexato.

Preparados de ácido fólico

La deficiencia de folatos puede aumentar la toxicidad del metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de folatos o ácido fólico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de enzimas hepáticas).

Antes de tomar suplementos de ácido fólico, es recomendable verificar los niveles de vitamina B12, ya que la administración de folatos puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12, especialmente en pacientes mayores de 50 años.

Supervisión médica recomendada y medidas de seguridad

Durante el tratamiento con metotrexato, es necesario supervisar cuidadosamente a los pacientes, utilizando hidratación adecuada, alcalinización de la orina, medición de la concentración de metotrexato en suero y en orina, para detectar rápidamente los síntomas de intoxicación.

Antes del inicio del tratamiento, se deben realizar un hemograma completo con recuento diferencial de plaquetas, análisis de enzimas hepáticas (ALT, AST), bilirrubina, albúmina en suero, pruebas para detectar hepatitis (A, B, C), evaluación de la función renal (si es necesario, aclaramiento de creatinina), y, si es necesario, radiografía de tórax, evaluación de la función pulmonar y pruebas para descartar tuberculosis.

Durante el tratamiento (durante las primeras 2 semanas, semanalmente; durante el mes siguiente, cada 2 semanas; posteriormente, dependiendo del recuento de leucocitos y la estabilidad del paciente, al menos una vez al mes); si hay cambios en la dosis o aumento del nivel del fármaco en sangre (por ejemplo, debido a deshidratación), se debe considerar aumentar la frecuencia del monitoreo debido al mayor riesgo de toxicidad:

1. Examen de la cavidad bucal y garganta para detectar alteraciones de la mucosa.
2. Hemograma completo detallado con recuento diferencial de plaquetas. El uso de metotrexato debe interrumpirse inmediatamente si se observa una disminución significativa en el recuento de células sanguíneas. La supresión de la hematopoyesis inducida por metotrexato puede ocurrir repentinamente incluso con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución significativa en el recuento de leucocitos o plaquetas requiere la interrupción inmediata del fármaco y el tratamiento de soporte adecuado. Se recomienda encarecidamente a los pacientes que informen sobre cualquier síntoma que indique infección. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso del recuento de plaquetas en pacientes que toman simultáneamente medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).
3. Evaluación de las enzimas hepáticas en suero. Se debe prestar especial atención al desarrollo de toxicidad hepática. No se debe iniciar el tratamiento o debe interrumpirse si durante el tratamiento aparecen o se desarrollan anomalías en las pruebas funcionales hepáticas o en la biopsia hepática. Estos trastornos deben normalizarse dentro de las 2 semanas, tras lo cual el tratamiento puede reiniciarse si el médico lo considera necesario. Sin embargo, no hay evidencia de la necesidad de realizar biopsia hepática para monitorear la toxicidad hepática en indicaciones reumatológicas.

Para pacientes con psoriasis, la necesidad de biopsia hepática antes o durante el tratamiento sigue siendo cuestionable. Se requieren estudios adicionales para determinar si los análisis químicos hepáticos seriados o la determinación del precursor del colágeno tipo III pueden detectar adecuadamente la hepatotoxicidad. Esta evaluación es necesaria para diferenciar tanto a pacientes sin factores de riesgo como a pacientes con factores de riesgo, tales como abuso de alcohol antes del tratamiento, aumento persistente de enzimas hepáticas, enfermedad hepática en la historia clínica, antecedentes familiares de enfermedades hepáticas hereditarias, diabetes, obesidad, reacción marcada a medicamentos hepatotóxicos o sustancias químicas en la historia clínica, tratamiento prolongado con metotrexato o dosis acumuladas de 1,5 g o más. Con el uso de metotrexato se ha informado un aumento temporal de las transaminasas en pacientes de 2 a 3 veces por encima del límite superior normal con una frecuencia del 13-20 %. Generalmente, esto no es motivo para cambiar el esquema de tratamiento. Sin embargo, alteraciones persistentes en los parámetros hepáticos y/o disminución del nivel de albúmina sérica pueden ser signos de una toxicidad hepática grave.

La determinación de enzimas no permite predecir de forma fiable el desarrollo de lesión hepática morfológicamente detectable, es decir, incluso con niveles normales de transaminasas, la fibrosis hepática puede detectarse solo histológicamente, y más raramente puede desarrollarse cirrosis hepática.

