Реддитукс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РедДитукс (ReDditux)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг ритуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до мутного (не более эталонного стандарта III), от бесцветного до желтоватого (не более эталонного стандарта Y5) раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ритуксимаб. Моноклональные антитела. Код АТХ L01XC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб — генно-инженерное химерное моноклональное антитело мыши/человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитело производится культурой клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) в суспензии и очищается с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Реддитукс специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Данный антиген экспрессируется более чем в 95 % случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20 присутствует на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточную среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, приводящие к лизису В-клеток. Возможные механизмы эффектор-опосредованного клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность вследствие связывания C1q, антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или несколькими рецепторами Fc γ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии).

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81 %) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток: к 12-му месяцу число В-клеток >10 клеток/мкл — у 81 %, к 18-му месяцу — у 87 %.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у группы пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднисолоном) применяемые дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м² площади тела, неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанный с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,7 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на вариабельность CL2 ритуксимаба у пациентов, получавших лечение в дозе 375 мг/м² площади тела, вводимой внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохранялась и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1 % и 19,0 %) за счет колебаний площади поверхности тела и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния (оцененного по ВОЗ) на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного снижения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом какой-либо из исследованных ковариат. Ритуксимаб, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м² площади тела с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим лечение ритуксимабом, вызывал среднюю Cmax 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл) после четвертой инфузии. Ритуксимаб обнаруживался в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax увеличивалась с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м² площади тела) в комбинации с 6 циклами химиотерапии по схеме СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² была повышена до 500 мг/м² каждый цикл из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляла 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения — 32 дня (от 14 до 62 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Неходжкинские лимфомы (NHL).

Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, CD20-позитивные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20-позитивные диффузные

В-большоклеточные неходжкинские лимфомы, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Фолликулярные лимфомы III–IV стадии, устойчивые к химиотерапии или находящиеся на стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Ранее не леченые фолликулярные лимфомы III–IV стадии, в комбинации с CVP-химиотерапией.

Поддерживающая терапия рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомы, реагирующей на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов, рефрактерных к предыдущему лечению ритуксимабом плюс химиотерапия, ограничены.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, а также к любому другому вспомогательному компоненту (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый иммунодефицит.

Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, а также при вульгарной пузырчатке

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, а также к любому другому вспомогательному компоненту (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии Реддитукса с другими лекарственными средствами на данный момент ограничены.

У пациентов, имеющих антитела к белкам мыши или к другим антихимерным антителам (ЛАМА/ЛАХА), могут возникнуть реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимаба и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клеток (кроме схем СНОР или CVP), не установлена.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Реддитукс.

Отмечалась почечная токсичность у пациентов с синдромом лизиса опухоли (TLS), а также у пациентов с неходжкинскими лимфомами (NHL), получавших сопутствующую терапию цисплатином в ходе клинических исследований.

Комбинация цисплатина и ритуксимаба не является утвержденной схемой лечения. Следует тщательно отслеживать признаки почечной недостаточности и прекратить применение ритуксимаба у пациентов с повышением уровня креатинина в сыворотке крови или олигурией.

Особенности применения.

Введение ритуксимаба следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи.

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введённого препарата должны быть чётко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Применение ритуксимаба может быть ассоциировано с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

После применения препарата очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления любых новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение ритуксимаба необходимо приостановить до исключения диагноза ПМЛ.

Врач должен оценить состояние пациента, чтобы определить, являются ли выявленные симптомы признаком неврологической дисфункции и могут ли они свидетельствовать о ПМЛ. Следует рассмотреть возможность консультации невролога, если это клинически показано.

При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть необходимость дальнейшего обследования, включая МРТ-сканирование, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое обследование. Врач должен быть особенно внимателен к симптомам ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим близким и родственникам о проводимом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимаба необходимо окончательно прекратить. У пациентов с ПМЛ, страдающих от иммунодефицита, после восстановления иммунной системы отмечается стабилизация или улучшение показателей. На сегодняшний день неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии ритуксимабом привести к аналогичной стабилизации или улучшению показателей.

Неходжкинская лимфома.

Инфузионные реакции.

Применение препарата ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности. Реакции не зависят от пути введения препарата.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи тяжёлых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, возникающих через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны лёгких, а в некоторых случаях — быстрым лизисом опухоли и признаками синдрома лизиса опухоли в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отёку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отёку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отёк лёгких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией лёгких имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и лёгочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск развития особенно тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с особой осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остаётся >25 × 10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии при первой инфузии или разделения введения препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти симптомы, как правило, обратимы при прекращении инфузии препарата и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Тяжёлые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае возникновения аллергической реакции на фоне введения препарата. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожи с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отёк лёгких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии препарата может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от приёма гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препарата.

