Remidzhekt

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Remidzhekt (Remiject)

Skład:

substancja czynna: metotreksat;

1 ml roztworu zawiera metotreksatu 25 mg;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu hydroxidum (do regulacji pH), acidum hydrochloridum (do regulacji pH), woda do wstrzykiwań, azot gazowy.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór żółtego koloru, wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Antymetabolity. Strukturalne analogi kwasu foliowego. Kod ATC L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat to antagonist kwasu foliowego, należący do klasy środków cytotoksycznych znanych jako antymetabolity. Częściowo przenika do komórki poprzez aktywny transport, zmniejszając ilości zredukowanego kwasu foliowego wewnątrzkomórkowego i silnie się wewnątrz wiąże. Metotreksat działa poprzez konkurencyjne hamowanie enzymu dihydrofolatoreduktazy i w ten sposób hamuje syntezę DNA i RNA. Dotychczas nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, zapalenia stawów psoriaticznego, przewlekłego zapalenia stawów i choroby Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego. Dihydrofolatoreduktaza musi przekształcić dihydrofolian w tetrahydrofolian, zanim może on być wykorzystany jako nośnik grup C1 podczas syntezy nukleotydów purynowych i tymidylanów. Poprzez hamowanie dihydrofolatoreduktazy metotreksat powoduje gromadzenie się folianów w komórce i hamuje syntezę, regenerację i replikację DNA. Synteza tymidylanu jest hamowana przez stężenia pozakomórkowe wolnego metotreksatu od 10⁻⁸ mol/l, a synteza puryny – od 10⁻⁷ mol/l. Powinność dihydrofolatoreduktazy do metotreksatu jest znacznie większa niż powinność do kwasu foliowego lub dihydrofolianu, dlatego nawet jednoczesne dodanie dużej ilości kwasu foliowego nie zmienia jego efektów. Ponadto metotreksat powoduje wzrost poziomu wewnątrzkomórkowego deoksyadenozynotrzefosforanu, który zazwyczaj hamuje regenerację rybonukleotydów i polinukleotydów ligaz – enzymów uczestniczących w syntezie i naprawie DNA. Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit, komórki plemnikotwórcze i pęcherza moczowego, są zazwyczaj bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu.

W przypadku łuszczycy szybkość replikacji komórek nabłonka skóry jest znacznie wyższa niż w normie. Różnica w szybkości proliferacji stanowi podstawę do stosowania metotreksatu w celu kontrolowania procesu psoriaticznego.

Międzynarodowe protokoły kliniczne odzwierciedlają stosowanie metotreksatu jako leku drugiego wyboru u pacjentów z chorobą Crohna, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na środki immunomodulujące pierwszego wyboru, takie jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP).

Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach z zastosowaniem metotreksatu w chorobie Crohna przy dawkach kumulacyjnych nie wykazały różnic w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z już znanym. Należy więc stosować podobne środki ostrożności przy stosowaniu metotreksatu zarówno w leczeniu choroby Crohna, jak i w innych wskazaniach reumatycznych i niereumatycznych (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. W przypadku podania niskich dawek (7,5–80 mg/m² powierzchni ciała (PPT)) średnia biodostępność wynosi około 70%, choć możliwe są istotne różnice międzypacjentowe i wewnątrzpacjentowe (25–100%). Maksymalne stężenie metotreksatu w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1–2 godzinach. Biodostępność metotreksatu po podaniu podskórnie, dożylnie i domięśniowo jest taka sama i wynosi około 100%.

Po podaniu domięśniowym metotreksat jest szybko i całkowicie wchłaniany. Cmax osiągane jest w ciągu 0,25–2 godzin.

Rozkład

Po podaniu dożylnym początkowy objętość rozkładu wynosi około 0,18 l/kg (18% masy ciała), następnie około 0,4–0,8 l/kg (40–80% masy ciała). Metotreksat konkurowy z zredukowanymi folianami o aktywny transport przez błony komórkowe, pośredniczony przez nośnik. Przy stężeniach w osoczu powyżej 100 µmol/l pasywna dyfuzja staje się główną drogą transportu, dzięki której osiągane są skuteczne stężenia wewnątrzkomórkowe. Oколо 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza krwi.

Metotreksat osiąga najwyższe stężenia w wątrobie, nerkach, pęcherzu żółciowym, śledzionie, jelitach grubym i cienkim oraz skórze. Metotreksat powoli przechodzi do tzw. „trzeciej przestrzeni” (wysięk opłucnowy i wodobrzusze) i ponownie się z niej uwalnia po opóźnieniu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia toksyczności. W niskich dawkach metotreksat przenika do płynów wewnętrznych w minimalnych ilościach; przy wysokich dawkach (300 mg/kg masy ciała) stężenie metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 4–7 µg/ml.

W małych ilościach metotreksat wykryto w ślinie i mleku matki, przechodzi również przez łożysko.

Biodegradacja

W niskich dawkach metotreksat nie ulega znaczącej biotransformacji. Po podaniu wysokich dawek metotreksat ulega metabolizmowi w wątrobie do 7-hydroksymetotreksatu i 2,4-diamino-10-metylopteroinowej kwasu oraz wewnątrzkomórkowo do form poliglutaminowych, które mogą być ponownie przekształcane w metotreksat za pomocą enzymów hydrolaz. Te poliglutaminy działają jako inhibitory dihydrofolatoreduktazy i tymidylan syntetazy. Niewielkie ilości poliglutamin metotreksatu mogą pozostawać w tkankach przez dłuższy czas. Zatrzymanie i długotrwałe działanie tych aktywnych metabolitów różni się w różnych komórkach, tkankach i nowotworach.

Okres półtrwania metotreksatu w terapii niskimi dawkami (≤ 30 mg/m² PPT) wynosi około 3–10 godzin. U pacjentów otrzymujących metotreksat w wysokich dawkach okres półtrwania wynosi 8–15 godzin.

U dzieci otrzymujących metotreksat w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego (JZSI) (3,75–26,2 mg/m² PPT) okres półtrwania wynosi 0,9–2,3 godziny.

Wydalanie

Metotreksat jest wydalany głównie w niezmienionej formie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję w kanalikach proksymalnych, co zależy od dawki i sposobu podania. Oколо 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu wydalanych jest z żółcią. Metotreksat podlega wyraźnej cyrkulacji enteroheparycznej. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin i może ulegać znacznym wahaniom (3–17 godzin). Okres półtrwania może wzrosnąć nawet do 4 razy od normy u pacjentów z zaburzeniami normalnego odpływu płynu (wysięk opłucnowy, wodobrzusze).

