Reddytux

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO REDDYTUX (ReDditux)

Composizione:

Principio attivo: rituximab;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di rituximab;

Eccipienti: sodio citrato, polisorbato 80, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da trasparente a leggermente torbida (non superiore allo standard di riferimento III), da incolore a giallo pallido (non superiore allo standard di riferimento Y5), praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Rituximab. Anticorpi monoclonali. Codice ATC L01X C02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimera ingegnerizzato geneticamente di origine murina/umana, un immunoglobulina glicosilata con sequenze del dominio costante IgG1 umano e catene leggere e pesanti dei domini variabili murini. L'anticorpo viene prodotto mediante coltura cellulare di mammiferi (ovaie del criceto cinese) in sospensione e purificato mediante cromatografia di affinità e scambio ionico, con l'impiego di specifiche procedure di inattivazione e rimozione dei virus. Reddytux si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata localizzata sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. Questo antigene è espresso in oltre il 95% dei casi di linfomi non-Hodgkin a cellule B. Il CD20 è presente su cellule B normali e maligne, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle cellule plasmatiche sane e sulle cellule sane di altri tessuti. Dopo il legame con l'anticorpo, il CD20 non viene internalizzato né rimosso dalla membrana cellulare nell'ambiente extracellulare. Il CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete con il legame all'anticorpo.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc innesca reazioni immunologiche che portano alla lisi delle cellule B. I possibili meccanismi di lisi cellulare mediata dagli effettori includono la citotossicità dipendente dal complemento in seguito al legame di C1q, la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato inoltre dimostrato che il legame di rituximab all'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi. Il numero di cellule B nel sangue periferico dopo la prima somministrazione del farmaco si riduce a livelli inferiori alla norma. Nei pazienti trattati per patologie ematologiche maligne, il numero di cellule B inizia a recuperare dopo 6 mesi, tornando alla norma entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se in alcuni pazienti la durata del recupero del numero di cellule B può essere più lunga (in media 23 mesi dopo la terapia induttiva).

Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica, il numero di cellule B periferiche nel sangue si è ridotto a <10 cellule/µl dopo due infusioni di rituximab alla dose di 375 mg/m² somministrate settimanalmente ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino a 6 mesi. Nella maggior parte dei pazienti (81%) si sono osservati segni di recupero del numero di cellule B, con un numero di cellule B >10 cellule/µl entro il 12° mese e fino all'87% entro il 18° mese.

Farmacocinetica.

Linfoma non-Hodgkin

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su un gruppo di pazienti con linfoma non-Hodgkin, dopo somministrazione singola o multipla di rituximab come monoterapia o in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone), le dosi di rituximab utilizzate variavano da 100 a 500 mg/m² di superficie corporea. La clearance non specifica (CL1), la clearance specifica (CL2) (probabilmente correlata alle cellule B o al carico tumorale) e il volume di distribuzione centrale (V1) erano rispettivamente di 0,14 l/giorno, 0,59 l/giorno e 2,7 l. La mediana del periodo terminale di emivita di rituximab era di 22 giorni (da 6,1 a 52 giorni). Il livello iniziale di cellule CD19-positive e le dimensioni della lesione tumorale influenzano la variabilità di CL2 nei pazienti trattati con dosi di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata endovena una volta alla settimana per 4 settimane. Il valore di CL2 era più elevato nei pazienti con livelli più alti di cellule CD19-positive o con lesioni tumorali di dimensioni maggiori. Tuttavia, la variabilità individuale di CL2 persisteva anche dopo correzione per dimensioni della lesione tumorale e livello di cellule CD19-positive. Le variazioni del parametro V1 dipendono dall'area della superficie corporea (1,53–2,32 m²) e dalla chemioterapia secondo lo schema CHOP. Tale variabilità di V1 (27,1% e 19,0%) dovuta rispettivamente alle oscillazioni dell'area della superficie corporea e alla terapia concomitante secondo lo schema CHOP era relativamente modesta. Non è stato osservato alcun effetto dell'età, del sesso e dello stato generale (valutato secondo OMS) sulla farmacocinetica di rituximab. Non ci sono motivi per ritenere che la correzione della dose di rituximab in base a una qualsiasi delle covariate studiate possa determinare una riduzione significativa dei parametri farmacocinetici. Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea con intervalli settimanali (in totale 4 dosi) a 203 pazienti con linfoma non-Hodgkin che non avevano precedentemente ricevuto rituximab, ha determinato una Cmax media di 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6 µg/ml) dopo la quarta infusione. Rituximab è stato rilevato nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento. Quando rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² come infusione endovenosa con intervalli settimanali (in totale 8 dosi) a 37 pazienti con linfoma non-Hodgkin, la Cmax media è aumentata con ogni infusione successiva, passando da un valore medio di 243 µg/ml (intervallo da 16 a 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo da 171 a 1177 µg/ml) dopo l'ottava infusione. Il profilo farmacocinetico di rituximab (6 infusioni da 375 mg/m² di superficie corporea) in combinazione con 6 cicli di chemioterapia secondo lo schema CHOP era praticamente identico a quello della monoterapia.