Симптомы со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например мерцательной аритмии и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с количеством нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или количеством тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба у таких пациентов ограничен. Препарат применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую трансплантацию костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчётом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьёзные инфекции, включая с летальными случаями, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжёлыми инфекциями (такими как туберкулёз, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Протипоказания»).

Врачам следует с осторожностью рассматривать вопрос о применении ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать риск развития тяжёлых инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, включая случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. У всех пациентов до начала лечения следует провести скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. За такими пациентами следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В. В постмаркетинговый период применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе сообщалось о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования инфекций следует рассмотреть альтернативные методы диагностики при возникновении симптомов, указывающих на редкое инфекционное заболевание, в частности вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим ритуксимаб, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие ритуксимаб в качестве монотерапии, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL-неоантигена гемоцианина лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке повышения титра антител более чем в 2 раза).

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определённые до проведения терапии, сохранялись в течение периода до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжёлых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует окончательно отменить.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Инфузионные реакции

Применение препарата Реддитукс ассоциировано с реакциями, связанными с инфузией, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающуюся во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Реддитукс.

Отсутствуют данные о безопасности применения препарата Реддитукс пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или с тяжёлым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием. У пациентов, получавших лечение препаратом Реддитукс, наблюдались случаи, когда уже существующие ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Поэтому перед началом лечения препаратом Реддитукс следует оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-лёгочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Реддитукс может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата.

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Реддитукс, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мерцательную аритмию и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Реддитукс и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск развития инфекций после лечения препаратом. На фоне терапии препаратом Реддитукс могут развиваться серьёзные инфекции, включая с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует назначать пациентам с острыми, тяжёлыми инфекциями (например, туберкулёзом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Протипоказания»). Врачам следует проявлять особую внимательность при рассмотрении вопроса о применении препарата Реддитукс пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьёзным инфекциям, например, к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Реддитукс.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Реддитукс, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед началом следующего курса лечения препаратом Реддитукс пациентов необходимо повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций.

После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные случаи.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Реддитукс.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Реддитукс следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Реддитукс не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Реддитукс следует определять количество нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и при выявлении симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжёлых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса–Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Реддитукс, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Реддитукс врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Реддитукс.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Реддитукс не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Реддитукс или на фоне снижения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Реддитукс, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не свидетельствуют о повышенном риске злокачественного новообразования при применении ритуксимаба для лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями, за исключением риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов» при её наличии.

Вспомогательные вещества: данный лекарственный препарат содержит 2,27 ммоль (или 52,26 мг) натрия на флакон 10 мл и 11,36 ммоль (или 261,34 мг) натрия на флакон 50 мл. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим бессолевую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

С учётом длительного времени задержки ритуксимаба в организме пациентов с истощением В-клеток, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Реддитукс.

Беременность. Достаточных и надлежащим образом контролируемых данных исследований с участием беременных женщин нет. Известно, что иммуноглобулины IgG могут проникать через плацентарный барьер. Вредное действие Реддитукса на плод и влияние препарата на репродуктивную функцию неизвестны, однако сообщалось о временном истощении В-клеток и лимфопении у некоторых детей, матери которых получали лечение во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому Реддитукс не следует назначать беременным, если возможная польза от применения препарата не превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют о очень низком его уровне в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, находившимися на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 1,5 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены, а долгосрочные результаты у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 12 месяцев после его прекращения.

Фертильность.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводили, однако известная на сегодня фармакологическая активность и побочные эффекты указывают на то, что такое влияние маловероятно.

Способ применения и дозы.

Инфузии препарата Реддитукс следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Реддитукс необходимо всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

При лечении пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикостероидов, если препарат Реддитукс не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней до первой инфузии препарата Реддитукс (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Реддитукс). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и дозу следует снижать как можно быстрее в зависимости от клинической необходимости) во время и после применения препарата Реддитукс.