Po podaniu dożylnym metotreksat jest wydalany po pierwszej fazie rozprowadzania trwającej kilka minut, w drugiej fazie trwającej 12–24 godziny z okresem półtrwania z osocza krwi 2–3 godziny oraz w trzeciej fazie z okresem półtrwania z osocza krwi 12–24 godziny. W przypadku zaburzeń funkcji nerek możliwe jest opóźnienie wydalania, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych. Stwierdzono istotną korelację między kliremsem metotreksatu a kreatyniny endogennej. Ogólny klirens metotreksatu wynosi średnio 12 l/godzinę, ale silnie się waha i zazwyczaj zmniejsza przy wyższych dawkach. Opóźnienie wydalania jest jedną z głównych przyczyn toksyczności metotreksatu. Nie stwierdzono pogorszenia eliminacji w przypadku uszkodzenia wątroby.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Chroniczna toksyczność

Badania chronicznej toksyczności u myszy, szczurów i psów wykazały działanie toksyczne w postaci uszkodzeń przewodu pokarmowego, mielosupresji i hepatotoksyczności.

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Wieloletnie badania u szczurów, myszy i chomików dotyczące mutagenności i kancerogenności nie wykazały żadnych oznak zwiększonego potencjału onkogennego metotreksatu. Metotreksat powoduje mutacje genowe i chromosomowe zarówno in vitro, jak i in vivo, dlatego istnieje możliwość mutagennego działania na człowieka.

Toxiczność reprodukcyjna

Działanie teratogenne obserwowano u czterech gatunków zwierząt (szczury, myszy, króliki, koty). Nie stwierdzono anomalii u małp makaków-rhesus w porównaniu z tymi obserwowanymi u ludzi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.
• Ciężka postać poliartropatii młodzieńczej (idiopatycznej) u dzieci od 3. roku życia, w przypadku niewystarczającej reakcji na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).
• Ciężka postać uogólnionego, inwalidyzującego łuszczycy, szczególnie w postaci plam, oraz zapalenie stawów łuszczycowe, w przypadku nieskuteczności odpowiedniego leczenia.
• Choroba Crohna o lekkim i średnim nasileniu (jako monoterapia lub w połączeniu z kortykosteroidami) u dorosłych, w przypadku oporności lub nietolerancji tiopuryn.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Ciężkie i/lub istniejące infekcje w fazie aktywnej (np. stomatyt, owrzodzenia przewodu pokarmowego).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).
• Wyraźne zaburzenia funkcji wątroby.
• Obecne lub wcześniejsze choroby układu krwiotwórczego, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyraźna anemia.
• Nadużywanie alkoholu (choroby wątroby spowodowane alkoholem lub inne przewlekłe choroby wątroby).
• Immunodeficyt.
• Jednoczesne szczepienie szczepionkami żywymi.
• Ciąża i karmienie piersią.

Środki ostrożności szczególne.

Należy stosować szczególne środki ostrożności przy pracy z lekiem oraz przy jego niszczeniu zgodnie z wymaganiami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Kobietom w ciąży nie wolno pracować z cytotoksycznym lekiem Remidzhekt ani go stosować.

Każdy niewykorzystany lek lub zużyte materiały należy utylizować zgodnie z wymaganiami dotyczącymi utylizacji leków cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Stosowanie tlenku azotu (gazu rozweselającego) nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów i prowadzi do nasilenia toksyczności, np. nieprzewidywalne silne zahamowanie funkcji szpiku kostnego oraz stomatyt. Chociaż skutki uboczne można zmniejszyć poprzez podawanie folonianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania tlenku azotu i metotreksatu.

L-asparaginaza wykazuje działanie antagonistyczne wobec metotreksatu przy jednoczesnym stosowaniu.

W badaniach na zwierzętach NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy, powodowały zmniejszenie sekrecji kanalikowej metotreksatu oraz, jako konsekwencja, zwiększenie jego efektów toksycznych. Dlatego NSAID stosowane równolegle z metotreksatem w małych dawkach należy podawać ostrożnie. Zaobserwowano poważne skutki uboczne, w tym skutki śmiertelne oraz nagłe, silne zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemię aplastyczną i toksyczność przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu NSAID i metotreksatu w wysokich dawkach. W przypadku obecności czynników ryzyka, np. graniczne wartości funkcji nerek, nie zaleca się stosowania leku równolegle z NSAID.

Nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania Remidzhektu i innych leków przeciwreumatycznych (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), dlatego nie można wykluczyć zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Równoległe stosowanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, może prowadzić do spowolnienia lub hamowania wydalania metotreksatu przez nerki, co powoduje zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i objawy kliniczne toksyczności metotreksatu. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek powinni zachować szczególną ostrożność.

Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hepatotoksycznego metotreksatu zwiększa się przy nadużywaniu alkoholu oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych, np. azatiopryny, leflunomidu, retinoidów, sulfasalazyny. Dlatego u pacjentów przyjmujących podczas terapii metotreksatem leki hepatotoksyczne należy wprowadzić ścisłą kontrolę. Podczas leczenia Remidzhekt należy unikać spożycia alkoholu.

Leki wymienione poniżej mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i nasilić jego toksyczność, wypierając metotreksat związany z białkami osocza: pochodne amidopirynu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylbutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracyklina, środki uspokajające, sulfonamidy doborowe, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu w tych przypadkach należy dokładnie kontrolować.

Zmniejszenie sekrecji kanalikowej i, jako konsekwencja, zwiększenie toksyczności metotreksatu na skutek pośredniego zwiększenia jego stężenia we krwi (szczególnie przy małych dawkach) może być wywołane przez następujące leki: kwas p-aminobenzoesowy, NSAID, probenecyd, salicylany, sulfonamidy oraz inne słabe kwasy organiczne, dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu należy dokładnie kontrolować.

Penicyliny i sulfonamidy w pojedynczych przypadkach mogą zmniejszać klirens metotreksatu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy krwi i nasilenia działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową w nerkach, dlatego stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nie wchłaniane, mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu, przeszkadzać w obiegu enterohepaticznym w wyniku hamowania mikroflory jelitowej lub hamować metabolizm bakteryjny.