<u-Leucemia linfatica cronica

Rituximab è stato somministrato come infusione endovenosa: la prima dose del ciclo di 375 mg/m² è stata aumentata a 500 mg/m² in ogni ciclo di 5 dosi, in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide, nella leucemia linfatica cronica. La concentrazione massima media (Cmax) (N=15) dopo la quinta infusione di rituximab alla dose di 500 mg/m² era di 408 µg/ml (intervallo 97–764 µg/ml), mentre il periodo terminale medio di emivita era di 32 giorni (da 14 a 62 giorni).

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Un'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 197 pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica, che avevano ricevuto 4 dosi di rituximab da 375 mg/m² settimanali, ha stabilito che il periodo terminale medio di emivita era di 23 giorni (intervallo 9–49 giorni). La clearance media di rituximab e il volume di distribuzione erano rispettivamente di 0,313 l/giorno (intervallo 0,116–0,726 l/giorno) e 4,50 l (intervallo 2,25–7,39 l).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Linforomi non Hodgkin (NHL).

Linforomi non Hodgkin B-cellulari, CD20-positivi, a basso grado o follicolari, recidivanti o resistenti alla chemioterapia; linforomi non Hodgkin B-cellulari a grandi cellule diffusi CD20-positivi, in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Linfomi follicolari in stadio III–IV, refrattari alla chemioterapia o in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia.

Linfomi follicolari in stadio III–IV precedentemente non trattati, in combinazione con chemioterapia CVP.

Terapia di mantenimento nei linfomi follicolari recidivanti/refrattari che rispondono al trattamento induttivo.

Leucemia linfatica cronica

Trattamento della leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e di quella recidivante/refrattaria, in combinazione con chemioterapia. I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nell'uso in pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, inclusi rituximab, o in pazienti refrattari al trattamento precedente con rituximab più chemioterapia, sono limitati.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Trattamento delle forme gravi attive di granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wégèner) e di poliangioite microscopica, in combinazione con glucocorticoidi per l'induzione della remissione negli adulti.

Controindicazioni.

Controindicazioni nell'uso per linfomi non Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni attive gravi (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Immunodeficienza grave.

Controindicazioni nell'uso per granulomatosi con poliangioite, poliangioite microscopica e pemfigoide bolloso

Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni attive gravi (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Immunodeficienza grave.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA - New York Heart Association) o gravi malattie cardiache scompensate (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» per altre patologie cardiovascolari).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati disponibili sull'interazione di Reddytux con altri medicinali sono limitati.

Nei pazienti con anticorpi contro le proteine murine o altri anticorpi anti-cimerici (LAHA/LAMA), possono verificarsi reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche alla somministrazione di altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

La tollerabilità dell'uso contemporaneo o sequenziale di rituximab e di farmaci che possono ridurre il numero di linfociti B sani (esclusi gli schemi CHOP o CVP) non è stata stabilita.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, l'uso concomitante con rituximab non ha influenzato la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Inoltre, non è stato osservato un effetto evidente della fludarabina e della ciclofosfamide sulla farmacocinetica di Reddytux.

È stata osservata tossicità renale in pazienti con sindrome da lisi tumorale (TLS) e in pazienti con linfomi non Hodgkin (NHL) che hanno ricevuto terapia concomitante con cisplatino durante studi clinici.

La combinazione di cisplatino e rituximab non è uno schema terapeutico approvato. È necessario monitorare attentamente i segni di insufficienza renale e interrompere il trattamento con rituximab in caso di aumento della creatininemia o oliguria.

Caratteristiche d'uso.

La somministrazione di rituximab deve essere effettuata sotto stretta supervisione di personale medico esperto, in reparti specializzati dove sia possibile fornire assistenza d'urgenza.

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

L'uso di rituximab può essere associato a un aumento del rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Sono stati riportati casi molto rari di PML con esito fatale dopo la somministrazione del medicinale.

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti, che potrebbero indicare PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento con rituximab deve essere sospeso finché la PML non sia esclusa.

Il medico deve valutare lo stato del paziente per determinare se i sintomi osservati siano segni di disfunzione neurologica e se possano indicare PML. Si deve prendere in considerazione una consulenza neurologica, se clinicamente indicata.

In caso di dubbi, si deve valutare la necessità di ulteriori indagini, inclusa risonanza magnetica (RM), preferibilmente con mezzo di contrasto, analisi del DNA del virus di John Cunningham (JC) nel liquido cerebrospinale e ripetuti esami neurologici. Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi di PML che il paziente potrebbe non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichici). Si raccomanda inoltre ai pazienti di informare familiari e conoscenti del proprio trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole. Se si sviluppa PML, il trattamento con rituximab deve essere definitivamente interrotto. In pazienti con PML che soffrono di immunodeficienza, dopo il recupero del sistema immunitario si è osservata stabilizzazione o miglioramento delle condizioni. Attualmente non è noto se una diagnosi precoce di PML e l'interruzione della terapia con rituximab possano determinare un simile miglioramento.