En caso de aumento persistente de las enzimas hepáticas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. En pacientes con alteración hepática prolongada, se debe suspender el metotrexato. Véase también en el punto 4 «Biopsia hepática» para psoriasis grave. Debido al efecto tóxico potencial sobre el hígado, no se deben tomar medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato, a menos que sea absolutamente necesario, y se debe evitar o reducir considerablemente el consumo de alcohol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se requiere un monitoreo más riguroso de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos hepatotóxicos. Un control similar de los pacientes también es necesario cuando se administren simultáneamente medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).

1. Biopsia hepática. Al tomar la decisión sobre la realización de una biopsia hepática, siempre se deben considerar las recomendaciones nacionales vigentes, la situación individual del paciente y verificar si existen métodos alternativos (por ejemplo, determinación del pro péptido del colágeno tipo III).

En caso de tratamiento prolongado de formas graves de psoriasis con Remidject, debido al riesgo de hepatotoxicidad, se debe realizar una biopsia hepática. Es necesario diferenciar entre pacientes con riesgo normal y alto de hepatotoxicidad.

Pacientes sin factores de riesgo. De acuerdo con el conocimiento médico actual, no es necesaria la biopsia hepática tras alcanzar una dosis acumulada de 1,0–1,5 g.

Pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo incluyen principalmente:

• abuso de alcohol en la historia clínica;
• aumento persistente de enzimas hepáticas;
• hepatopatía en la historia clínica, incluyendo hepatitis B o C crónica;
• hepatopatía hereditaria en la historia familiar.

Además (con posible menor importancia):

• diabetes mellitus;
• obesidad;
• tratamiento con medicamentos hepatotóxicos o quimioterapéuticos.

A estos pacientes se les recomienda realizar una biopsia hepática durante o inmediatamente después del inicio del tratamiento con Remidject. Dado que un pequeño porcentaje de pacientes interrumpe el tratamiento por diversas razones durante los primeros 2-4 meses, la primera biopsia puede realizarse tras la primera fase. La biopsia debe realizarse cuando se prevé un tratamiento prolongado. Se recomiendan biopsias hepáticas repetidas tras alcanzar una dosis acumulada de 1,0–1,5 g.

En formas graves de artritis reumatoide y psoriasis artrópatica, los factores de riesgo de hepatotoxicidad del fármaco pueden ser la edad del paciente al inicio del tratamiento y la duración del tratamiento. En pacientes con artritis reumatoide, las alteraciones persistentes en los parámetros de función hepática pueden ser precursoras de fibrosis o cirrosis hepática. A los pacientes con sospecha de enfermedad hepática preexistente, se debe realizar una biopsia hepática antes del inicio del tratamiento. A los pacientes con alteraciones en los parámetros de función hepática que persisten durante y tras el tratamiento con metotrexato, se les recomienda realizar una biopsia hepática durante el tratamiento con metotrexato. En caso de fibrosis o cirrosis hepática de grado moderado, se debe suspender el fármaco; en caso de fibrosis leve, se recomienda una biopsia repetida a los 6 meses.

No es necesaria la biopsia hepática en los siguientes pacientes:

• pacientes de edad avanzada;
• pacientes con enfermedades agudas;
• pacientes con contraindicaciones para la biopsia hepática (por ejemplo, alteraciones cardíacas, cambios en los parámetros de coagulación);
• pacientes con esperanza de vida corta.

Un monitoreo adecuado por parte del médico de acuerdo con las recomendaciones nacionales sobre el tratamiento con metotrexato es importante para tomar decisiones terapéuticas.

1. Control de la función renal/creatinina sérica. Se debe controlar la función renal mediante pruebas funcionales y análisis de orina.

Si el nivel de creatinina sérica aumenta, se debe reducir la dosis. El tratamiento con metotrexato no debe usarse si el nivel de creatinina sérica es superior a 2 mg/dl o el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Dado que la eliminación del metotrexato se realiza principalmente por los riñones, es posible un aumento de la concentración del fármaco en suero en caso de insuficiencia renal, lo que puede provocar efectos adversos graves, como alteración de la función renal hasta insuficiencia renal aguda.

Se debe controlar con mayor frecuencia a pacientes con posibles alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Esto es especialmente importante en caso de tratamiento concomitante con fármacos que reducen la excreción de metotrexato, tienen efectos adversos sobre los riñones (por ejemplo, AINE) o pueden provocar alteraciones del sistema hematopoyético.

1. Interrogatorio del paciente sobre cualquier síntoma de alteración de la función pulmonar y, si es necesario, evaluación de la función pulmonar ante la sospecha de enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonía intersticial), especialmente si existen indicadores en el examen inicial.