Podczas leczenia (wstępnego) lekami, które mogą powodować skutki uboczne na szpik kostny (np. pochodne amidopirynu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, cytotoksyczne), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematologicznych w wyniku terapii metotreksatem. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i metamizolu może nasilić hematotoksyczność, szczególnie u pacjentów starszych.

Równoległe stosowanie antagonistów folianów (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia toksyczności metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie leków i preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Chociaż kombinacja metotreksatu i sulfasalazyny może nasilić działanie metotreksatu poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego spowodowane przez sulfasalazynę i tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, obserwowano to jedynie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny, dlatego należy kontrolować stężenie teofiliny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z metotreksatem.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarny herbata), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona z powodu możliwej interakcji między metotreksatem a metyloksantynami na receptorach adenosynowych.

Stosowanie metotreksatu i leflunomidu może zwiększać ryzyko pancytopenii.

Metotreksat prowadzi do zwiększenia stężenia merkaptopeuryn we krwi. Dlatego taka kombinacja może wymagać dostosowania dawki.

Opisano supresję szpiku kostnego i obniżone stężenia folianów przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Amiodaron powodował owrzodzenia skóry u pacjentów leczonych metotreksatem w celu leczenia łuszczycy.

Istnieją doniesienia o rozwoju raka skóry u niektórych pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymywali jednoczesne leczenie metotreksatem i terapią PUVA.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z terapią napromienianiem może zwiększać się ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

Przy stosowaniu metotreksatu istnieje ryzyko fotosensybilizacji, dlatego pacjentom należy zalecić ograniczenie przebywania na słońcu i promieniach UV.

Podczas terapii Remidzhekt nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności

Lekarz powinien wskazać w recepcie dzień tygodnia na podanie leku. Lekarz powinien również zapewnić, że pacjenci wiedzą i pamiętają, iż Remidzhekt należy stosować tylko raz w tygodniu, a nie codziennie. Pacjenta należy wyraźnie poinformować, że lek należy podawać raz w tygodniu, a nieprawidłowe (codzienne) stosowanie zalecanej dawki może prowadzić do zatrucia śmiertelnego (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przedawkowanie”). W szczególności, śmiertelne przypadki w wyniku przypadkowego codziennego stosowania dawki tygodniowej odnotowano wśród osób starszych. Dlatego metotreksat powinien być przepisywany i podawany wyłącznie przez lekarza posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie w leczeniu lekami antymetabolicznymi lub pod jego nadzorem. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych lekarz powinien poinformować pacjenta o wszystkich powiązanych ryzykach i koniecznych środkach ostrożności.

Fertylność i zdolność rozrodcza

Fertylność

Donoszono, że metotreksat powodował u pacjentów oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorę podczas leczenia i przez krótki okres po jego zakończeniu, prowadząc do zaburzeń płodności, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie stosowania, jednak te efekty miały charakter odwracalny po zakończeniu terapii.

Teratogenność – ryzyko rozrodcze

Metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wady rozwojowe u płodu. Dlatego należy omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym możliwy wpływ na płodność, utratę ciąży i wady wrodzone płodu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). U kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić brak ciąży przed zastosowaniem Remidzhektu. Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia metotreksatem.

Zalecenia dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn patrz w sekcji „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Toksyczność

W przypadku łuszczycy: ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie łuszczycą, którzy nie odpowiadają adekwatnie na inne metody terapii.

Pacjenci poddawani leczeniu powinni znajdować się pod dokładnym nadzorem lekarza w celu wykrywania objawów efektów toksycznych lub działań niepożądanych i szybkiej ich oceny. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych korzyściach i ryzykach (w tym wczesnych objawach i objawach toksyczności) terapii metotreksatem. Ponadto, powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy zatrucia, oraz o dalszej obserwacji tych objawów (w tym regularnych badaniach laboratoryjnych).

Przestanie stosowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia wystąpiłych działań niepożądanych.

Metotreksat powoli wydostaje się z patologicznych nagromadzeń płynu w przestrzeniach ciała (tzw. „trzeci przestrzeń”), takich jak wodobrzusze czy wypływ opłucnowy, co prowadzi do dłuższego okresu półwydalenia z osocza krwi i nieprzewidywalnej toksyczności. Te nagromadzenia płynu powinny być usunięte przez punkcję przed rozpoczęciem terapii metotreksatem, jeśli to możliwe.

Układ krwiotwórczy

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię. Pierwszymi objawami tych zagrożonych życiem powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne zmęczenie, krwawienia z nosa i krwawienia skórne.

U pacjentów w wieku starszym, szczególnie podczas długotrwałego leczenia, obserwowano anemię megaloblastyczną.

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w czasie leczenia nie zaleca się stosowania dodatkowych leków hepatotoksycznych lub potencjalnie hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu.

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby i przewlekłe, potencjalnie śmiertelne, uszkodzenie wątroby (fibrozę i marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwuje się trwałe podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, które zazwyczaj jest tymczasowe i bezobjawowe i nie jest wstępnym objawem dalszych chorób wątroby.

Przewlekła toksyczność zazwyczaj pojawia się po długotrwałym stosowaniu (przez dwa lub więcej lat) i po dawce kumulacyjnej nie mniejszej niż 1,5 g. Badania pacjentów z łuszczycą wykazały, że toksyczność dla wątroby zależy od całkowitej dawki kumulacyjnej, przy czym toksyczność wzrasta w wyniku nadużywania alkoholu, otyłości, cukrzycy i u pacjentów w wieku starszym. Biopsja wątroby przeprowadzona po długotrwałym leczeniu metotreksatem często wykrywa zmiany histologiczne; donoszono również o fibrozie i marskości wątroby.

Metotreksat może spowodować reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub nasilenie zapalenia wątroby typu C z potencjalnym skutkiem śmiertelnym w niektórych przypadkach. Niektóre przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B obserwowano po odstawieniu metotreksatu. Dlatego pacjentom z wywiadem zapalenia wątroby B lub C należy przeprowadzać badania kliniczne i laboratoryjne, aby określić celowość terapii metotreksatem. W rezultacie leczenie metotreksatem może okazać się nieodpowiednie dla niektórych pacjentów.

Szczególna ostrożność jest wymagana u pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami, takimi jak odrzędziec pospolity lub gruźlica, ze względu na możliwość ich aktywacji.