Профилактика с адекватной гидратацией и приемом средств, снижающих уровень мочевой кислоты, начиная за 48 часов до начала терапии, рекомендуется пациентам с ХЛЛ для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с ХЛЛ, количество лимфоцитов которых составляет > 25 × 10⁹/л, рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до введения ритуксимаба для уменьшения скорости и выраженности острых реакций инфузии и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii pneumonia) пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или вульгарной пузырчаткой во время и после лечения препаратом в соответствии с местными клиническими протоколами.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Реддитукс в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² площади тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Реддитукс следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Ранее не леченная фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным пациентам, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Пациентам с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза препарата Реддитукс при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся на стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Реддитукс в качестве монотерапии пациентов, у которых была получена ответная реакция на предыдущую монотерапию препаратом Реддитукс по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Препарат Реддитукс следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Реддитукс — 375 мг/м² площади тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Реддитукс в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии. Не рекомендуется снижать дозу Реддитукса. Если Реддитукс вводится в комбинации с СНОР- или CVP-химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Реддитукс необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25×10⁹/л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата Реддитукс с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Реддитукс в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м² площади тела — вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м² площади тела — вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Реддитукс.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Рекомендуемая доза препарата Реддитукс с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Реддитукс у пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii).

Поддерживающая терапия.

После индукции ремиссии, вызванной Реддитуксом, поддерживающее лечение следует начинать не ранее чем через 16 недель после последней инфузии препарата Реддитукс.

После индукции ремиссии другими стандартными лекарственными средствами — иммунодепрессантами, поддерживающее лечение Реддитуксом следует начинать в течение 4-недельного периода, наступающего после ремиссии заболевания.

Реддитукс следует вводить в виде двух инфузий по 500 мг внутривенно с интервалом в две недели, с последующим введением 500 мг внутривенно каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать Реддитукс минимум в течение 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Пациентам, у которых может быть повышен риск рецидива, врачи должны рассмотреть более длительную поддерживающую терапию Реддитуксом, до 5 лет.

Дозировка в особых случаях.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество Реддитукса разводят в асептических условиях до рассчитанной концентрации ритуксимаба 1–4 мг/мл во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным и апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают (избегая образования пены).

Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку Реддитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленные инфузионные растворы Реддитукса стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре 2–8 °С.

Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, необходимо соблюдать правила асептики.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Способ введения.

Стандартный режим дозирования. Приготовленный раствор ритуксимаба в дозе 375 мг/м² необходимо вводить внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю. Нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Способ введения.

Препарат Реддитукс вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются признаки тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прекращения инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины исходной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают повторно, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первое вливание каждого курса. Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; после первых 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие дозы ритуксимаба можно вливать с начальной скоростью 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая аритмию, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции при предыдущем применении любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Дети. Ритуксимаб не рекомендован для применения детям, поскольку отсутствуют данные о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Опыт применения препарата Реддитукс в дозах, превышающих утвержденные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодняшний день наибольшая внутривенная доза ритуксимаба, изученная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности со смертельным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основании данных у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также на основании данных постмаркетингового наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукции), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были реакции, связанные с инфузией, и они преимущественно развивались во время первой инфузии. Частота побочных реакций, связанных с инфузией, значительно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы препарата.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в ходе клинических исследований примерно у 30–55 % пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции, выявленные только в ходе постмаркетингового наблюдения, частоту которых невозможно оценить, указаны в категории «частота неизвестна».

Реакции на инфузию. Часто – озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, рвота, слабость, головная боль, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, сыпь, раздражение горла, ринит, бронхоспазм, тахикардия, астения и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях при применении схемы R-СНОР химиотерапии – инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

В ходе исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12 % пациентов. В отдельных случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые проявления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов значительно снижалась при последующих инфузиях и составляла <1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, включающего препарат.

Инфекции и инвазии.

Очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*;

часто – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; редко – серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; очень редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит2,8

Нарушения со стороны иммунной системы.

Очень часто – инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто – повышенная чувствительность;

редко – анафилаксия; очень редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто – лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто – нарушения свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко – временное повышение уровней IgM в сыворотке крови3; частота неизвестна – поздняя нейтропения3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто – бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в груди, одышка, усиленный кашель, насморк, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; нечасто – астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение легочной функции, гипоксия; редко – интерстициальное заболевание легких7; очень редко – дыхательная недостаточность4; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение горла, отсутствие аппетита, нарушения вкусовых ощущений;

нечасто – вздутие живота; очень редко – перфорация желудочно-кишечного тракта7

Кардиальные нарушения:

часто – инфаркт миокарда*,4 и 6, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, трепетание предсердий)*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто – левожелудочковая недостаточность*, наджелудочковая тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко – тяжелые заболевания сердца4 и 6; очень редко – сердечная недостаточность4 и 6.