Linfoma non-Hodgkin.

Reazioni da infusione.

L'uso del medicinale è associato a reazioni da infusione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può non essere clinicamente distinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità. Le reazioni non dipendono dalla via di somministrazione del medicinale.

Questo spettro di reazioni, tra cui la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale, reazioni anafilattiche e reazioni di ipersensibilità, è descritto di seguito. Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione con esito fatale dopo somministrazione endovenosa di rituximab, che si sono verificate 30 minuti – 2 ore dopo l'inizio della prima infusione endovenosa. Tali reazioni si sono manifestate con sintomi a carico del polmone e, in alcuni casi, si è osservato un rapido lisi tumorale con segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, edema angioneurotico e altri sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La sindrome da rilascio di citochine grave è caratterizzata da dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremori, orticaria ed edema angioneurotico. Questa sindrome può essere associata ad alcuni segni della sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), e può anche essere associata a insufficienza respiratoria acuta e morte. L'insufficienza respiratoria acuta può manifestarsi con infiltrazione interstiziale o edema polmonare, evidenziati alla radiografia del torace. Spesso la sindrome si manifesta entro una o due ore dall'inizio della prima infusione. I pazienti con insufficienza respiratoria pregressa o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole e pertanto richiedono particolare cautela nel trattamento. In caso di sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») e deve essere avviato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché dopo un iniziale miglioramento dei sintomi clinici è possibile un loro peggioramento, tali pazienti richiedono un monitoraggio attento fino a quando non sia esclusa o controllata la sindrome da lisi tumorale e l'infiltrazione polmonare. Il trattamento successivo, dopo la completa scomparsa dei sintomi, raramente ha portato a un nuovo sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave. Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con un elevato numero (≥25 × 10⁹/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con leucemia linfocitica cronica), che hanno un rischio aumentato di sviluppare una sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, deve essere effettuato con estrema cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l'intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o in uno qualsiasi dei cicli successivi il numero di linfociti rimane >25 × 10⁹/l, si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di infusione per la prima somministrazione o di suddividere la somministrazione del medicinale in due giorni.

Reazioni da infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77% dei pazienti trattati con rituximab (inclusa la sindrome da rilascio di citochine, accompagnata da ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10% dei pazienti) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questi sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l'infusione e somministrando antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Reazioni gravi sono descritte sopra.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche e di altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di prodotti proteici. A differenza della sindrome da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano di solito entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere prontamente disponibili in caso di reazione allergica durante la somministrazione del medicinale. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle della sindrome da rilascio di citochine. Le reazioni di ipersensibilità sono state riportate meno frequentemente rispetto a quelle legate al rilascio di citochine. In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive, come infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Poiché durante l'infusione del medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l'assunzione di farmaci ipotensivi per 12 ore prima e dopo l'infusione.

Sintomi cardiaci. Nel trattamento con rituximab sono stati osservati casi di angina pectoris, aritmie cardiache (ad esempio fibrillazione e flutter atriale), insufficienza cardiaca e/o infarto del miocardio. Pertanto, i pazienti con patologie cardiache pregresse e/o sottoposti a chemioterapia cardiotoxica richiedono un monitoraggio attento.

Toxicità ematologica. Sebbene rituximab in monoterapia non causi mielosoppressione, il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con numero di neutrofili inferiore a 1,5 × 10⁹/l e/o numero di piastrine inferiore a 75 × 10⁹/l, poiché l'esperienza clinica con rituximab in questi pazienti è limitata. Il medicinale è stato somministrato a 21 pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo e ad altri gruppi a rischio con possibile compromissione della funzione midollare, senza osservare fenomeni di mielotossicità.

Durante la terapia con il medicinale, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con conteggio di neutrofili e piastrine.

Infezioni. Infezioni gravi, compresi casi con esito fatale, possono svilupparsi durante la terapia con rituximab (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute o gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedi sezione «Controindicazioni»).

I medici devono valutare con cautela l'uso di rituximab in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche in anamnesi o con patologie di base che possano aumentare il rischio di infezioni gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in soggetti trattati con rituximab, inclusi casi fulminanti con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV) prima dell'inizio del trattamento, che deve includere almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e può essere integrato con altri marker secondo le raccomandazioni locali. Rituximab non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi agli esami sierologici per il virus dell'epatite B (HBsAg o HBcAb) devono consultare specialisti epatologi prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione del virus dell'epatite B. Durante l'uso post-marketing di rituximab nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica sono stati riportati casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di programmi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Risultati sierologici falsi-negativi. A causa del rischio di risultati falsi-negativi nei test sierologici per infezioni, si devono considerare metodi diagnostici alternativi in caso di sintomi che suggeriscano un'infezione rara, come il virus del Nilo occidentale o la neuroborreliosi.