Szczególna ostrożność jest potrzebna podczas leczenia pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ odnotowano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby w trakcie terapii z zastosowaniem metotreksatu bez wcześniejszego wzrostu aktywności transaminaz.

Funkcja nerek

Ponieważ metotreksat wydalany jest głównie przez nerki, przy zaburzeniach funkcji nerek możliwe jest zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi i dłuższy czas wydalania, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów w wieku starszym) terapię metotreksatem należy prowadzić wyłącznie z dużą ostrożnością i w niskich dawkach ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli istnieją takie czynniki ryzyka, jak dysfunkcja nerek, w tym łagodne zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie metotreksatu z NLPZ nie jest zalecane.

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać, co wiąże się ze wzrostem poziomu niektórych parametrów laboratoryjnych (poziom kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w osoczu krwi), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się osadu metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Stan prowadzący do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka lub stomatyt, może zwiększyć toksyczność metotreksatu ze względu na podwyższony poziom leku. W takich przypadkach należy rozpocząć leczenie wspierające i rozważyć możliwość odstawienia metotreksatu do ustąpienia objawów.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Jeśli wystąpią owrzodzenie jamy ustnej lub biegunka, hematemesis, czarny stolec lub obecność krwi w stolcu, dalszą terapię należy odstawić, w przeciwnym razie mogą wystąpić enteropatia krwotoczna i śmierć spowodowana perforacją jelita.

Układ odpornościowy

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może on zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych (metody immunologiczne do określania reaktywności immunologicznej). Szczepienia przeprowadzone podczas terapii metotreksatem mogą być nieskuteczne. Ze względu na zwiększony ryzyko zakażenia nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami podczas terapii metotreksatem.

Funkcja płuc

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami funkcji płuc.

Powikłania płucne, wypływ opłucnowy, alweolit lub zapalenie płuc z objawami takimi jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, osłabienie, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i możliwe śmiertelne uszkodzenie. Przy biopsji płuc uzyskano różne wyniki (np. obrzęk interpaczkowy, obecność infiltratów mononuklearnych lub gruźlica serowata). W przypadku podejrzenia takich powikłań należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i poddać się dokładnemu badaniu w celu wykluczenia obecności infekcji lub nowotworu. Choroby płuc wywołane przez metotreksat mogą zaczynać się nagle i na dowolnym etapie terapii, nie zawsze całkowicie ustępują i obserwowano je nawet przy stosowaniu niskich dawek – 7,5 mg/tydzień.

Podczas przyjmowania metotreksatu donoszono o krwotoku pęcherzykowym płuc przy wskazaniach reumatologicznych i podobnych. To zjawisko może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki testów ekspresowych przy podejrzeniu krwotoku pęcherzykowego płuc w celu potwierdzenia rozpoznania.

Podczas terapii metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Donoszono o rozwoju ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella), po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Zmiany łuszczycowe mogą się nasilać po napromienianiu UV podczas terapii towarzyszącej metotreksatem. Podczas stosowania metotreksatu możliwe jest rozwinięcie się fotosensybilizacji. Po zastosowaniu metotreksatu istnieje ryzyko nawrotu zapalenia skóry i oparzeń słonecznych wywołanych promieniowaniem (tzw. reakcje „anamnestyczne”).

Nowotwory

Zarejestrowano przypadki rozwoju złośliwych limfom u pacjentów przy stosowaniu niskich dawek metotreksatu, które w niektórych przypadkach ustępowały po odstawieniu leczenia metotreksatem. Jeśli wystąpi limfoma, należy najpierw odstawić terapię metotreksatem, a odpowiednie leczenie rozpocząć dopiero w przypadku, gdy limfoma nie ustąpi.

Niedawno przeprowadzone badanie nie wykazało zwiększonej zachorowalności na limfomy podczas leczenia metotreksatem.

Układ nerwowy

Podanie metotreksatu dożylnie może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej, śmiertelnej encefalopatii. Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii u pacjentów przyjmujących metotreksat.

Preparaty kwasu foliowego

Niedobór folianów może zwiększać toksyczność metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie folianów lub kwasu foliowego może zmniejszać toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, alopecję i podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych).

Przed przyjęciem preparatów kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, ponieważ przyjmowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

Zalecane monitorowanie medyczne i środki ostrożności

Podczas leczenia metotreksatem konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów, stosowanie odpowiedniego nawodnienia, alkalicznej diurezy, pomiaru stężenia metotreksatu w osoczu krwi i nerkach w celu szybkiego wykrycia objawów zatrucia.

Przed rozpoczęciem terapii należy przeprowadzić morfologię krwi z różnicowaniem zawartości płytek krwi, poziom enzymów wątrobowych (ALT, AST), bilirubiny, albuminy w osoczu krwi, badanie na wykrycie zapalenia wątroby (A, B, C), badania funkcji nerek (w razie potrzeby, klirens kreatyniny), a także, jeśli konieczne, rentgenologiczne badanie klatki piersiowej, sprawdzenie funkcji płuc i testy w celu wykluczenia obecności gruźlicy.

Podczas terapii (przez pierwsze 2 tygodnie – raz w tygodniu, przez następny miesiąc – co 2 tygodnie, potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta – co najmniej raz w miesiącu); przy zmianie dawkowania lub wzroście poziomu leku we krwi (np. w wyniku odwodnienia) należy rozważyć zwiększenie częstotliwości monitorowania ze względu na zwiększoną toksyczność:

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej.
2. Rozszerzona morfologia krwi z różnicowaniem zawartości płytek krwi. Stosowanie metotreksatu należy natychmiast odstawić, jeśli obserwuje się znaczące obniżenie liczby komórek krwi. Zahamowanie hematopoezy spowodowane metotreksatem może wystąpić nagle przy stosowaniu wyraźnie bezpiecznych dawek. Każde znaczące obniżenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego odstawienia leku i odpowiedniego leczenia wspierającego. Pacjentom zaleca się donoszenie o wszystkich objawach wskazujących na obecność infekcji. Należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki hematotoksyczne (np. leflunomid).
3. Badanie poziomu enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozwój toksyczności wątrobowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lub należy je odstawić, jeśli w trakcie leczenia występują lub rozwijają się jakiejkolwiek nieprawidłowości w testach funkcji wątroby lub biopsji wątroby. Takie zaburzenia powinny wrócić do normy w ciągu 2 tygodni, po których leczenie można wznowić, jeśli lekarz uzna to za konieczne. Jednak nie ma dowodów na konieczność przeprowadzania biopsji wątroby do monitorowania toksyczności wątrobowej przy wskazaniach reumatologicznych.

