Remidject

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Remidject (Remiject)

Composizione:

Principio attivo: metotrexato;

1 ml di soluzione contiene 25 mg di metotrexato;

Eccipienti: cloruro di sodio, idrossido di sodio (per aggiustamento del pH), acido cloridrico (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili, azoto gassoso.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo, priva di particelle visibili.

Categoria farmacoterapeutica.

Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico. Codice ATC L01B A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici noti come antimetaboliti. Penetra parzialmente nella cellula attraverso il trasporto attivo per ridurre la quantità di acido folico ridotto intracellulore e si lega fortemente all'interno. Il metotrexato agisce inibendo in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi e, di conseguenza, inibisce la sintesi di DNA e RNA. Non è ancora chiaro se l'efficacia del metotrexato nel trattamento dell'artrite reumatoide, del psoriasi, dell'artrite psoriasica, dell'artrite cronica e della malattia di Crohn sia dovuta a un'azione antiinfiammatoria o immunosoppressiva. La diidrofolato reduttasi deve convertire il diidrofolato in tetraidrofolato prima che quest'ultimo possa essere utilizzato come trasportatore di gruppi C1 nella sintesi dei nucleotidi purinici e dei timidilati. Inibendo la diidrofolato reduttasi, il metotrexato provoca l'accumulo di folati nella cellula e inibisce la sintesi, il ripristino e la replicazione del DNA. La sintesi del timidilato è inibita da concentrazioni extracellulari di metotrexato libero pari a 10-8 mol/l, mentre la sintesi delle purine lo è da concentrazioni pari a 10-7 mol/l. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore rispetto all'affinità per l'acido folico o il diidrofolato, pertanto anche l'aggiunta contemporanea di elevate quantità di acido folico non modifica gli effetti del metotrexato. Inoltre, il metotrexato induce un aumento dei livelli intracellulari di desossiadenosintrifosfato, che normalmente inibisce il ripristino dei ribonucleotidi e delle polinucleotidi ligasi, enzimi coinvolti nella sintesi e nel ripristino del DNA. I tessuti con una rapida proliferazione, come le cellule tumorali maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, gli spermatogoni e le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato.

Nel psoriasi, la velocità di replicazione delle cellule epiteliali della pelle è significativamente superiore alla norma. Questa differenza nella velocità di proliferazione rappresenta la base per l'uso del metotrexato nel controllo del processo psoriasico.

I protocolli clinici internazionali indicano l'uso del metotrexato come farmaco di seconda scelta per i pazienti con malattia di Crohn che non tollerano o non rispondono agli immunomodulatori di prima scelta, come l'azatioprina (AZA) o il 6-mercaptopurina (6-MP).

Le reazioni avverse osservate negli studi condotti con metotrexato nella malattia di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato differenze nel profilo di sicurezza rispetto a quanto già noto. Pertanto, devono essere adottate misure analoghe nell'uso del metotrexato sia per il trattamento della malattia di Crohn che per altre indicazioni reumatiche e non reumatiche del metotrexato (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Farmacocinetica.

Absorbimento

Per via orale, il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Quando vengono somministrate dosi basse (7,5–80 mg/m² di superficie corporea (SC)), la biodisponibilità media è di circa il 70%, anche se sono possibili ampie variazioni inter- e intra-individuali (25–100%). La concentrazione massima di metotrexato nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 1–2 ore. La biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione sottocutanea, endovenosa e intramuscolare è simile e pari a circa il 100%.

Dopo somministrazione intramuscolare, il metotrexato viene assorbito rapidamente e completamente. La Cmax viene raggiunta entro 0,25–2 ore.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume iniziale di distribuzione è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo), seguito da un valore successivo di circa 0,4–0,8 l/kg (40–80% del peso corporeo). Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediato da trasportatori. A concentrazioni sieriche superiori a 100 µmol/l, la diffusione passiva diventa il principale meccanismo di trasporto, grazie al quale si raggiungono concentrazioni intracellulari efficaci. Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine sieriche.

Il metotrexato raggiunge le concentrazioni più elevate nel fegato, nei reni, nella cistifellea, nella milza, nell'intestino crasso e tenue e nella pelle. Il metotrexato passa lentamente e viene rilasciato nuovamente dal cosiddetto «terzo spazio» (versamento pleurico e ascite) dopo un ritardo, il che può portare a un potenziale aumento della tossicità. A basse dosi, il metotrexato penetra in quantità minime nei liquidi corporei interni; ad alte dosi (300 mg/kg di peso corporeo), la concentrazione di metotrexato nel liquido cerebrospinale è stata di 4–7 µg/ml.

Piccole quantità di metotrexato sono state riscontrate nella saliva e nel latte materno; inoltre, attraversa la placenta.

Biotrasformazione

A basse dosi, il metotrexato non subisce una biotrasformazione significativa. Dopo somministrazione di alte dosi, il metotrexato viene metabolizzato nel fegato a 7-idrossimetotrexato e acido 2,4-diammino-10-metilpteroinico e intracellularmente a forme poliglutammate, che possono essere ri-convertite in metotrexato tramite enzimi idrolasi. Questi poliglutammati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di poliglutammati di metotrexato possono permanere nei tessuti per un periodo prolungato. Il ritardo e l'effetto prolungato di questi metaboliti attivi variano tra diverse cellule, tessuti e tumori.

Il tempo di dimezzamento del metotrexato nella terapia con basse dosi (≤ 30 mg/m² SC) è di circa 3–10 ore. Nei pazienti che ricevono metotrexato ad alte dosi, il tempo di dimezzamento è di 8–15 ore.

Nei bambini che ricevono metotrexato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile (AIJ) (3,75–26,2 mg/m² SC), il tempo di dimezzamento è di 0,9–2,3 ore.

Eliminazione

Il metotrexato viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nei tubuli prossimali ed è influenzato dalla dose e dalla via di somministrazione. Circa il 5–20% del metotrexato e l'1–5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati con la bile. Il metotrexato subisce un'intensa circolazione enteroepatica. Mediamente, il tempo di dimezzamento è di 6–7 ore e può presentare ampie fluttuazioni (3–17 ore). Il tempo di dimezzamento può aumentare fino a quattro volte rispetto alla norma nei pazienti con alterazioni del normale deflusso dei liquidi (versamento pleurico, ascite).