Puede ser necesaria una evaluación más frecuente:

• durante la fase inicial del tratamiento;
• al cambiar la dosis;
• durante episodios de mayor riesgo de aumento del nivel de metotrexato en sangre (por ejemplo, deshidratación, alteración de la función renal, dosis adicional o aumentada de medicamentos administrados simultáneamente, como AINE).

Las lesiones pulmonares requieren diagnóstico rápido e interrupción del tratamiento con metotrexato. Los síntomas de lesión pulmonar (especialmente tos seca no productiva) o neumonía inespecífica que ocurren durante el tratamiento con metotrexato pueden indicar una lesión potencialmente peligrosa y requieren la interrupción del tratamiento y un examen médico completo. Puede desarrollarse neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo con eosinofilia, y también se han registrado casos letales. A pesar de la diversidad clínica, los síntomas típicos en un paciente con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato son fiebre, tos, disnea, hipoxemia y presencia de infiltrado en la radiografía de tórax; se debe descartar la posibilidad de infección. El impacto sobre los pulmones requiere diagnóstico rápido e interrupción del tratamiento con metotrexato. Estas lesiones pueden ocurrir con cualquier dosis del fármaco.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han informado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaban metotrexato, principalmente en combinación con otros fármacos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada deben examinarse con frecuencia para detectar signos tempranos de toxicidad. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis debido a la disminución de la función hepática y renal que ocurre con la edad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Niños y adolescentes

El tratamiento con metotrexato en niños y adolescentes debe ser prescrito y controlado únicamente por especialistas con experiencia suficiente en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad correspondiente.

Información sobre excipientes

Remidject contiene sodio, pero menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por jeringa precargada.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizar el tratamiento con metotrexato (véase la sección «Características de uso»). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de malformaciones fetales. Además, se debe descartar un embarazo actual mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse si hay necesidad clínica (por ejemplo, si no se usó anticoncepción). A las mujeres en edad fértil se les debe ofrecer asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo.

Recomendaciones anticonceptivas para hombres

No hay datos sobre la acumulación de metotrexato en el esperma. En estudios en animales se ha demostrado la genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones o aborto tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones o aborto tras exposición a dosis más altas en el padre.

Como medida preventiva, se recomienda a pacientes sexualmente activos del sexo masculino o a sus parejas utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 3 meses después de finalizar el tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben ser donantes de esperma durante este período.

Embarazo

El uso de Remidject en indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, debe informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente en el primer trimestre. Se ha demostrado el efecto teratogénico del metotrexato; se han informado resultados letales para el feto, abortos espontáneos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones del cráneo, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades).

El metotrexato es un teratógeno potente en humanos que aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas si se expone durante el embarazo.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente de recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.

No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera una mayor frecuencia de abortos espontáneos y malformaciones congénitas. Tras la interrupción del metotrexato antes de la concepción, se ha informado de embarazos normales.

Período de lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede causar efectos tóxicos en los lactantes amamantados, el medicamento está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Por lo tanto, la lactancia debe interrumpirse antes del inicio y durante el tratamiento.

Fertilidad

El metotrexato afecta la oogénesis y la espermatogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha informado que en humanos el metotrexato puede causar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. Estos efectos son generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Dado que el metotrexato puede tener efectos genotóxicos, se recomienda a las mujeres que deseen embarazarse que consulten un centro de asesoramiento genético, si es posible, antes de iniciar el tratamiento, y se recomienda a los hombres considerar la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con Remidject, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria, ya que pueden ocurrir efectos adversos del sistema nervioso central como fatiga y mareo (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos efectos generalmente ocurren cuando se combinan con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Remsima solo debe ser prescrito por médicos que tengan experiencia en el manejo de este medicamento y que conozcan todos los riesgos asociados con el tratamiento con metotrexato.

Dosis

Remijekt se administra una vez por semana. Es fundamental informar claramente al paciente sobre la necesidad de utilizar el medicamento una vez por semana. Se recomienda establecer un día fijo de la semana como día de inyección.

Pacientes adultos con artritis reumatoide

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez por semana. El médico debe indicar en la receta el día de la semana para la administración.