Immunizzazione. La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi dopo la terapia con rituximab in pazienti con linfoma non-Hodgkin e leucemia linfocitica cronica non è stata studiata; pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti trattati con rituximab possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, la risposta ai vaccini inattivati può essere ridotta. In uno studio non randomizzato, pazienti con linfomi non-Hodgkin a basso grado recidivanti trattati con rituximab in monoterapia hanno mostrato una risposta più bassa rispetto a volontari sani del gruppo di controllo alla somministrazione di anatossina tetanica (16% contro 81%) e all'antigene neo-KHL emocianina di lumaca (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% contro 76% per titolo anticorpale aumentato di oltre 2 volte).

I titoli medi di anticorpi contro un panel di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), misurati prima del trattamento, sono stati mantenuti per un periodo fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Reazioni cutanee. Sono stati riportati casi gravi di reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcuni con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all'uso di rituximab, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Reazioni da infusione

L'uso del medicinale Reddytux è associato a reazioni correlate all'infusione, che possono essere dovute al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Si deve effettuare una premedicazione con un analgesico/antipiretico e un antistaminico prima di ogni infusione di Reddytux.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di Reddytux in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (classe III secondo la classificazione NYHA) o con grave malattia cardiovascolare non controllata. In pazienti trattati con Reddytux sono stati osservati casi di malattie ischemiche cardiache preesistenti che si sono manifestate clinicamente con angina pectoris, nonché fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Reddytux, si deve valutare il rischio di complicanze cardiovascolari dovute a reazioni da infusione in pazienti con patologie cardiache note in anamnesi o con precedenti reazioni avverse cardiopolmonari, e si deve garantire un monitoraggio attento durante la somministrazione del medicinale. Poiché durante la somministrazione di Reddytux può svilupparsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l'assunzione di farmaci ipotensivi per 12 ore prima dell'infusione.

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con Reddytux sono stati riportati casi di angina pectoris, aritmie cardiache (inclusa fibrillazione e flutter atriale), insufficienza cardiaca e/o infarto del miocardio. Pertanto, i pazienti con patologie cardiache in anamnesi devono essere attentamente monitorati.

Infezioni

Considerando il meccanismo d'azione di Reddytux e il ruolo cruciale delle cellule B nel mantenimento di una normale risposta immunitaria, i pazienti hanno un rischio aumentato di infezioni dopo il trattamento. Durante la terapia con Reddytux possono svilupparsi infezioni gravi, anche con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute e gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o con immunodeficienza significativa (ad esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8) (vedi sezione «Controindicazioni»). I medici devono prestare particolare attenzione quando si considera l'uso di Reddytux in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche in anamnesi o con patologie di base che aumentano la suscettibilità a infezioni gravi, come l'ipogammaglobulinemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di determinare i livelli di immunoglobuline prima dell'inizio del trattamento con Reddytux.

I pazienti che sviluppano sintomi di infezione dopo il trattamento con Reddytux devono essere immediatamente valutati e trattati in modo appropriato. Prima del successivo ciclo di trattamento con Reddytux, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi potenziale rischio di infezione.

Dopo l'uso di rituximab sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, inclusi casi con esito fatale.

Epatite virale B

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B, anche con esito fatale, in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica trattati con Reddytux.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV) prima dell'inizio del trattamento con Reddytux, che deve includere almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e può essere integrato con altri marker secondo le raccomandazioni locali. Reddytux non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi agli esami sierologici per il virus dell'epatite B (HBsAg o HBcAb) devono consultare specialisti epatologi prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione del virus dell'epatite B.

Neutropenia tardiva

Prima di ogni ciclo di trattamento con Reddytux, si deve determinare il numero di neutrofili nel sangue, e regolarmente per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e in caso di comparsa di sintomi di infezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee

Sono stati riportati casi gravi di reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcuni con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all'uso di Reddytux, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Immunizzazione

Prima dell'inizio del trattamento con Reddytux, i medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente e seguire le raccomandazioni vigenti in materia di immunizzazione. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Reddytux.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi dopo la terapia con Reddytux non è stata studiata. Pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento con Reddytux o in presenza di riduzione delle cellule B periferiche non è raccomandata.

Ai pazienti trattati con Reddytux possono essere somministrati vaccini che non contengono componenti vivi. Tuttavia, la risposta ai vaccini inattivati può essere ridotta.

Neoplasie maligne

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne. Tuttavia, i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne con l'uso di rituximab nel trattamento di pazienti con malattie autoimmuni, al di là del rischio già associato alla malattia autoimmune di base.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale con scadenza superata: l'ingresso del medicinale nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Eccipienti: questo medicinale contiene 2,27 mmol (o 52,26 mg) di sodio per flaconcino da 10 ml e 11,36 mmol (o 261,34 mg) di sodio per flaconcino da 50 ml. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Uso di metodi contraccettivi da parte di uomini e donne

Considerando il lungo tempo di permanenza di rituximab nell'organismo dei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Reddytux.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati e ben controllati da studi su donne in gravidanza. È noto che gli immunoglobulini IgG possono attraversare la barriera placentare. Gli effetti dannosi di Reddytux sul feto e l'impatto del medicinale sulla funzione riproduttiva sono sconosciuti; tuttavia, sono stati riportati esaurimento temporaneo delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri trattate durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Pertanto, Reddytux non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.