Dopo somministrazione endovenosa, il metotrexato viene eliminato dopo una prima fase di distribuzione della durata di alcuni minuti, durante una seconda fase di 12–24 ore con un tempo di dimezzamento plasmatico di 2–3 ore e durante una terza fase con un tempo di dimezzamento plasmatico di 12–24 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale, può verificarsi un ritardo nell'eliminazione, che può portare a effetti collaterali gravi. È stata osservata una significativa correlazione tra il clearance del metotrexato e la creatinina endogena. Il clearance totale del metotrexato è mediamente di 12 l/ora, ma varia ampiamente e di solito diminuisce con dosi più elevate. Il ritardo nell'eliminazione è una delle principali cause della tossicità del metotrexato. Alterazioni dell'eliminazione in caso di compromissione epatica non sono note.

Dati preclinici di sicurezza.

Tossicità cronica

Gli studi sulla tossicità cronica in topi, ratti e cani hanno evidenziato effetti tossici come lesioni del tratto gastrointestinale, mielosoppressione e epatotossicità.

<Potenziale mutageno e cancerogeno

Studi a lungo termine su ratti, topi e criceti sulla mutagenicità e cancerogenicità non hanno mostrato segni di aumento del potenziale oncogenico del metotrexato. Il metotrexato induce mutazioni geniche e cromosomiche sia in vitro che in vivo, pertanto esiste la possibilità di un effetto mutageno anche nell'uomo.

<Tossicità riproduttiva

Un effetto teratogeno è stato osservato in quattro specie animali (ratti, topi, conigli, gatti). Non sono state osservate anomalie nei macachi rhesus, rispetto a quelle osservate nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Forma attiva di artrite reumatoide negli adulti.
• Artrite giovanile (idiopatica) in forma poliarticolare grave nei bambini a partire dai 3 anni di età, in caso di risposta inadeguata ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
• Psoriasi generalizzata grave e invalidante, in particolare in forma a placche, e artrite psoriasica, in caso di inefficacia della terapia appropriata.
• Morbo di Crohn di grado lieve e moderato (come monoterapia o in combinazione con corticosteroidi) negli adulti, in caso di resistenza o intolleranza alle tiopurine.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Infezioni gravi e/o preesistenti in fase attiva (stomatiti, ulcere del tratto gastrointestinale).
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
• Gravi disturbi della funzionalità epatica.
• Patologie preesistenti o in atto del sistema emopoietico, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave.
• Abuso di alcol (malattie epatiche indotte dall’alcol o altre malattie epatiche croniche).
• Immundeficienza.
• Vaccinazione concomitante con vaccini vivi.
• Gravidanza e allattamento.

Misure di sicurezza particolari.

Devono essere adottate misure precauzionali specifiche per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale, conformemente ai requisiti previsti per i farmaci citotossici.

Alle donne in gravidanza non è consentito né manipolare né utilizzare il medicinale citotossico Remidject e/o applicarlo.

Ogni residuo di medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo le norme previste per lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso di ossido di azoto (gas esilarante) potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati e porta ad un aumento della tossicità, ad esempio soppressione imprevedibile della funzionalità del midollo osseo di grado elevato e stomatite. Sebbene gli effetti indesiderati possano essere ridotti mediante somministrazione di calcio folinato, si deve evitare l’uso concomitante di ossido di azoto e metotrexato.

L’asparaginasi ha un effetto antagonista sul metotrexato quando somministrata contemporaneamente.

Negli esperimenti sugli animali, i FANS, inclusa l’acido salicilico, hanno causato una riduzione della secrezione tubulare del metotrexato e, di conseguenza, un aumento degli effetti tossici. Pertanto, i FANS devono essere usati con cautela in associazione al metotrexato a basse dosi. Sono stati riportati effetti indesiderati gravi, inclusi esiti letali e rapida soppressione della funzionalità del midollo osseo di grado elevato, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, con l’uso concomitante di FANS e metotrexato a dosi elevate. In presenza di fattori di rischio, ad esempio valori borderline della funzionalità renale, non si raccomanda l’uso concomitante del medicinale con FANS.

L’uso concomitante di Remidject e altri farmaci antireumatici (ad esempio, composti d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) non è stato studiato, pertanto non si può escludere un aumento dell’effetto tossico del metotrexato.

L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, pantoprazolo e lansoprazolo, può causare un rallentamento o un’inibizione dell’eliminazione renale del metotrexato, provocando così un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato con manifestazioni cliniche e sintomi di tossicità. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale si deve prestare particolare cautela.

La probabilità di sviluppare un effetto epatotossico del metotrexato aumenta con l’abuso di alcol e con l’uso concomitante di altri farmaci epatotossici, come azatioprina, leflunomide, retinoidi, sulfasalazina. Pertanto, nei pazienti che assumono farmaci epatotossici durante la terapia con metotrexato è necessario un rigoroso monitoraggio. Durante il trattamento con Remidject si deve evitare l’assunzione di alcol.

I seguenti farmaci, dislocando il metotrexato legato alle proteine plasmatiche, possono aumentarne la biodisponibilità (aumento indiretto della dose) e la tossicità: derivati dell’amidopirina, acido para-aminobenzoico, barbiturici, doxorubicina, contraccettivi orali, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfamidici, tetraciclina, tranquillanti, sulfoniluree, penicilline, pristinamicina e cloramfenicolo. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato in questi casi deve essere attentamente monitorato.

Una riduzione della secrezione tubulare e, di conseguenza, un aumento della tossicità del metotrexato a causa di un aumento indiretto della sua concentrazione ematica (soprattutto a basse dosi) può essere causata dai seguenti farmaci: acido para-aminobenzoico, FANS, probenecid, salicilati, sulfamidici e altri acidi organici deboli; pertanto, l’uso concomitante di metotrexato deve essere attentamente monitorato.