Dla pacjentów z łuszczycą konieczność biopsji wątroby przed lub w trakcie leczenia pozostaje wątpliwa. Należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia, czy badania chemiczne wątroby lub oznaczenie poziomu peptydu kolagenu typu III mogą wystarczająco wykryć hepatotoksyczność. Takie oceny są konieczne do różnicowania pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadużywanie alkoholu przed rozpoczęciem leczenia, trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, rodzinny wywiad chorób wątroby dziedzicznych, cukrzyca, otyłość i wyraźna reakcja na leki hepatotoksyczne lub substancje chemiczne w wywiadzie, a także długotrwałe leczenie metotreksatem lub zastosowanie dawek kumulacyjnych 1,5 g lub więcej. Przy stosowaniu metotreksatu donoszono o tymczasowym wzroście poziomu transaminaz u pacjentów 2–3 razy powyżej górnej granicy normy z częstością 13–20%. Zazwyczaj nie jest to powodem zmiany schematu terapii. Jednak trwałe zaburzenia parametrów wątroby i/lub obniżenie poziomu albuminy surowicy mogą być oznakami silnej toksyczności wątrobowej.

Oznaczenie poziomu enzymów nie pozwala niezawodnie przewidzieć rozwoju morfologicznie wykrytego uszkodzenia wątroby, tj. nawet przy normalnym poziomie transaminaz, fibrozę wątroby można wykryć tylko histologicznie, rzadziej może dojść do rozwoju marskości wątroby.

W przypadku trwałego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia. Pacjentom z trwałym zaburzeniem funkcji wątroby należy odstawić metotreksat. O ciężkich postaciach łuszczycy prostych patrz również w punkcie 4 „Biopsja wątroby”. Ze względu na potencjalnie toksyczne działanie na wątrobę nie należy przyjmować dodatkowych leków hepatotoksycznych podczas leczenia metotreksatem, chyba że jest to naprawdę konieczne, a także należy unikać lub znacznie ograniczyć spożycie alkoholu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy dokładniej monitorować poziomy enzymów wątrobowych u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki hepatotoksyczne. Podobna kontrola pacjentów jest również konieczna przy jednoczesnym stosowaniu leków hematotoksycznych (np. leflunomidu).

1. Biopsja wątroby. Przy podejmowaniu decyzji o przeprowadzeniu biopsji wątroby należy zawsze uwzględniać obowiązujące zalecenia krajowe i indywidualną sytuację pacjenta, a także sprawdzić, czy nadają się metody alternatywne (np. oznaczenie peptydu kolagenu typu III).

W przypadku dłuższego leczenia ciężkich postaci łuszczycy Remidzhektem, ze względu na możliwość rozwoju hepatotoksyczności, należy przeprowadzić biopsję wątroby. Należy rozróżnić pacjentów z normalnym i zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności.

Pacjenci bez czynników ryzyka. Według obecnej wiedzy medycznej, po osiągnięciu dawki kumulacyjnej 1,0–1,5 g, nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby.

Pacjenci z czynnikami ryzyka. Czynniki ryzyka obejmują przede wszystkim:

• nadużywanie alkoholu w wywiadzie;
• trwałe zwiększenie ilości enzymów wątrobowych;
• hepatopatię w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby B lub C;
• dziedziczną hepatopatię w wywiadzie rodzinnym.

A także (z możliwie niższą istotnością):

• cukrzycę;
• otyłość;
• leczenie lekami hepatotoksycznymi lub chemioterapeutykami.

Takim pacjentom zaleca się przeprowadzenie biopsji wątroby w trakcie lub bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia Remidzhekt. Ponieważ niewielki odsetek pacjentów przerywa leczenie z różnych powodów w ciągu 2–4 miesięcy, pierwszą biopsję można przeprowadzić po pierwszej fazie. Biopsję należy przeprowadzić, gdy przewidziane jest długotrwałe leczenie. Powtórne biopsje wątroby zaleca się po osiągnięciu dawki kumulacyjnej 1,0–1,5 g.

W przypadku ciężkich postaci reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów czynnikami ryzyka hepatotoksyczności leku mogą być wiek pacjenta przy pierwszym zastosowaniu i długość leczenia. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odchylenia od normy parametrów funkcji wątroby przez dłuższy czas mogą być zapowiedzią fibrozy lub marskości wątroby. Pacjentom z podejrzeniem wcześniejszej choroby wątroby biopsję wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii. Pacjentom z odchyleniami parametrów funkcji wątroby, które utrzymują się w trakcie i po zakończeniu leczenia metotreksatem, zaleca się przeprowadzenie biopsji wątroby w trakcie terapii metotreksatem. W przypadku umiarkowanej fibrozy lub marskości wątroby należy odstawić lek, przy łagodnej fibrozie zaleca się powtórną biopsję po 6 miesiącach.

Nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby u następujących pacjentów:

• pacjentów w wieku starszym;
• pacjentów z chorobami ostrymi;
• pacjentów, u których przeciwwskazane jest przeprowadzenie biopsji wątroby (np. z zaburzeniami czynności serca, zmianami parametrów krzepnięcia krwi);
• pacjentów z krótkim czasem życia.

Odpowiednie monitorowanie przez lekarza zgodnie z krajowymi zaleceniami dotyczącymi terapii metotreksatem jest ważne dla podjęcia decyzji terapeutycznej.

1. Kontrola funkcji nerek/poziomu kreatyniny w osoczu krwi. Należy kontrolować funkcję nerek poprzez przeprowadzenie badania funkcjonalnego i analizę moczu.

Jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi wzrasta, dawkę należy zmniejszyć. Terapii metotreksatem nie należy stosować przy poziomie kreatyniny w osoczu krwi powyżej 2 mg/dl i klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Ponieważ wydalanie metotreksatu odbywa się głównie przez nerki, możliwe jest zwiększenie stężenia leku w osoczu krwi w przypadku niewydolności nerek, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, takich jak zaburzenia funkcji nerek aż do ostrej niewydolności nerek.

Należy częściej kontrolować stan pacjentów z możliwymi zaburzeniami funkcji nerek (np. pacjentów w wieku starszym). Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii towarzyszącej lekami, które zmniejszają wydalanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (np. NLPZ) lub mogą prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego.