Сосудистые нарушения: часто – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия, вазодилатация; очень редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

Со стороны нервной системы.

Часто – парестезии, гипоестезии, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, головокружение, тревога; головная боль, мигрень; нечасто – дисгевзия; очень редко – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5, нейропатия черепно-мозговых нервов, снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, ишемические нарушения мозгового кровообращения; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5,

Со стороны психики. Часто – спутанность сознания; нечасто – депрессия, нервозность, обморок

Нарушения обмена веществ и питания. Часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета, отек лица.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто – гипертонус, миалгия, артралгия, боль, боль в спине, боль в шее, боль в грудной клетке, мышечные спазмы, остеоартрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто – зуд, сыпь, алопеция, раздражение кожи; часто – крапивница, повышенная потливость, ночные поты, нарушения со стороны кожи*; очень редко – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиела7) с возможным летальным исходом.

Со стороны органов зрения. Часто – нарушение слезоотделения, конъюнктивит, очень редко – тяжелая потеря зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Часто – боль и шум в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко – почечная недостаточность4.

Со стороны лабораторных показателей. Часто – повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия, снижение уровня IgG.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, симптомы простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность4*; редко – боль в месте инфузии, частота неизвестна – мукоцит, синдром быстрого лизиса опухоли.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI)).

1 Включая реактивацию и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. раздел «Инфекции» ниже.

3 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях со смертельным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в период до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно с реакциями, связанными с инфузией.

7 Включая случаи со смертельным исходом.

8 Наблюдалось в ходе постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение у приблизительно 70–80 % пациентов, но только у небольшого числа пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, получавших лечение ритуксимабом в ходе рандомизированных исследований. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, получавших препарат в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, включая инфекции 3 или 4 степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях (первое появление, реактивация или обострение) в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство пациентов получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией или в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)), энтеровирус (менингоэнцефалит) и вирус гепатита С. Случаи ПМЛ со смертельным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались в ходе клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших лечение ритуксимабом. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, и большинство пациентов были ВИЧ-позитивными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимого пациентам в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего числа пациентов и обычно были легкими и обратимыми. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. При поддерживающем лечении ритуксимабом в течение периода до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения.

В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднисолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии.

Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1 х 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] более высокая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрома наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по меньшей мере до исходного уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы в ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о проявлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степени (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом, и в группе наблюдения. О серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось у 3 % пациентов, получавших препарат, по сравнению с <1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3 и 4 степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (6,9 % пациентов) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (1,5 % пациентов). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP в отношении частоты явлений со стороны сердца 3 и 4 степени, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

При хроническом лимфоцитарном лейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-го или 4-го степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые со смертельным исходом.

Неврологические нарушения

В ходе терапии (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP, у всех с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развивались острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у пациентов в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии / синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В сообщенных случаях отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях у пациентов, получавших препарат для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом. В большинстве таких случаев препарат назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличивалась, достигая значения выше LLN, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже LLN составляла около

60 % в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36 % после 2 лет).

У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лиела) и синдрома Стивенса–Джонсона, некоторые из них имели летальный исход.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Реддитукс)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 5,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была сопоставима в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, сообщавших о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, сообщавших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Реддитукс)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет).

Реддитукс при терапии гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита
99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами.

Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥5% пациентов, получавших препарат, и с более высокой частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5 %).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6 %).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %).

Психические расстройства: бессонница (14 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем связанным с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 % из них развилась по крайней мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что может снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 197–285) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла приблизительно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4 %).

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизованному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была сопоставима с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 149–470) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Наиболее часто сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические нарушения

Поступали сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были присутствующие признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, включая сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Реактивация гепатита В

В ходе постмаркетингового применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или уровня IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24 % пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения препаратом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лиела) и синдрома Стивенса–Джонсона, некоторые из них были со смертельным исходом.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2–8 ºС. Не замораживать.

Несовместимость.

Случаев несовместимости между препаратом Реддитукс и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не выявлено.

Упаковка. По 10 мл (100 мг) или по 50 мл (500 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 1 картонной коробке в пластиковом мешке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, Индия.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Биолоджикс, Дивизион №47 и 44p, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкайгир, 500090, штат Телангана, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39;

а также по электронной почте: [email protected]