Penicilline e sulfamidici in singoli casi possono ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone così la concentrazione nel siero e intensificando la sua azione tossica sul sistema emopoietico e sul tratto digerente.

La ciprofloxacina riduce la secrezione tubulare renale; pertanto, l’uso concomitante di metotrexato con questo medicinale deve avvenire sotto stretto controllo.

Gli antibiotici orali, come tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a spettro ampio non assorbiti, possono ridurre l’assorbimento del metotrexato, interferire con la circolazione enteropatica inibendo la flora intestinale o sopprimere il metabolismo batterico.

Nel caso di trattamento (precedente) con farmaci che possono avere effetti indesiderati sul midollo osseo (ad esempio, derivati dell’amidopirina, cloramfenicolo, fenitoina, pirimetamina, sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo, citostatici), si deve considerare la possibilità di gravi alterazioni ematologiche durante la terapia con metotrexato. L’uso concomitante di metotrexato e metamizolo può aumentare la tossicità ematologica, specialmente nei pazienti anziani.

L’uso concomitante di antagonisti dei folati (ad esempio, sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo) può portare a un aumento della tossicità del metotrexato. Pertanto, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con deficit preesistente di acido folico. D’altro canto, l’uso concomitante di farmaci e integratori vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l’efficacia del metotrexato.

Sebbene la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa potenziare l’efficacia del metotrexato attraverso l’inibizione della sintesi di acido folico indotta dalla sulfasalazina, e quindi aumentare il rischio di effetti indesiderati, ciò è stato osservato solo in singoli pazienti in alcuni studi.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina; pertanto, si deve monitorare il livello di teofillina nel sangue quando somministrata contemporaneamente al metotrexato.

Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande contenenti caffeina, tè nero), poiché l’efficacia del metotrexato può essere ridotta a causa di una possibile interazione tra metotrexato e metilxantine sui recettori dell’adenosina.

L’uso combinato di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

Il metotrexato provoca un aumento dei livelli plasmatici di mercaptopurine. Pertanto, tale combinazione può richiedere un aggiustamento della dose.

Sono stati riportati soppressione del midollo osseo e ridotte concentrazioni di folati con l’uso concomitante di triamterene e metotrexato.

L’amiodarone ha causato lesioni ulcerative cutanee in pazienti in trattamento con metotrexato per psoriasi.

Sono stati riportati casi di sviluppo di cancro della pelle in alcuni pazienti con psoriasi sottoposti contemporaneamente a trattamento con metotrexato e terapia PUVA.

L’uso concomitante del medicinale con radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi.

Con l’uso di metotrexato esiste un rischio di fotosensibilizzazione; pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di limitare l’esposizione ai raggi solari e ai raggi UV.

Durante la terapia con Remidject non si devono effettuare vaccinazioni con vaccini vivi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Il medico deve indicare sul ricettario il giorno della settimana in cui il medicinale deve essere assunto. Inoltre, il medico deve garantire che i pazienti sappiano e ricordino che Remidject deve essere assunto solo 1 volta alla settimana e non quotidianamente. Il paziente deve essere informato chiaramente che il medicinale deve essere somministrato 1 volta alla settimana e che un uso errato (quotidiano) della dose raccomandata può causare avvelenamento letale (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Sovradosaggio»). In particolare, sono stati riportati casi letali in soggetti anziani a causa dell’assunzione quotidiana accidentale della dose settimanale. Pertanto, il metotrexato deve essere prescritto e somministrato solo da un medico esperto e con esperienza nell’uso di antimetaboliti, oppure sotto la sua supervisione. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il medico deve informare il paziente di tutti i rischi connessi e delle misure di sicurezza necessarie.

Fertilità e capacità riproduttiva

Fertilità

È stato riportato che il metotrexato provoca oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione della terapia, causando alterazioni della fertilità con effetti sullo spermatogenesi e sull’oogenesi durante il periodo di utilizzo. Tuttavia, tali effetti sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Teratogenicità – rischio riproduttivo

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni fetali. Pertanto, con le pazienti in età fertile si deve discutere il possibile impatto sulla fertilità, la perdita della gravidanza e le malformazioni congenite del feto (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»). Nelle donne in età fertile, l’assenza di gravidanza deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con Remidject. Le donne sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Per le raccomandazioni contraccettive negli uomini, vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento».

Tossicità

Nel psoriasi: a causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere letali), il metotrexato deve essere utilizzato solo in pazienti con psoriasi grave e resistente che non rispondono adeguatamente ad altre terapie.

I pazienti in trattamento devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per rilevare tempestivamente segni di effetti tossici o reazioni avverse e valutarli rapidamente. I pazienti devono essere informati sui possibili benefici e rischi (inclusi i primi segni e sintomi di tossicità) della terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di intossicazione e del proseguimento del monitoraggio di tali sintomi (inclusi esami ematochimici regolari).

L’interruzione del metotrexato non sempre porta alla completa risoluzione degli effetti indesiderati insorti.

Il metotrexato viene eliminato lentamente dalle raccolte patologiche di liquido nelle cavità corporee (cosiddetto «terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, causando un prolungato emivita plasmatica e tossicità imprevedibile. Tali raccolte di liquido devono essere rimosse mediante puntura prima dell’inizio della terapia con metotrexato, se possibile.

Sistema emopoietico

Il metotrexato può inibire l’emopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. I primi segni di queste complicanze potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, affaticamento intenso, emorragie nasali e cutanee.

Nei pazienti anziani, specialmente durante un trattamento prolungato, è stata osservata anemia megaloblastica.

Funzionalità epatica

Poiché il metotrexato ha effetti tossici sul fegato, durante il trattamento non è raccomandato l’uso concomitante di farmaci epatotossici o potenzialmente epatotossici. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente l’assunzione di alcol.

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica, potenzialmente letale (fibrosi e cirrosi), ma generalmente solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente degli enzimi epatici, generalmente transitorio e asintomatico, che non è necessariamente un segno premonitore di malattia epatica successiva.