1. Wywiad z pacjentem dotyczący jakichkolwiek objawów zaburzeń funkcji płuc i, jeśli konieczne, sprawdzenie funkcji płuc przy podejrzeniu choroby płuc (np. zapalenie płuc interpaczkowe), szczególnie przy obecności takich wskaźników podczas badania pierwotnego.

Może istnieć potrzeba częstszych kontroli:

• w początkowej fazie leczenia;
• przy zmianie dawki;
• podczas epizodów większego ryzyka podwyższenia poziomu metotreksatu we krwi (np. odwodnienie, zaburzenia funkcji nerek, dodatkowa lub zwiększona dawka leków podawanych jednocześnie, takich jak NLPZ).

Uszkodzenie płuc wymaga szybkiej diagnostyki i odstawienia leczenia metotreksatem. Objawy uszkodzenia płuc (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawia się w trakcie leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne uszkodzenie i wymagają odstawienia leczenia i przejścia pełnego badania medycznego. Może rozwijać się ostre lub przewlekłe zapalenie płuc interpaczkowe, często z eozynofilią, zarejestrowano również przypadki śmiertelne. Pomimo różnorodności klinicznej typowymi objawami u pacjenta z chorobą płuc wywołaną przez metotreksat są gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia i obecność infiltratu na prześwietleniu klatki piersiowej; należy wykluczyć możliwość rozwoju infekcji. Wpływ na płuca wymaga szybkiej diagnostyki i odstawienia leczenia metotreksatem. Te uszkodzenia mogą występować przy stosowaniu jakichkolwiek dawek leku.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia

Donoszono o przypadkach postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne następstwa. Należy to wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Pacjenci w wieku starszym

Pacjentów w wieku starszym należy badać w krótkich odstępach czasu pod kątem wczesnych objawów toksyczności. Należy rozważyć możliwość dostosowania dawki ze względu na zmniejszenie funkcji wątroby i nerek, które występuje z wiekiem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci i młodzież

Leczenie metotreksatem u dzieci i młodzieży powinno być przepisywane i kontrolowane wyłącznie przez specjalistów posiadających wystarczające doświadczenie w diagnostyce i leczeniu odpowiedniej choroby.

Informacja dotycząca substancji pomocniczych

Remidzhekt zawiera sod, ale mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstępnie napełnioną strzykawkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

W czasie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę, a także należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku rozwoju wad u płodu. Ponadto, należy wykluczyć obecną ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W czasie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. jeśli nie stosowano antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym należy skonsultować w zakresie zapobiegania i planowania ciąży.

Zalecenia dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn

Brak danych dotyczących akumulacji metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu niskich dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) na organizm ojca. Brak wystarczających danych do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu wyższych dawek na organizm ojca.

Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom mężczyznom lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia pacjenta mężczyzny i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni również być dawcami nasienia w tym okresie.

Ciąża

Stosowanie Remidzhektu w wskazaniach nieonkologicznych w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w pierwszym trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu; donoszono o śmiertelnym skutku dla płodu, poronieniach i/lub wadach wrodzonych (np. wady rozwojowe twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka, który zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacierznego i wad wrodzonych w przypadku oddziaływania w czasie ciąży.

• Samoistne poronienia zarejestrowano u 42,5% ciężarnych stosujących niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu do 22,5% pacjentek stosujących inne leki.
• Znaczące wady wrodzone wystąpiły u 6,6% urodzonych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania metotreksatu w czasie ciąży w dawkach powyżej 30 mg na tydzień, ale oczekuje się wyższej częstości samoistnych poronień i wad wrodzonych. Po odstawieniu metotreksatu przed poczęciem donoszono o normalnym przebiegu ciąży.

Okres karmienia piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki i może wywołać toksyczny wpływ na niemowlęta karmione piersią, lek jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z tego powodu karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.

Fertylność

Metotreksat wpływa na oogenezę i spermatogenezę i może zmniejszać płodność. Donoszono, że u ludzi metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorę. Te efekty są zazwyczaj odwracalne po zakończeniu terapii. Ponieważ metotreksat może działać genotoksycznie, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się konsultację w ośrodku poradnictwa genetycznego, jeśli to możliwe, jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyznom zaleca się rozważyć możliwość konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia Remidzhekt należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami, ponieważ możliwe jest wystąpienie takich działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, jak zmęczenie i zawroty głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te efekty zazwyczaj pojawiają się w połączeniu z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Remidzhekt należy przepisywać wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w stosowaniu tego leku i znającym wszystkie ryzyka związane z leczeniem metotreksatem.

Dawkowanie

Remidzhekt należy podawać 1 raz w tygodniu! Pacjenta należy dokładnie poinformować o konieczności stosowania leku 1 raz w tygodniu! Wskazane jest ustalenie stałego dnia tygodnia jako dnia wstrzykiwania.

Pacjenci dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu 1 raz w tygodniu. Lekarz powinien w receptie wskazać dzień tygodnia na podanie.

W zależności od przebiegu choroby i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę początkową można stopniowo zwiększać o 2,5 mg. Można również rozpocząć leczenie od wyższej dawki. Średnia tygodniowa dawka metotreksatu wynosi 15–20 mg. Nie należy przekraczać tygodniowej dawki metotreksatu – 20 mg. Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki podtrzymującej. Odpowiedź na leczenie można oczekiwać po około 4–8 tygodniach. Po zakończeniu leczenia objawy mogą powrócić.

Dzieci (od 3. roku życia) i młodzież z poliarticularną postacią młodzieńczego (idiopatycznego) zapalenia stawów

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/m2 PPM 1 raz w tygodniu. Lekarz powinien w receptie wskazać dzień tygodnia na podanie. W przypadku niewystarczającego efektu tygodniową dawkę można zwiększyć do 20–30 mg/m2 PPM na tydzień. Jednak przy zwiększaniu dawki należy częściej wykonywać badania kontrolne.

Z uwagi na brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, podawanie dożylnego należy zastąpić podskórnie lub wewnątrzmięśniowo.

Ciężkie postacie łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego

Zalecana dawka początkowa (przyjmując średnią dorosłą osobę o masie ciała 70 kg): jednorazowa dawka 2,5 mg przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia toksyczności. Lekarz powinien w receptie wskazać dzień tygodnia na podanie.