Allattamento al seno. Dati limitati indicano un'escrezione molto bassa di rituximab nel latte materno (dose relativa al neonato inferiore allo 0,4%). Alcuni casi di follow-up di neonati allattati descrivono crescita e sviluppo normali fino a 1,5 anni. Tuttavia, poiché questi dati sono limitati e gli esiti a lungo termine nei neonati allattati rimangono sconosciuti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con rituximab e idealmente per 12 mesi dopo la sua interruzione.

Fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso di rituximab sugli organi riproduttivi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di rituximab sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; tuttavia, l'attività farmacologica e gli effetti indesiderati noti finora suggeriscono che tale effetto è improbabile.

Modalità di somministrazione e dosi

Le infusioni del medicinale Reddytux devono essere effettuate sotto stretta supervisione di personale medico esperto in reparti specializzati dove sia possibile fornire assistenza d’urgenza (vedere la sezione «Avvertenze speciali e istruzioni per l’uso»).

Prima di ogni somministrazione del medicinale Reddytux deve essere sempre effettuata una premedicazione con un antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina.

Nei pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin o leucemia linfatica cronica, si deve valutare l’opportunità di utilizzare glucocorticoidi se il medicinale Reddytux non viene somministrato in combinazione con una chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Ai pazienti con granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) o poliangioite microscopica è raccomandata l’infusione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 1000 mg/giorno per 1-3 giorni prima della prima infusione di Reddytux (l’ultima dose di prednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima dose di Reddytux). Successivamente, ai pazienti deve essere somministrato per via orale prednisone alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 80 mg/giorno e riducendo il dosaggio il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche) durante e dopo il trattamento con Reddytux.

È raccomandata una profilassi con adeguata idratazione e assunzione di agenti che riducono i livelli di acido urico, da iniziare 48 ore prima dell’inizio della terapia, nei pazienti con LLC per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Ai pazienti con LLC con un conteggio di linfociti > 25 x 109/l si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima della somministrazione di rituximab per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o della sindrome da rilascio di citochine.

È raccomandata la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) nei pazienti con granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) o poliangioite microscopica o pemfigoide bolloso durante e dopo il trattamento con il medicinale, in conformità ai protocolli clinici locali.

Dosaggio

È necessario verificare le etichette del medicinale per assicurarsi che al paziente venga somministrata la forma farmaceutica corretta (per somministrazione endovenosa o sottocutanea) prescritta.

Linfoma non-Hodgkin.

Linforoma non-Hodgkin follicolare.

Terapia combinata

La dose raccomandata di Reddytux in combinazione con chemioterapia per il trattamento induttivo di pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, con una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.

Reddytux deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo della chemioterapia, se previsto dal regime terapeutico.

Terapia di mantenimento.

Linforoma follicolare precedentemente non trattato.

Ai pazienti precedentemente non trattati che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Reddytux viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 2 mesi (2 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Linforoma follicolare recidivante/refrattario.

Ai pazienti con recidiva/malattia refrattaria che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Reddytux viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (3 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Monoterapia.

Linforoma follicolare recidivante/refrattario.

La dose raccomandata di Reddytux in monoterapia per il trattamento induttivo di adulti con linfomi follicolari di stadio III-IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

La dose raccomandata per il trattamento ripetuto con Reddytux in monoterapia in pazienti che hanno ottenuto una risposta alla precedente monoterapia con Reddytux per linfoma follicolare recidivante/refrattario è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

Linforoma non-Hodgkin B diffuso a grandi cellule.

Reddytux deve essere utilizzato in combinazione con la chemioterapia CHOP. La dose raccomandata di Reddytux è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata il giorno 1 di ogni ciclo di 8 cicli di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo del regime CHOP. La sicurezza e l’efficacia di Reddytux in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin B diffusi a grandi cellule non sono state stabilite.

Modifica della dose durante la terapia. Non è raccomandata la riduzione della dose di Reddytux. Se Reddytux viene somministrato in combinazione con chemioterapia CHOP o CVP, si devono seguire le raccomandazioni standard per la riduzione della dose dei farmaci chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, 48 ore prima dell’inizio dell’infusione di Reddytux deve essere effettuata una profilassi con adeguata idratazione e agenti che riducono i livelli di acido urico, al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Con un conteggio di linfociti superiore a 25×109/l, si raccomanda la somministrazione di prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima dell’infusione di Reddytux, per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o della sindrome da rilascio di citochine.