La tossicità cronica si verifica di solito dopo un uso prolungato (per due anni o più) e dopo una dose cumulativa totale di almeno 1,5 g. Studi su pazienti con psoriasi hanno mostrato che la tossicità epatica dipende dalla dose cumulativa totale, con un aumento della tossicità in caso di abuso di alcol, obesità, diabete e nei pazienti anziani. L’esame istologico del fegato dopo un trattamento prolungato con metotrexato rivela spesso alterazioni; sono stati riportati anche fibrosi e cirrosi epatica.

Il metotrexato può causare la riattivazione dell’infezione da epatite B o l’aggravamento dell’epatite C con esito fatale in alcuni casi. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B sono stati osservati anche dopo l’interruzione del metotrexato. Pertanto, ai pazienti con anamnesi di epatite B o C devono essere effettuati controlli clinici e di laboratorio per valutare l’idoneità alla terapia con metotrexato. Di conseguenza, il trattamento con metotrexato potrebbe non essere adatto per alcuni pazienti.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche latenti, come l’herpes zoster o la tubercolosi, a causa del rischio di riattivazione.

È necessaria particolare cautela nel trattare pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica durante la terapia con metotrexato, senza un aumento precedente dell’attività delle transaminasi.

Funzionalità renale

Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente attraverso i reni, in caso di compromissione della funzionalità renale può verificarsi un aumento della sua concentrazione plasmatica e un’eliminazione più prolungata, con conseguenti effetti collaterali gravi.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio, nei pazienti anziani), la terapia con metotrexato deve essere iniziata con particolare cautela e con dosi ridotte a causa dell’eliminazione più lenta del farmaco in questi pazienti (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Se sono presenti fattori di rischio come disfunzione renale, compresa una lieve compromissione della funzionalità renale, l’uso concomitante di metotrexato con FANS non è raccomandato.

Durante il trattamento con metotrexato, la funzionalità renale può peggiorare, con aumento di alcuni parametri di laboratorio (creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione di metotrexato e dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che portano a disidratazione, come vomito, diarrea o stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa di un aumento dei livelli del farmaco. In questi casi, si deve iniziare una terapia di supporto e si deve considerare l’interruzione del metotrexato fino alla scomparsa dei sintomi.

Disturbi gastrointestinali

In caso di stomatite ulcerosa o diarrea, ematemesi, melena o presenza di sangue nelle feci, il trattamento successivo deve essere interrotto, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte per perforazione intestinale.

Sistema immunitario

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici (metodi immunologici per determinare l’immunoreattività). Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con metotrexato possono essere inefficaci. A causa del rischio aumentato di infezioni, non si devono somministrare vaccini vivi durante la terapia con metotrexato.

Funzionalità polmonare

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità polmonare.

Complicanze polmonari, versamento pleurico, alveolite o pneumonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiologico o polmonite aspecifica, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e, possibilmente, letale. Nelle biopsie polmonari sono stati osservati risultati vari (ad esempio, edema interstiziale, infiltrati monocellulari o granuloma caseoso). In caso di sospetto di tali complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuato un esame accurato per escludere infezioni o tumori. Le malattie polmonari indotte da metotrexato possono insorgere improvvisamente in qualsiasi fase del trattamento, non sempre si risolvono completamente e sono state osservate anche con dosi basse – 7,5 mg/settimana.

Durante l’assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in indicazioni reumatologiche e simili. Questo fenomeno può essere associato anche a vasculite e altre malattie concomitanti. Si devono considerare i risultati dei test rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Durante la terapia con metotrexato possono verificarsi infezioni opportuniste potenzialmente letali, in particolare la polmonite da Pneumocystis jirovecii. In caso di sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare dopo esposizione alla radiazione UV durante la terapia concomitante con metotrexato. Durante il trattamento con metotrexato è possibile lo sviluppo di fotosensibilizzazione. Dopo l’assunzione di metotrexato, esiste il rischio di reazioni cutanee ricorrenti e scottature solari indotte da radiazione (cosiddette reazioni «anamnestiche»).

Neoplasie

Sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi maligni in pazienti trattati con basse dosi di metotrexato, che in alcuni casi regrediscono dopo l’interruzione del trattamento. Se si verifica un linfoma, si deve prima interrompere la terapia con metotrexato e iniziare un trattamento specifico solo se il linfoma non regredisce.

Uno studio recente non ha evidenziato un aumento dell’incidenza di linfomi durante il trattamento con metotrexato.

Sistema nervoso

L’amministrazione endovenosa di metotrexato può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta letale. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia in pazienti che assumono metotrexato.

Acido folico e preparati

La carenza di folati può aumentare la tossicità del metotrexato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’assunzione di folati o acido folico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento degli enzimi epatici).

Prima di assumere preparati di acido folico, è opportuno controllare il livello di vitamina B12, poiché l’assunzione di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente nei pazienti di età superiore ai 50 anni.

Monitoraggio medico raccomandato e misure di sicurezza

Durante il trattamento con metotrexato è necessario un attento monitoraggio dei pazienti, utilizzando un’adeguata idratazione, alcalinizzazione dell’urina, misurazione della concentrazione di metotrexato nel siero e nei reni, per rilevare rapidamente i sintomi di intossicazione.

Prima dell’inizio della terapia si devono effettuare: emocromo completo con formula leucocitaria differenziale e conta delle piastrine, livelli degli enzimi epatici (ALT, AST), bilirubina, albumina nel siero, test per l’epatite (A, B, C), esami della funzionalità renale (se necessario, clearance della creatinina), e, se necessario, radiografia del torace, valutazione della funzionalità polmonare e test per escludere la tubercolosi.