Jeśli parametry laboratoryjne nie ulegają zmianie, leczenie należy kontynuować w dawce około 7,5 mg metotreksatu 1 raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać (o 5–7,5 mg tygodniowo) z jednoczesnym monitorowaniem parametrów laboratoryjnych aż do osiągnięcia optymalnego efektu terapeutycznego. Zazwyczaj nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu – 25 mg. Od momentu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki podtrzymującej, o ile to możliwe. Odpowiedź na leczenie można oczekiwać po około 4–8 tygodniach. Następnie leczenie kontynuuje się lub kończy w zależności od obrazu klinicznego i zmian parametrów laboratoryjnych.

Czas trwania stosowania

Lekarz podejmuje decyzję dotyczącą czasu trwania stosowania leku. Leczenie Remidzhektem ciężkich postaci reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego (idiopatycznego) zapalenia stawów, łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego jest długotrwałe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością u osób starszych. Należy rozważyć korektę dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na obniżoną funkcję wątroby i nerek oraz zmniejszone zapasy kwasu foliowego.

Maksymalna tygodniowa dawka

Dawkę należy zwiększać w razie potrzeby, ale zazwyczaj nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej – 25 mg. W niektórych przypadkach wyższa dawka może być klinicznie uzasadniona, jednak nie powinna przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki – 30 mg metotreksatu, ponieważ znacznie wzrasta wtedy toksyczność.

Pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna

• Leczenie indukcyjne.

25 mg 1 raz w tygodniu – należy podawać podskórnie, wewnątrzmięśniowo lub dożylnie.

• Leczenie podtrzymujące.

15 mg 1 raz w tygodniu – należy podawać podskórnie, wewnątrzmięśniowo lub dożylnie.

Metotreksat nie jest zalecany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Remidzhekt należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością lub w ogóle nie stosować pacjentom z istniejącą ciężką chorobą wątroby lub z wywiadem choroby wątroby, szczególnie jeśli choroba ta wiąże się ze nadużywaniem alkoholu.

Jeśli poziom bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.

Sposób stosowania

Remidzhekt można stosować podskórnie, domięśniowo lub dożylnie; dzieciom (w wieku od 3 lat) i młodzieży można podawać wyłącznie podskórnie lub domięśniowo.

Podawanie dożylne dorosłym pacjentom należy przeprowadzać w formie wstrzyknięcia bolusowego. Należy unikać kontaktu metotreksatu z powierzchnią skóry i błonami śluzowymi. W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu ze skórą należy natychmiast przemyć dotknięte obszary dużą ilością wody.

Dzieci.

Dzieciom w wieku od 3 do 16 lat lek stosuje się w postaci poliartretycznej młodzieńczej (idiopatycznej) reumatoidalnej. Stosowanie leku w leczeniu dzieci poniżej 3. roku życia nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania

Doświadczenia zgłaszane po rejestracji leku wskazują na przypadki przedawkowania zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnej lub domięśniowej. W doniesieniach o przedawkowaniu doustnym tygodniową dawkę przyjmowano przypadkowo codziennie (jako dawkę całkowitą lub podzieloną na kilka dawek).

Objawy obserwowane w takich przypadkach dotyczyły zazwyczaj reakcji hematologicznych i przewodu pokarmowego i obejmowały leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie szpiku kostnego, mucozyt, stomatytę, owrzodzenia jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia i krwawienia przewodu pokarmowego. W niektórych przypadkach objawy zatrucia nie występowały. Istnieją również doniesienia o śmiertelnych skutkach przedawkowania. W takich przypadkach zgłaszano również sepsę, szok septyczny, niewydolność nerek oraz anemię aplastyczną.

Leczenie

Swoistym przeciwtruciem metotreksatu jest folynian wapnia, który neutralizuje toksyczne działanie niepożądane metotreksatu. W przypadku spadku poziomu leukocytów po przyjmowaniu niskich dawek metotreksatu, np. 6–12 mg, należy jak najszybciej rozpocząć terapię folynianem wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie wielokrotnie (co najmniej 4 razy) podawać lek w takich samych dawkach w odstępach co 3–6 godzin.

Skuteczność folynianu wapnia maleje wraz ze wzrostem czasu między podaniem metotreksatu a folynianu wapnia. Aby określić optymalną dawkę i czas trwania podawania folynianu wapnia, należy monitorować stężenie metotreksatu w surowicy.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczna jest hiperhydratacja i alkalinizacja moczu w celu zapobieżenia wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli zatrucie spowodowane jest bardzo powolnym wydalaniem (należy zwrócić uwagę na poziom metotreksatu w surowicy krwi), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, należy przeprowadzić hemodializę i/lub hemoperfuzję. Efektywne oczyszczanie z metotreksatu można osiągnąć poprzez intensywną przerywaną hemodializę z użyciem dializatorów o wysokiej przepuszczalności. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksatu.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy zazwyczaj od dawki i długości stosowania metotreksatu. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy niskich dawkach i w dowolnym czasie trwania terapii, konieczna jest regularna kontrola lekarska w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna przy ich wczesnym wykryciu. Jednak niektóre ciężkie działania niepożądane mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do skutku śmiertelnego.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w zależności od ich nasilenia i intensywności, należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Wznowienie leczenia metotreksatem należy prowadzić ostrożnie, przy warunku dokładnej oceny konieczności terapii i zwiększonej czujności wobec możliwego nawrotu wpływu toksycznego.

Najczęstsze działania niepożądane to trombocytopenia, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, łysienie, obniżenie klirensu kreatyniny, wyczerpanie i niedyspozycja.

Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszym objawem klinicznym toksyczności.

Przy ocenie działań niepożądanych ich częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Często: odrzędziec (Herpes zoster).

Rzadko: infekcje oportunistyczne, czasem ze skutkiem śmiertelnym.

Bardzo rzadko: sepsa (w niektórych przypadkach może być śmiertelna).

Niezwykle rzadko: encefalit pierwotny (Herpes simplex), kryptokokoza, histoplazmoza, infekcje wirusem cytomegalii (w tym zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem Herpes simplex, nocardioza, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii*.

Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja wirusa żółtaczki typu B i nasilenie wirusa żółtaczki typu C.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: złośliwe limfomy*.

Częstość nieznana: raka skóry (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego*

Bardzo często: trombocytopenia, leukopenia.

Często: anemia, pancytopenia, supresja szpiku kostnego, agranulocytoza.