La dose raccomandata di Reddytux in combinazione con chemioterapia per pazienti precedentemente non trattati o con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata nel giorno 0 del primo ciclo, seguita da una dose di 500 mg/m2 di superficie corporea somministrata nel giorno 1 di ogni ciclo successivo per un totale di 6 cicli. La chemioterapia deve essere somministrata dopo l’infusione di Reddytux.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica.

La dose raccomandata di Reddytux per l’induzione della remissione della granulomatosi con poliangioite e della poliangioite microscopica è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni in totale).

Durante e dopo il completamento del trattamento con Reddytux, nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica è raccomandata la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Terapia di mantenimento.

Dopo l’induzione della remissione con Reddytux, la terapia di mantenimento deve essere iniziata non prima di 16 settimane dopo l’ultima infusione di Reddytux.

Dopo l’induzione della remissione con altri farmaci standard immunosoppressori, la terapia di mantenimento con Reddytux deve essere iniziata entro un periodo di 4 settimane successivo alla remissione della malattia.

Reddytux deve essere somministrato come due infusioni endovenose da 500 mg a distanza di due settimane, seguite da infusioni endovenose da 500 mg ogni 6 mesi. I pazienti devono ricevere Reddytux per un minimo di 24 mesi dopo il raggiungimento della remissione (assenza di segni e sintomi clinici). Nei pazienti con un rischio potenzialmente elevato di recidiva, i medici devono considerare una terapia di mantenimento più prolungata con Reddytux, fino a 5 anni.

Dosaggio in situazioni particolari.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Preparazione e conservazione della soluzione

La quantità necessaria di Reddytux deve essere diluita in condizioni asettiche alla concentrazione calcolata di rituximab da 1 a 4 mg/ml in un flacone (borsa) per infusione con soluzione sterile e apirogena di sodio cloruro 0,9% o soluzione glucosio 5%. Per mescolare la soluzione, il contenitore deve essere capovolto delicatamente (evitando la formazione di schiuma).

Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore. Poiché Reddytux non contiene conservanti, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Le soluzioni per infusione preparate di Reddytux sono stabili per 12 ore a temperatura ambiente o per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

È necessario garantire la sterilità della soluzione preparata. Poiché il medicinale non contiene conservanti antibatterici né agenti batteriostatici, devono essere seguite le norme di asepsi.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, e solo se la preparazione della soluzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Modalità di somministrazione.

Regime di dosaggio standard. La soluzione preparata di rituximab alla dose di 375 mg/m2 deve essere somministrata per infusione endovenosa (lentamente) attraverso un catetere separato una volta alla settimana. Non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per infusione rapida.

Modalità di somministrazione

Reddytux viene somministrato per infusione endovenosa (lentamente) attraverso un catetere separato.

Non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per infusione rapida.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa della sindrome da rilascio di citochine (vedere la sezione «Avvertenze speciali e istruzioni per l’uso»). I pazienti che sviluppano sintomi di reazioni gravi, in particolare dispnea marcata, broncospasmo o ipossia, richiedono l’interruzione immediata dell’infusione. Dopo l’insorgenza di tali reazioni, i pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere sottoposti a esami per evidenziare segni di sindrome da lisi tumorale, inclusi esami di laboratorio appropriati e una radiografia del torace per rilevare infiltrati polmonari. Le infusioni non devono essere riprese finché tutti i sintomi non siano completamente scomparsi e i parametri di laboratorio e i risultati della radiografia del torace non siano tornati alla normalità. Successivamente, l’infusione può essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità iniziale. Se si verificano nuovamente reazioni avverse gravi, si deve seriamente considerare la sospensione del trattamento nel singolo caso.

Le reazioni di lieve o moderata gravità associate all’infusione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e istruzioni per l’uso») di solito regrediscono riducendo la velocità di infusione. La velocità di infusione può essere aumentata in caso di miglioramento dei sintomi.

Prima infusione di ogni ciclo. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 50 mg/ora; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino a un valore massimo di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Tutte le indicazioni

Le dosi successive di rituximab possono essere somministrate con una velocità iniziale di 100 mg/ora e aumentate di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino a un valore massimo di 400 mg/ora.

Nei pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, comprese aritmie, o in quelli che hanno avuto gravi reazioni da infusione con un precedente farmaco biologico o rituximab, non si deve aumentare la velocità di infusione.

Bambini. Il rituximab non è raccomandato per l’uso nei bambini, poiché non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica con l’uso di Reddytux a dosi superiori a quelle approvate per somministrazione endovenosa è limitata. La dose endovenosa più elevata di rituximab studiata nell’uomo è stata di 5000 mg (2250 mg/m2), somministrata in uno studio clinico con aumento della dose in pazienti con leucemia linfatica cronica. Non sono stati osservati ulteriori rischi per la sicurezza del paziente.

In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio con rituximab. In tre casi non sono stati segnalati effetti indesiderati. Negli altri due casi sono stati riportati sintomi simil-influenzali con una dose di rituximab di 1,8 g e insufficienza respiratoria con esito fatale con una dose di rituximab di 2 g.