Durante la terapia (nei primi 2 settimane – ogni settimana, nel mese successivo – ogni 2 settimane, poi, in base al numero di leucociti e alla stabilità dello stato del paziente – almeno una volta al mese); in caso di modifica del dosaggio o aumento del livello del farmaco nel sangue (ad esempio, a causa di disidratazione), si deve considerare un aumento della frequenza del monitoraggio a causa dell’aumento della tossicità:

1. Esame della cavità orale e della gola per rilevare modifiche della mucosa.
2. Emocromo completo dettagliato con formula leucocitaria differenziale e conta delle piastrine. L’uso di metotrexato deve essere interrotto immediatamente in caso di riduzione significativa dei globuli rossi. L’inibizione dell’emopoiesi indotta da metotrexato può insorgere improvvisamente anche con dosi apparentemente sicure. Qualsiasi riduzione significativa dei leucociti o delle piastrine richiede l’interruzione immediata del farmaco e un trattamento di supporto adeguato. Ai pazienti si raccomanda vivamente di segnalare qualsiasi sintomo indicativo di infezione. È necessario un monitoraggio accurato del numero di piastrine nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci ematotossici (ad esempio, leflunomide).
3. Esami degli enzimi epatici nel siero. Si deve prestare particolare attenzione allo sviluppo di tossicità epatica. Non si deve iniziare il trattamento o si deve interrompere se durante la terapia si verificano anomalie nei test di funzionalità epatica o nella biopsia epatica. Tali alterazioni devono normalizzarsi entro 2 settimane, dopo le quali il trattamento può essere ripreso, se il medico lo ritiene opportuno. Tuttavia, non ci sono prove che la biopsia epatica sia necessaria per monitorare la tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche.

Per i pazienti con psoriasi, la necessità di biopsia epatica prima o durante il trattamento rimane incerta. Sono necessari ulteriori studi per determinare se esami chimici seriali del fegato o la misurazione del precursore del collagene di tipo III siano sufficienti per rilevare l’epatotossicità. Tale valutazione è necessaria per differenziare i pazienti senza fattori di rischio da quelli con fattori di rischio, come abuso di alcol prima del trattamento, aumento persistente degli enzimi epatici, epatopatia anamnestica, anamnesi familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete, obesità, reazione marcata a farmaci epatotossici o sostanze chimiche in anamnesi, trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o più. Con l’uso di metotrexato, è stato riportato un aumento temporaneo dei livelli di transaminasi nei pazienti da 2 a 3 volte superiore al limite superiore della norma, con una frequenza del 13-20%. Generalmente, ciò non è motivo di modifica della terapia. Tuttavia, alterazioni persistenti dei parametri epatici e/o riduzione dell’albumina sierica possono essere segni di tossicità epatica grave.

La misurazione degli enzimi non permette di prevedere in modo affidabile lo sviluppo di lesioni epatiche morfologicamente rilevabili, cioè, anche con transaminasi normali, la fibrosi epatica può essere rilevata solo istologicamente, e più raramente può svilupparsi cirrosi epatica.

In caso di aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Nei pazienti con alterazione persistente della funzionalità epatica, il metotrexato deve essere interrotto. Per la psoriasi grave, vedere anche il punto 4 «Biopsia epatica». A causa dell’effetto potenzialmente tossico sul fegato, non si devono assumere farmaci epatotossici aggiuntivi durante il trattamento con metotrexato, a meno che non sia strettamente necessario, e si deve evitare o ridurre fortemente l’assunzione di alcol (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario un monitoraggio più accurato dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici. Un controllo simile è necessario anche nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci ematotossici (ad esempio, leflunomide).

1. Biopsia epatica. Nella decisione di effettuare una biopsia epatica, si devono sempre considerare le raccomandazioni nazionali vigenti, la situazione individuale del paziente e verificare se esistono metodi alternativi (ad esempio, misurazione del propéptide del collagene di tipo III).

Nel caso di trattamento prolungato di forme gravi di psoriasi con Remidject, a causa del rischio di epatotossicità, si deve effettuare una biopsia epatica. È necessario distinguere tra pazienti con rischio normale e aumentato di epatotossicità.

Pazienti senza fattori di rischio. Secondo le attuali conoscenze mediche, dopo aver raggiunto una dose cumulativa di 1,0–1,5 g, non è necessaria la biopsia epatica.

Pazienti con fattori di rischio. I fattori di rischio includono principalmente:

• abuso di alcol in anamnesi;
• aumento persistente degli enzimi epatici;
• epatopatia anamnestica, compresi epatite B o C cronica;
• epatopatia ereditaria in anamnesi familiare.

E inoltre (con significato probabilmente minore):

• diabete mellito;
• obesità;
• trattamento con farmaci epatotossici o chemioterapici.

A tali pazienti si raccomanda di effettuare una biopsia epatica durante o subito dopo l’inizio del trattamento con Remidject. Poiché una piccola percentuale di pazienti interrompe il trattamento per vari motivi entro 2-4 mesi, la prima biopsia può essere effettuata dopo la prima fase. La biopsia deve essere effettuata quando si prevede un trattamento prolungato. Biopsie epatiche ripetute sono raccomandate dopo aver raggiunto una dose cumulativa di 1,0–1,5 g.

Nelle forme gravi di artrite reumatoide e psoriasi artropatica, i fattori di rischio di epatotossicità del farmaco possono essere l’età del paziente al primo trattamento e la durata della terapia. Nei pazienti con artrite reumatoide, alterazioni persistenti dei parametri di funzionalità epatica possono essere precursori di fibrosi o cirrosi epatica. Nei pazienti con sospetto di malattia epatica preesistente, la biopsia epatica deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia. Nei pazienti con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica che persistono durante e dopo il trattamento con metotrexato, si raccomanda di effettuare la biopsia epatica durante la terapia. In caso di fibrosi o cirrosi epatica di grado medio, l’uso del farmaco deve essere interrotto; in caso di fibrosi lieve, si raccomanda una biopsia ripetuta dopo 6 mesi.

La biopsia epatica non è necessaria nei seguenti pazienti:

• pazienti anziani;
• pazienti con malattie acute;
• pazienti nei quali la biopsia epatica è controindicata (ad esempio, con alterazioni della funzione cardiaca, alterazioni dei parametri di coagulazione);
• pazienti con aspettativa di vita breve.

Un monitoraggio adeguato da parte del medico, in conformità con le raccomandazioni nazionali per la terapia con metotrexato, è fondamentale per prendere decisioni terapeutiche.