Rzadko: anemia megaloblastyczna.

Niezwykle rzadko: anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), choroby limfoproliferacyjne1.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: reakcje alergiczne aż do szoku anafilaktycznego, immunosupresja.

Niezwykle rzadko: hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Rzadko: cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresja.

Bardzo rzadko: zaburzenia nastroju, tymczasowe zaburzenia poznawcze.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy.

Często: senność, parestezje.

Rzadko: hemipareza, dezorientacja, drgawki, encefalopatia/leukoencefalopatia*.

Bardzo rzadko: paraplegia, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja.

Niezwykle rzadko: osłabienie mięśni i ból kończyn, zmiany w smaku (metaliczny smak w ustach), oznaki zapalenia opon mózgowych (paraliż, wymioty), ostry aseptyczny meningitis, zespół nerwów czaszkowych.

Częstość nieznana: neurotoksyczność, arachnoidyt, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, podwyższone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zaburzenia narządu wzroku

Często: zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, takie jak ciężki zatokowy zakrzep żylaków siatkówki.

Niezwykle rzadko: obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna łzawość, fotowrażliwość, tymczasowa ślepota, utrata wzroku.

Częstość nieznana: retinopatia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Niezwykle rzadko: zapalenie osierdzia, wylew do osierdzia, tamponada serca.

Zaburzenia układu krążenia

Rzadko: zapalenie naczyń, zapalenie naczyń alergiczne.

Bardzo rzadko: hipotensja tętnicza, przypadki zatorowości zakrzepowej (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepica żył głębokich, zapalenie żył z zakrzepem).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia*

Bardzo często: kaszel.

Często: zaburzenia płucne związane z alveolitem lub zapaleniem płuc z towarzyszącym skutkiem śmiertelnym (niezależnie od dawki i długości leczenia metotreksatem).

Rzadko: włóknienie płuc, wylew do opłucnej.

Bardzo rzadko: zapalenie gardła, apnea, zator płucny.

Niezwykle rzadko: przewlekłe choroby płucne obturacyjne, astma oskrzelowa z kaszlem, duszność, patologiczne wskaźniki czynności płuc.

Częstość nieznana: hipoksja, krwawienie pęcherzykowe płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego*

Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu).

Rzadko: owrzodzenia i krwawienia przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko: enterit, melena, zapalenie dziąseł.

Niezwykle rzadko: wymioty krwią.

Częstość nieznana: nieinfekcyjny zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja jelita, zapalenie języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego*

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (ALT, AST, fosfatazy alkalicznej) i bilirubiny.

Rzadko: toksyczność wątrody, stłuszczenie wątroby, przewlekły marskość i włóknienie wątroby, obniżenie poziomu albumin w surowicy krwi.

Bardzo rzadko: ostre zapalenie wątroby.

Niezwykle rzadko: niewydolność wątrody, ostry martwiczy zespół wątrobowy, ostry rozpad wątroby (w celu informacji dotyczących biopsji wątroby patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej*

Bardzo często: łysienie.

Często: wysypka, rumień, świąd, fotosensybilizacja, owrzodzenia skóry.

Rzadko: tak ciężkie objawy toksyczne jak wypryski typu opryszczkowego, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella)*; pokrzywka, nasilona pigmentacja skóry, guzki reumatoidalne, bolesne erozje plastrów płytkowych, zaburzenia gojenia ran, fotosensybilizacja.

Bardzo rzadko: nasilona pigmentacja paznokci, trądzik, krwawienia do skóry, wielopostaciowe rumienie, siniaki, wysypki rumieniowe, onycholiza.

Niezwykle rzadko: ostre zapalenie kciuka, furunkuloza, teleangiektazje.

Częstość nieznana: reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi, zapalenie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Rzadko: ból stawów, ból mięśni, osteoporoza.

Bardzo rzadko: złamania związane z obciążeniem.

Częstość nieznana: martwica kości, martwica żuchwy (wtórna w przypadku chorób limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia układu moczowego*

Bardzo często: obniżenie klirensu kreatyniny.

Rzadko: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniami (może towarzyszyć hematuria), dyzuria, oliguria, anuria, zaburzenia oddawania moczu.

Bardzo rzadko: hiperurykemia, podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, azotemia.

Niezwykle rzadko: hematuria, białkomocz.

Ciąża, poród i choroby noworodkowe

Rzadko: wady wrodzone płodu.

Bardzo rzadko: poronienia.

Niezwykle rzadko: śmierć wewnątrzmaciczna płodu.

Zaburzenia układu rozrodczego

Rzadko: owrzodzenia i zapalenie pochwy.

Bardzo rzadko: tymczasowa oligospermia, tymczasowe zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Niezwykle rzadko: zaburzenia oogenezy i spermatogenezy*, bezpłodność*, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, utrata libidum, impotencja, wydzielanie z pochwy, ginekomastia.

Częstość nieznana: dysfunkcja układu moczowo-płciowego.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania

Bardzo często: osłabienie.

Rzadko: gorączka.

Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, dreszcze, martwica w miejscu iniekcji.

1Limfoma/choroby limfoproliferacyjne: istnieją pojedyncze przypadki limfom i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które czasem ustępowały po odstawieniu metotreksatu.

*Patrz sekcja „Szczególne wskazania” w celu szczegółowego opisu ciężkich działań niepożądanych.

Przy wstrzykiwaniu do mięśni w miejscu iniekcji mogą okresowo występować lokalne działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia tkanek (powstawanie sterylnego ropnia, rozpad tkanki tłuszczowej).

Podskórne podawanie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie nieznaczne lokalne reakcje skórne, które ustępowały w trakcie leczenia.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek reakcji na lek należy powiadomić personel medyczny.

Okres ważności.

24 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie należy mieszać z innymi lekami ani rozpuszczalnikami z powodu braku danych porównawczych z badań.

Opakowanie.

Po 0,4 ml (10 mg), 0,6 ml (15 mg), 0,8 ml (20 mg), 1 ml (25 mg) w strzykawce wstępnie napełnionej, po 1 strzykawce z wbudowaną igłą iniekcyjną w opakowaniu blisterowym; po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Miejsce produkcji i adres działalności.

GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turcja/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Wnioskodawca.

Amaxa Ltd/Amaxa Ltd.

Miejsce wnioskodawcy.

31 John Islip Street, Londyn SW1P 4FE, Wielka Brytania/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.