Effetti indesiderati.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfocitica cronica

Profilo generale di sicurezza

Il profilo generale di sicurezza dell’uso di rituximab nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica è stato definito sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da dati di sorveglianza post-commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto rituximab come monoterapia (per induzione terapeutica o trattamento di mantenimento dopo l’induzione) o in combinazione con chemioterapia.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con rituximab erano correlati alle reazioni da infusione e si manifestavano prevalentemente durante la prima infusione. La frequenza degli effetti indesiderati correlati all’infusione diminuisce significativamente nelle successive infusioni e risulta inferiore all’1% dopo la somministrazione dell’ottava dose del medicinale.

Durante gli studi clinici, sono stati osservati casi di infezioni (principalmente batteriche e virali) in circa il 30–55% dei pazienti con linfoma non Hodgkin e nel 30–50% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni erano quelli correlati alle reazioni da infusione (incluso il sindromo da rilascio di citochine, il sindrome da lisi tumorale); infezioni; effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Altri effetti indesiderati gravi comprendevano la riattivazione dell’epatite B e l’encefalopatia multifocale progressiva (EMP) (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con rituximab o in combinazione con chemioterapia. All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati identificati solo durante la sorveglianza post-commercializzazione, la cui frequenza non può essere calcolata, sono indicati nella categoria «frequenza non nota».

Reazioni da infusione. Comune – brividi, malessere, dispnea, dispepsia, nausea, vomito, debolezza, cefalea, vampate di calore, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, febbre, prurito, orticaria, eruzioni cutanee, irritazione della gola, rinite, broncospasmo, tachicardia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. In singoli casi durante il trattamento con il regime R-CHOP – infarto miocardico, fibrillazione atriale ed edema polmonare.

Durante gli studi, in oltre il 50% dei pazienti sono stati osservati sintomi indicativi di reazioni da infusione, che si verificavano principalmente durante la prima infusione e generalmente entro le prime 1–2 ore. Tali sintomi comprendevano prevalentemente febbre, brividi e tremori. Altri sintomi comprendevano iperemia, edema angioneurotico, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzioni cutanee, affaticamento, cefalea, irritazione della mucosa della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. Reazioni da infusione gravi (come broncospasmo, ipotensione arteriosa) si sono verificate in circa il 12% dei pazienti. In alcuni casi sono stati riportati infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Sono stati osservati con frequenza inferiore o frequenza non nota: peggioramento delle patologie cardiache preesistenti, come angina o insufficienza cardiaca congestizia, o gravi manifestazioni cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria. La frequenza di comparsa dei sintomi da infusione diminuiva significativamente nelle successive infusioni e risultava <1% dei pazienti durante l’ottavo ciclo di trattamento contenente il medicinale.

Infezioni e infestazioni.

Molto comune – infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite*;

comune – sepsi, polmonite*, infezione febbrile*, herpes zoster*, infezioni delle vie respiratorie*, infezioni fungine, infezioni di etiologia sconosciuta, bronchite acuta*, sinusite*, epatite B1; non comune – infezioni virali gravi2, pneumocistosi polmonare causata da Pneumocystis jirovecii; raro – encefalopatia multifocale progressiva (EMP); frequenza non nota – meningoencefalite da enterovirus2,8

Disturbi del sistema immunitario.

Molto comune – reazioni da infusione4, edema angioneurotico; comune – ipersensibilità;

non comune – anafilassi; raro – sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine4, malattia da siero; frequenza non nota – trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione4.

Disturbi del sistema emopoietico e linfatico.

Molto comune – leucopenia, neutropenia, neutropenia febbrile*, trombocitopenia*; comune – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; non comune – alterazioni della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfadenopatia; raro – aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero3; frequenza non nota – neutropenia tardiva3.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino.

Comune – broncospasmo4, malattie del sistema respiratorio, dolore al torace, dispnea, tosse accentuata, raffreddore, rinite, insufficienza respiratoria acuta, infiltrati polmonari; non comune – asma, bronchiolite ostruttiva, alterazione della funzione polmonare, ipossia; non comune – malattia polmonare interstiziale7; raro – insufficienza respiratoria4; frequenza non nota – infiltrati polmonari.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune – nausea; comune – vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stitichezza, dispepsia, anoressia, irritazione della gola, mancanza di appetito, alterazioni del gusto;

non comune – meteorismo; raro – perforazione gastrointestinale7

Disturbi cardiaci:

comune – infarto miocardico*,4 e 6, aritmia (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare, aleteamento atriale)*, fibrillazione atriale*, tachicardia*, disturbi cardiaci*; non comune – insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia sopraventricolare*, tachicardia ventricolare*, angina*, ischemia miocardica*, bradicardia; non comune – gravi malattie cardiache4 e 6; raro – insufficienza cardiaca4 e 6.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa, vasodilatazione; raro – vasculite (principalmente cutanea), vasculite leucocitoclastica, trombosi venosa, inclusa trombosi venosa profonda degli arti inferiori.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune – parestesie, ipoestesie, eccitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiri, ansia; cefalea, emicrania; non comune – disgeusia; raro – neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5, neuropatia dei nervi cranici, riduzione dell’acutezza visiva e uditiva, coinvolgimento di altri organi di senso, alterazioni ischemiche della circolazione cerebrale; frequenza non nota – neuropatia cranica, perdita di altre sensibilità5,