1. Controllo della funzionalità renale/valori della creatinina nel siero. Si deve controllare la funzionalità renale mediante esami funzionali e analisi delle urine.

Se il valore della creatinina sierica aumenta, la dose deve essere ridotta. Il trattamento con metotrexato non deve essere utilizzato se il valore della creatinina nel siero supera 2 mg/dl e la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Poiché l’eliminazione del metotrexato avviene principalmente attraverso i reni, in caso di insufficienza renale può verificarsi un aumento della concentrazione del farmaco nel siero, con conseguenti effetti collaterali gravi, come alterazione della funzionalità renale fino all’insufficienza renale acuta.

È necessario monitorare più frequentemente i pazienti con possibili alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l’escrezione di metotrexato, hanno effetti nefrotossici (ad esempio, FANS) o possono causare alterazioni del sistema emopoietico.

1. Interrogatorio del paziente riguardo a qualsiasi sintomo di alterazione della funzionalità polmonare e, se necessario, valutazione della funzionalità polmonare in caso di sospetto di malattia polmonare (ad esempio, pneumonite interstiziale), specialmente in presenza di indicatori all’esame iniziale.

Potrebbe essere necessario un controllo più frequente:

• durante la fase iniziale del trattamento;
• in caso di modifica della dose;
• durante episodi con rischio aumentato di aumento del livello di metotrexato nel sangue (ad esempio, disidratazione, alterazione della funzionalità renale, dosi aggiuntive o aumentate di farmaci somministrati contemporaneamente, come FANS).

Le lesioni polmonari richiedono una diagnosi rapida e l’interruzione del trattamento con metotrexato. I sintomi di lesione polmonare (in particolare tosse secca non produttiva) o una polmonite aspecifica che si sviluppano durante il trattamento con metotrexato possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e richiedono l’interruzione del trattamento e un esame medico completo. Può svilupparsi una pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso con eosinofilia, e sono stati riportati casi letali. Nonostante la variabilità clinica, i sintomi tipici nei pazienti con malattia polmonare indotta da metotrexato sono febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiologico; si deve escludere la possibilità di infezione. Il danno polmonare richiede una diagnosi rapida e l’interruzione del trattamento con metotrexato. Tali lesioni possono verificarsi con qualsiasi dose del farmaco.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La PML può avere esiti fatali. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento o comparsa di nuovi sintomi neurologici.

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono essere esaminati a intervalli ravvicinati per rilevare precocemente segni di tossicità. Si deve considerare la possibilità di aggiustamento della dose a causa del declino della funzionalità epatica e renale con l’aumentare dell’età (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Bambini e adolescenti

Il trattamento con metotrexato in bambini e adolescenti deve essere prescritto e controllato solo da specialisti con esperienza sufficiente nella diagnosi e nel trattamento della malattia corrispondente.

Informazioni sulle sostanze eccipienti

Remidject contiene sodio, ma meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita.

Gravidanza e allattamento.

Donne in età fertile

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni fetali. Inoltre, si deve escludere una gravidanza in atto con metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati se clinicamente indicato (ad esempio, se la contraccezione non è stata utilizzata). Alle donne in età fertile si deve offrire consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Raccomandazioni contraccettive per gli uomini

Non ci sono dati sull’accumulo di metotrexato negli spermatozoi. Negli studi sugli animali è stata dimostrata la genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere escluso completamente. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana). Non ci sono dati sufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione paterna a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, si raccomanda agli uomini sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento dell’uomo e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante questo periodo.

Gravidanza

L’uso di Remidject per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dopo la fine della terapia, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Inoltre, devono essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata la tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre. È stata dimostrata l’azione teratogena del metotrexato; sono stati riportati esiti letali per il feto, aborti e/o malformazioni congenite (ad esempio, malformazioni del cranio, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno per l’uomo, che aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

• Gli aborti spontanei sono stati riportati nel 42,5% delle donne in gravidanza che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.
• Malformazioni congenite significative si sono verificate nel 6,6% dei neonati di madri che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati di madri che assumevano altri farmaci.

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma ci si aspetta una frequenza più alta di aborti spontanei e malformazioni congenite. Dopo l’interruzione del metotrexato prima del concepimento, è stato riportato un decorso normale della gravidanza.

Allattamento

Poiché il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati, il farmaco è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima dell’inizio e durante il trattamento.

Fertilità

Il metotrexato influenza l’oogenesi e la spermatogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nel genere umano il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Tali effetti sono generalmente reversibili dopo l’interruzione della terapia. Poiché il metotrexato può avere effetti genotossici, alle donne che desiderano una gravidanza si raccomanda di consultare un centro di consulenza genetica, se possibile, prima dell’inizio della terapia, e agli uomini si raccomanda di considerare la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il trattamento con Remidject, si deve astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari, poiché possono verificarsi effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale come affaticamento e capogiri (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tali effetti si verificano generalmente in associazione con l’alcol.

Modalità e dosaggio

Remidject deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nell'uso del farmaco e che conoscono tutti i rischi associati al trattamento con metotrexato.

Dosi

Remidject va somministrato 1 volta alla settimana! Il paziente deve essere informato chiaramente della necessità di assumere il medicinale 1 volta alla settimana! È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno dell'iniezione.

Pazienti adulti con artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato 1 volta alla settimana. Il medico deve indicare nel ricettario il giorno della settimana per l'assunzione.

A seconda dell'andamento della malattia e della tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg. Inoltre, si può iniziare con una dose più alta. La dose settimanale media è di 15–20 mg di metotrexato. Non si deve superare la dose settimanale di metotrexato di 20 mg. Dopo aver raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile. Generalmente, si può prevedere una risposta al trattamento dopo circa 4–8 settimane. Dopo l'interruzione della terapia, i sintomi possono ricomparire.