Dependiendo de la evolución de la enfermedad y de la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis inicial puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg. Además, puede comenzarse con una dosis más alta. La dosis semanal media es de 15–20 mg de metotrexato. No se debe superar la dosis semanal de metotrexato de 20 mg. Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento más baja eficaz. Habitualmente, se puede esperar una respuesta al tratamiento aproximadamente entre las 4 y 8 semanas. Tras interrumpir el tratamiento, los síntomas pueden reaparecer.

Niños (a partir de 3 años) y adolescentes con artritis juvenil (idiopática) de tipo poliarticular

La dosis recomendada es de 10–15 mg/m² de superficie corporal una vez por semana. El médico debe indicar en la receta el día de la semana para la administración. Si la respuesta es insuficiente, la dosis semanal puede aumentarse hasta 20–30 mg/m² de superficie corporal por semana. Sin embargo, al aumentar la dosis, será necesario realizar controles más frecuentes.

Debido a la falta de información disponible sobre su uso en niños y adolescentes, la administración intravenosa debe sustituirse por la vía subcutánea o intramuscular.

Formas graves de psoriasis y artritis psoriásica

Dosis inicial recomendada (basada en un adulto promedio con un peso corporal de 70 kg): dosis única de 2,5 mg al inicio del tratamiento con el fin de detectar posibles signos de toxicidad. El médico debe indicar en la receta el día de la semana para la administración.

Si los parámetros de laboratorio no cambian, el tratamiento debe continuar con una dosis de aproximadamente 7,5 mg de metotrexato una vez por semana. La dosis debe aumentarse gradualmente (incrementos de 5–7,5 mg por semana), con monitoreo de los parámetros de laboratorio, hasta alcanzar el resultado terapéutico óptimo. Habitualmente, no se debe superar la dosis semanal máxima de metotrexato de 25 mg. A partir del momento en que se alcance el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento más baja eficaz, en la medida de lo posible. Se puede esperar una respuesta al tratamiento aproximadamente entre las 4 y 8 semanas. Posteriormente, el tratamiento se continúa o interrumpe según la evolución clínica y los cambios en los parámetros de laboratorio.

Duración del tratamiento

El médico decide la duración del tratamiento. El tratamiento con Remijekt para formas graves de artritis reumatoide, artritis juvenil (idiopática), psoriasis y artritis psoriásica es de larga duración.

Pacientes de edad avanzada

El metotrexato debe administrarse con especial precaución en pacientes de edad avanzada. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis en pacientes ancianos debido a la disminución de la función hepática y renal, así como a la reducción de las reservas de ácido fólico.

Dosis semanal máxima

La dosis debe aumentarse según sea necesario, pero en general no debe superar la dosis semanal máxima recomendada de 25 mg. En algunos casos, puede estar justificado clínicamente una dosis más alta, pero no debe exceder la dosis semanal máxima de 30 mg de metotrexato, ya que la toxicidad aumenta considerablemente.

Pacientes con enfermedad de Crohn

• Terapia de inducción.

25 mg una vez por semana: debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa.

• Terapia de mantenimiento.

15 mg una vez por semana: debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa.

El metotrexato no se recomienda para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en niños debido a la falta de experiencia suficiente con su uso en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

Remijekt debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Pacientes con insuficiencia hepática

El metotrexato debe administrarse con especial precaución o no administrarse en absoluto a pacientes con enfermedad hepática grave preexistente o con antecedentes de enfermedad hepática, especialmente si dicha enfermedad está relacionada con el consumo de alcohol.

Si el nivel de bilirrubina es > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), la administración de metotrexato está contraindicada.

Vía de administración

Remidject puede administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa; en niños (a partir de 3 años) y adolescentes solo debe administrarse por vía subcutánea o intramuscular.

La administración intravenosa en adultos debe realizarse en forma de inyección en bolo. Debe evitarse el contacto del metotrexato con la piel y las membranas mucosas. En caso de contacto del fármaco con la piel, las áreas afectadas deben lavarse inmediatamente con abundante agua.

Niños.

En niños de 3 a 16 años, el medicamento se utiliza en la forma poliarticular de artritis juvenil (idiopática). No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de niños menores de 3 años, ya que no existen datos sobre la eficacia y seguridad de su uso en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis

La experiencia poscomercialización del medicamento indica casos de sobredosis tanto por vía oral como por vía intravenosa o intramuscular. En los informes sobre sobredosis oral, la dosis semanal se tomó accidentalmente diariamente (como dosis total o dividida en varias tomas).

Los síntomas observados en estos casos generalmente afectaban a los sistemas hematológico y gastrointestinal e incluían leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras y hemorragias del tracto gastrointestinal. En algunos casos no se observaron síntomas de intoxicación. También existen informes de resultados fatales tras una sobredosis. En tales casos, también se notificaron sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento

El antídoto específico del metotrexato es el folinato cálcico, que neutraliza los efectos tóxicos adversos del metotrexato. En caso de disminución del recuento de leucocitos tras la administración de dosis bajas de metotrexato, por ejemplo 6–12 mg, debe iniciarse lo antes posible la terapia con folinato cálcico por vía intravenosa o intramuscular, seguida de varias dosis (mínimo 4 veces) del fármaco en las mismas dosis con intervalos de 3–6 horas.

La eficacia del folinato cálcico disminuye al aumentar el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y la de folinato cálcico. Para determinar la dosis óptima y la duración de la administración de folinato cálcico, deben monitorizarse los niveles séricos de metotrexato.

En caso de sobredosis significativa, es necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Si la intoxicación se debe a una eliminación muy lenta (prestar atención al nivel sérico de metotrexato), por ejemplo, como consecuencia de insuficiencia renal aguda, debe realizarse hemodiálisis y/o hemoperfusión. Se puede lograr una depuración eficaz del metotrexato mediante hemodiálisis intermitente intensiva utilizando dializadores de alta permeabilidad. Ni la hemodiálisis convencional ni la diálisis peritoneal mejoran la eliminación del metotrexato.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen generalmente de la dosis y duración del tratamiento con metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier momento durante la terapia, es necesario un control médico regular y frecuente. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Sin embargo, algunas de las reacciones adversas graves pueden conducir, en casos muy raros, a consecuencias fatales.

Ante la aparición de reacciones adversas, según su gravedad e intensidad, será necesario reducir la dosis del medicamento o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosificación»). La reanudación del tratamiento con metotrexato debe realizarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia ante la posibilidad de recurrencia de efectos tóxicos.

Las reacciones adversas más frecuentes son trombocitopenia, leucopenia, cefalea, mareo, tos, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras en la mucosa bucal y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, alopecia, disminución del aclaramiento de creatinina, agotamiento y malestar general.

Las úlceras en la mucosa oral suelen ser la primera manifestación clínica de toxicidad.

Al evaluar los efectos adversos, su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Frecuente: herpes zóster (Herpes zoster).

Poco frecuente: infecciones oportunistas, a veces con resultado fatal.

Rara: sepsis (en algunos casos puede ser fatal).

Muy rara: encefalitis herpética (Herpes-simplex-Hepatitis), criptococosis, histoplasmosis, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonitis), herpes simplex diseminado (Herpes simplex), nocardiosis, neumonía por Pneumocystis jirovecii*.

Frecuencia no conocida: neumonía, reactivación de hepatitis B y empeoramiento de hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuente: linfomas malignos*.

Frecuencia no conocida: cáncer de piel (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sistema hematopoyético y linfático*

Muy frecuente: trombocitopenia, leucopenia.

Frecuente: anemia, pancitopenia, supresión de la médula ósea, agranulocitosis.

Rara: anemia megaloblástica.

Muy rara: anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible), enfermedades linfoproliferativas1.

Sistema inmunitario

Poco frecuente: reacciones alérgicas hasta shock anafiláctico, inmunosupresión.

Muy rara: hipogammaglobulinemia.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Poco frecuente: diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuente: depresión.

Rara: cambios de humor, trastornos cognitivos transitorios.

Sistema nervioso

Muy frecuente: cefalea, mareo.

Frecuente: somnolencia, parestesia.

Poco frecuente: hemiparesia, confusión, convulsiones, encefalopatía/leucoencefalopatía*.

Rara: parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia.

Muy rara: astenia muscular y dolor en extremidades, alteraciones del gusto (sabor metálico en la boca), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda, síndrome del nervio craneal.

Frecuencia no conocida: neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.

Órganos de la visión

Frecuente: conjuntivitis.

Rara: alteraciones visuales, como trombosis venosa retiniana grave.

Muy rara: edema periorbitario, blefaritis, epífora, fotofobia, ceguera temporal, pérdida de visión.

Frecuencia no conocida: retinopatía.

Sistema cardiaco

Muy rara: pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardíaco.

Sistema vascular

Poco frecuente: vasculitis, vasculitis alérgica.

Rara: hipotensión arterial, casos de tromboembolismo (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, flebitis trombótica).

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino*

Muy frecuente: tos.