Bambini (dai 3 anni) e adolescenti con artrite giovanile (idiopatica) di tipo poliarticolare

La dose raccomandata è di 10–15 mg/m2 di SCA 1 volta alla settimana. Il medico deve indicare nel ricettario il giorno della settimana per l'assunzione. In caso di insufficiente efficacia, la dose settimanale può essere aumentata fino a 20–30 mg/m2 di SCA alla settimana. Tuttavia, con l'aumento della dose, i controlli devono essere effettuati più frequentemente.

A causa della mancanza di informazioni disponibili sull'uso nei bambini e negli adolescenti, la somministrazione endovenosa deve essere sostituita con quella sottocutanea o intramuscolare.

Forme gravi di psoriasi e artrite psoriasica

Dose iniziale raccomandata (basata su un adulto medio con un peso corporeo di 70 kg): singola dose di 2,5 mg prima dell'inizio del trattamento al fine di rilevare eventuali tossicità. Il medico deve indicare nel ricettario il giorno della settimana per l'assunzione.

Se i parametri di laboratorio non cambiano, il trattamento deve proseguire con una dose di circa 7,5 mg di metotrexato 1 volta alla settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente (con incrementi di 5–7,5 mg alla settimana), monitorando i parametri di laboratorio, fino al raggiungimento del risultato terapeutico ottimale. Generalmente, non si deve superare la dose settimanale massima raccomandata di metotrexato di 25 mg. Dal momento in cui si raggiunge l'effetto terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile. Una risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 4–8 settimane. Successivamente, la terapia viene proseguita o interrotta in base al quadro clinico e ai cambiamenti nei parametri di laboratorio.

Durata del trattamento

Il medico decide la durata del trattamento. La terapia con Remidject per le forme gravi di artrite reumatoide, artrite giovanile (idiopatica), psoriasi e artrite psoriasica è di lunga durata.

Anziani

Il metotrexato deve essere somministrato con particolare cautela negli anziani. Si deve considerare un'eventuale aggiustamento della dose nei pazienti anziani a causa della ridotta funzionalità epatica e renale, nonché della diminuzione delle riserve di acido folico.

Dose settimanale massima

La dose deve essere aumentata se necessario, ma in genere non deve superare la dose settimanale massima raccomandata di 25 mg. In alcuni casi, una dose più elevata può essere clinicamente giustificata, ma non deve superare la dose settimanale massima di 30 mg di metotrexato, poiché aumenta significativamente la tossicità.

Pazienti con malattia di Crohn

• Terapia induttiva.

25 mg 1 volta alla settimana – deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.

• Terapia di mantenimento.

15 mg 1 volta alla settimana – deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.

Il metotrexato non è raccomandato per il trattamento della malattia di Crohn nei bambini a causa della mancanza di esperienza adeguata nell'uso in questa categoria di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

Remidject deve essere prescritto con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La dose deve essere aggiustata nel seguente modo:

Pazienti con insufficienza epatica

Il metotrexato deve essere somministrato con particolare cautela o non deve essere somministrato affatto ai pazienti con grave malattia epatica preesistente o con anamnesi di malattia epatica, specialmente se tale malattia è associata ad abuso di alcol.

Se il livello di bilirubina è > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), l’uso del metotrexato è controindicato.

Modalità di somministrazione

Remidject può essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa; nei bambini (dai 3 anni) e negli adolescenti deve essere somministrato solo per via sottocutanea o intramuscolare.

L’amministrazione endovenosa nei pazienti adulti deve essere effettuata come iniezione in bolo. È necessario evitare il contatto del metotrexato con la cute e le membrane mucose. In caso di contatto del soluzione con la pelle, le aree interessate devono essere immediatamente lavate con abbondante acqua.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale è utilizzato nei bambini di età compresa tra 3 e 16 anni per la forma poliarticolare dell’artrite giovanile (idiopatica). L’uso del farmaco nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato, poiché mancano dati sull’efficacia e sulla sicurezza del suo impiego in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Manifestazioni del sovradosaggio

L’esperienza post-commercializzazione del farmaco riporta casi di sovradosaggio sia dopo somministrazione orale che endovenosa o intramuscolare. Nei casi di sovradosaggio orale, la dose settimanale è stata assunta accidentalmente ogni giorno (come dose totale o suddivisa in più somministrazioni).

I sintomi osservati in tali casi riguardavano generalmente reazioni ematologiche e gastrointestinali e includevano leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi di intossicazione. Sono stati riportati anche esiti letali conseguenti a sovradosaggio. In tali casi sono stati segnalati anche sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento

L’antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio, che neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato. In caso di riduzione del livello dei leucociti dopo assunzione di basse dosi di metotrexato, ad esempio 6–12 mg, la terapia con folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare deve essere iniziata il più rapidamente possibile, seguita da somministrazioni ripetute (almeno 4 volte) del farmaco alle stesse dosi con intervalli di 3–6 ore.

L’efficacia del folinato di calcio diminuisce all’aumentare dell’intervallo di tempo tra la somministrazione del metotrexato e quella del folinato di calcio. Per determinare la dose ottimale e la durata della somministrazione del folinato di calcio, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato.

In caso di sovradosaggio significativo è necessaria idratazione e alcalinizzazione dell’urina per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Se l’intossicazione è causata da un’eliminazione molto lenta (monitorare il livello di metotrexato nel siero), ad esempio in seguito a insufficienza renale acuta, deve essere effettuata emodialisi e/o emoperfusione. Un efficace chiarimento del metotrexato può essere ottenuto mediante emodialisi intermittente intensiva utilizzando dializzatori ad alta permeabilità. Né l’emodialisi convenzionale né la dialisi peritoneale migliorano l’eliminazione del metotrexato.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono generalmente dalla dose e dalla durata di somministrazione del metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche con dosi basse e in qualsiasi momento durante la terapia, è necessario un controllo medico regolare a intervalli ravvicinati. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati gravi possono, in casi molto rari, portare a esiti letali.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, a seconda della loro gravità e intensità, è necessario ridurre il dosaggio del medicinale o interrompere il trattamento e adottare le misure opportune (vedi sezione «Sovradosaggio»). La ripresa del trattamento con metotrexato deve essere effettuata con cautela, previa valutazione accurata della necessità terapeutica e con maggiore vigilanza riguardo a un possibile ricorso dell’effetto tossico.

Gli effetti indesiderati più comuni sono trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiri, tosse, perdita di appetito, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, alopecia, riduzione del clearance della creatinina, astenia e malessere generale.

Le ulcere della mucosa orale sono solitamente il primo segno clinico di tossicità.

Nella valutazione degli effetti indesiderati, la frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: herpes zoster (Herpes zoster).

Non comune: infezioni opportunistiche, talvolta con esito letale.

Raro: sepsi (in alcuni casi può essere letale).

Molto raro: encefalite erpetica (Herpes-simplex-Encephalitis), criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), herpes simplex disseminato (Herpes simplex), nocardiosi, pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii*.

Frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell’epatite B e peggioramento dell’epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: linfomi maligni*.

Frequenza non nota: cancro della pelle (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico e del sistema linfatico*

Molto comune: trombocitopenia, leucopenia.

Comune: anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, agranulocitosi.

Raro: anemia megaloblastica.

Molto raro: anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatia (parzialmente reversibile), malattie linfoproliferative1.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche fino allo shock anafilattico, immunosoppressione.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione.

Raro: alterazioni dell’umore, disturbi cognitivi transitori.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiri.

Comune: sonnolenza, parestesia.

Non comune: emiparesi, confusione mentale, convulsioni, encefalopatia/leucoencefalopatia*.

Raro: paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia.

Molto raro: astenia muscolare e dolore agli arti, alterazioni del gusto (sapore metallico in bocca), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta, sindrome del nervo cranico.

Frequenza non nota: neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale.

Disturbi della vista

Comune: congiuntivite.

Raro: disturbi visivi, come trombosi venosa retinica grave.

Molto raro: edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Frequenza non nota: retinopatia.

Disturbi cardiaci

Molto raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco.

Disturbi vascolari

Non comune: vasculite, vasculite allergica.

Raro: ipotensione arteriosa, episodi di tromboembolia (inclusi trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, tromboflebite).

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino*

Molto comune: tosse.

Comune: alterazioni polmonari associate a alveolite interstiziale o pneumonite, con possibile esito letale (indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato).

Non comune: fibrosi polmonare, versamento pleurico.

Raro: faringite, apnea, embolia polmonare.

Molto raro: malattie ostruttive croniche polmonari, asma bronchiale con tosse, dispnea, alterazioni degli indici di funzionalità polmonare.

Frequenza non nota: ipossia, emorragia alveolare polmonare.

Disturbi gastrointestinali*

Molto comune: perdita di appetito, diarrea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e formazione di ulcere della bocca e della gola (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato).

Non comune: ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, pancreatite.

Raro: enterite, melena, gengivite.

Molto raro: ematemesi.

Frequenza non nota: peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione intestinale, glossite.

Disturbi epatobiliari*

Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina) e della bilirubina.

Non comune: epatotossicità, steatosi epatica, cirrosi cronica e fibrosi epatica, riduzione dei livelli di albumina nel siero.

Raro: epatite acuta.

Molto raro: insufficienza epatica, necrosi epatica acuta, disintegrazione epatica acuta (per informazioni sulla biopsia epatica, vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo*

Molto comune: alopecia.

Comune: esantema, eritema, prurito, fotosensibilizzazione, ulcere cutanee.

Non comune: sintomi tossici gravi come eruzioni erpetiformi cutanee, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)*; orticaria, iperpigmentazione cutanea, noduli reumatoidi, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite, fotosensibilizzazione.

Raro: iperpigmentazione delle unghie, acne, emorragie cutanee, eritema multiforme, ecchimosi, eruzioni eritematose, onicolisi.

Molto raro: paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie.

Frequenza non nota: reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, dermatite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi.

Raro: fratture da stress.

Frequenza non nota: osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola (secondaria a malattie linfoproliferative).

Disturbi del sistema urinario*

Molto comune: riduzione del clearance della creatinina.

Non comune: nefropatia, insufficienza renale, cistite ulcerosa (possibile ematuria), disuria, oliguria, anuria, difficoltà urinarie.

Raro: iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia.

Molto raro: ematuria, proteinuria.

Gravidanza, parto e malattie perinatali

Non comune: malformazioni congenite del feto.

Raro: aborti spontanei.

Molto raro: morte intrauterina del feto.

Disturbi del sistema riproduttivo

Non comune: ulcere e infiammazione vaginale.

Raro: oligospermia temporanea, alterazioni temporanee del ciclo mestruale.

Molto raro: alterazioni dell’oogenesi e della spermatogenesi*, sterilità*, alterazioni del ciclo mestruale, perdita di libido, impotenza, secrezioni vaginali, ginecomastia.

Frequenza non nota: disfunzione urogenitale.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: astenia.

Non comune: piressia.

Frequenza non nota: dolore al torace, brividi, necrosi nel sito di iniezione.

1Linfoma/malattie linfoproliferative: sono stati riportati casi isolati di linfoma e altre malattie linfoproliferative, che talvolta sono scomparsi dopo l’interruzione del metotrexato.

*Vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso» per una descrizione dettagliata degli effetti indesiderati gravi.

Dopo somministrazione intramuscolare, possono verificarsi occasionalmente reazioni locali nel sito di iniezione (sensazione di bruciore) o danni ai tessuti (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo).

La somministrazione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali, che scompaiono durante il trattamento.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo la commercializzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Qualsiasi reazione avversa al medicinale deve essere segnalata al personale sanitario.

Periodo di validità.

24 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali o solventi a causa della mancanza di dati comparativi di studi.

Confezione.

0,4 ml (10 mg), 0,6 ml (15 mg), 0,8 ml (20 mg), 1 ml (25 mg) in siringa preriempita, 1 siringa con ago iniettivo incorporato in confezione blister; 1 confezione blister in scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Richiedente.

Amaxa Ltd/Amaxa Ltd.

Sede del richiedente.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.