Frecuente: alteraciones pulmonares asociadas con alveolitis intersticial o neumonitis, con posible resultado fatal (independientemente de la dosis y duración del tratamiento con metotrexato).

Poco frecuente: fibrosis pulmonar, derrame pleural.

Rara: faringitis, apnea, embolia pulmonar.

Muy rara: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial con tos, disnea, alteraciones en los parámetros funcionales pulmonares.

Frecuencia no conocida: hipoxia, hemorragia alveolar pulmonar.

Aparato digestivo*

Muy frecuente: pérdida de apetito, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y formación de úlceras en la boca y garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).

Poco frecuente: úlceras y hemorragias gastrointestinales, pancreatitis.

Rara: enteritis, melena, gingivitis.

Muy rara: hematemesis.

Frecuencia no conocida: peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación intestinal, glossitis.

Sistema hepatobiliar*

Muy frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina) y bilirrubina.

Poco frecuente: hepatotoxicidad, esteatosis hepática, cirrosis crónica y fibrosis hepática, disminución de los niveles séricos de albúmina.

Rara: hepatitis aguda.

Muy rara: insuficiencia hepática, necrosis hepática aguda, desintegración hepática aguda (para información sobre biopsia hepática, véase la sección «Precauciones de uso»).

Piel y tejido subcutáneo*

Muy frecuente: alopecia.

Frecuente: exantema, eritema, prurito, fotosensibilización, úlceras cutáneas.

Poco frecuente: síntomas tóxicos graves como erupciones cutáneas herpéticas, síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)*; urticaria, hiperpigmentación cutánea, nódulos reumatoides, erosiones dolorosas en placas psoriásicas, alteración en la cicatrización de heridas, fotosensibilización.

Rara: hiperpigmentación de las uñas, acné, hemorragias cutáneas, eritema multiforme, equimosis, erupciones eritematosas, onicolisis.

Muy rara: paroniquia aguda, foliculitis, telangiectasias.

Frecuencia no conocida: reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, dermatitis.

Sistema osteomuscular

Poco frecuente: artralgia, mialgia, osteoporosis.

Rara: fracturas por estrés.

Frecuencia no conocida: osteonecrosis, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a enfermedades linfoproliferativas).

Sistema urinario*

Muy frecuente: disminución del aclaramiento de creatinina.

Poco frecuente: nefropatía, insuficiencia renal, cistitis con úlceras (posiblemente con hematuria), disuria, oliguria, anuria, alteración en la micción.

Rara: hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia.

Muy rara: hematuria, proteinuria.

Embarazo, parto y enfermedades perinatales

Poco frecuente: malformaciones congénitas fetales.

Rara: abortos espontáneos.

Muy rara: muerte fetal intrauterina.

Sistema reproductivo

Poco frecuente: úlceras e inflamación vaginal.

Rara: oligospermia temporal, alteración temporal del ciclo menstrual.

Muy rara: alteraciones en la ovogénesis y espermatogénesis*, infertilidad*, alteraciones del ciclo menstrual, pérdida de libido, impotencia, secreción vaginal, ginecomastia.

Frecuencia no conocida: disfunción urogenital.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

Muy frecuente: astenia.

Poco frecuente: fiebre.

Frecuencia no conocida: dolor en el pecho, escalofríos, necrosis en el sitio de inyección.

1Linfoma/enfermedades linfoproliferativas: existen casos aislados de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos, que a veces desaparecieron tras la interrupción del metotrexato.

*Véase la sección «Precauciones de uso» para descripción detallada de reacciones adversas graves.

Tras la administración intramuscular, pueden presentarse periódicamente reacciones adversas locales en el sitio de inyección (sensación de ardor) o daño tisular (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo).

La administración subcutánea de metotrexato es bien tolerada. Solo se han observado reacciones cutáneas locales leves que desaparecen durante el tratamiento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Si se presentan reacciones al medicamento, debe informarse a los profesionales de la salud.

Periodo de validez.

24 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, protegido de la luz, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes debido a la falta de datos comparativos de estudios.

Envase.

0,4 ml (10 mg), 0,6 ml (15 mg), 0,8 ml (20 mg), 1 ml (25 mg) en jeringa precargada, 1 jeringa con aguja inyectable incorporada en envase blíster; 1 envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turquía / GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Titular del registro.

Amaxa Ltd/Amaxa Ltd.

Dirección del titular.

31 John Islip Street, Londres SW1P 4FE, Reino Unido / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.