Disturbi psichiatrici. Comune – confusione mentale; non comune – depressione, nervosismo, svenimento

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune – iperglicemia, perdita di peso, edemi periferici, aumento dell’attività della LDH, ipocalcemia, scompensazione del diabete mellito, edema del viso.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune – ipertono, mialgia, artralgia, dolore, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore al torace, crampi muscolari, osteoartrite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune – prurito, eruzioni cutanee, alopecia, irritazione della cute; comune – orticaria, sudorazione aumentata, sudorazione notturna, disturbi cutanei*; raro – gravi reazioni cutanee bollose, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell7), talvolta con esito fatale.

Disturbi della vista. Comune – alterazioni della secrezione lacrimale, congiuntivite; raro – grave perdita della vista.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto. Comune – dolore e ronzio all’orecchio; frequenza non nota – perdita dell’udito5.

Disturbi renali e urinari. Raro – insufficienza renale4.

Disturbi di laboratorio. Comune – aumento dell’attività della LDH, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperkaliemia, batteriemia, ridotto livello di IgG.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – febbre, brividi, astenia, cefalea; comune – dolore alla massa tumorale, vampate, malessere, sintomi da raffreddore, debolezza*, tremori*, insufficienza multiorgano4*; non comune – dolore in sede di infusione; frequenza non nota – mucosite, sindrome da lisi tumorale rapida.

Per ciascun effetto indesiderato, la frequenza è stata calcolata sulla base di reazioni di ogni grado di gravità (da lieve a grave), ad eccezione degli effetti indesiderati contrassegnati con «*», la cui frequenza è stata calcolata solo per reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute, NCI).

1 Inclusa riattivazione e infezioni primarie; frequenza osservata con il regime R-FC (rituximab-fludarabina e ciclofosfamide) nel trattamento del linfoma linfocitico cronico recidivante/refrattario.

2 Vedi anche sezione «Infezioni» di seguito.

3 Vedi anche sezione «Effetti indesiderati ematici» di seguito.

4 Vedi anche sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Raramente sono stati riportati casi con esito fatale.

5 Sintomi di neuropatia cranica. Osservati in momenti diversi, da un periodo precedente fino a diversi mesi dopo la fine della terapia con rituximab.

6 Osservati principalmente in pazienti con pregresse patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotoxica, e associati principalmente a reazioni correlate all’infusione.

7 Inclusi casi con esito fatale.

8 Osservati durante l’uso post-commercializzazione.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Infezioni

Rituximab induce un’esaurimento delle cellule B in circa il 70–80% dei pazienti, ma solo in un numero ridotto di pazienti l’uso del medicinale è stato associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.

Sono stati riportati casi di infezioni da candida localizzate e di herpes zoster con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti trattati con rituximab negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti trattati con il medicinale come monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni complessive, inclusi infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata tossicità cumulativa per quanto riguarda le infezioni registrate durante il periodo biennale di trattamento. Inoltre, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi (nuova insorgenza, riattivazione o peggioramento), talvolta con esito fatale. La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di trapianto di cellule staminali emopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni da virus dell’herpes (citomegalovirus, varicella-zoster, virus dell’herpes simplex), virus JC (encefalopatia multifocale progressiva, EMP), enterovirus (meningoencefalite), virus dell’epatite C. Sono stati osservati casi fatali di EMP dopo progressione della malattia e trattamento ripetuto, anche durante studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B, la maggior parte dei quali in pazienti trattati con il medicinale in combinazione con chemioterapia citotossica. L’aggravamento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente trattati con rituximab. Tali casi sono stati osservati con uso del medicinale per indicazioni non autorizzate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.

Effetti indesiderati ematici

Negli studi clinici di monoterapia con rituximab somministrato per 4 settimane, le alterazioni ematiche sono state osservate in un numero minore di pazienti e generalmente erano lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) si è verificata nel 4,2% dei pazienti, anemia nel 1,1% e trombocitopenia nel 1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni, sono state riportate leucopenia (5% contro 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% contro 4%, grado 3/4) con frequenza maggiore rispetto al gruppo di controllo. La frequenza di trombocitopenia era bassa (<1%, grado 3/4) e non differiva tra i gruppi di trattamento.

Negli studi di rituximab in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (rituximab-CHOP 88% contro CHOP 79%; R-FC 23% contro FC 12%), neutropenia (rituximab-ciclofosfamide, vincristina, prednisone (CVP) 24% contro CVP 14%; R-CHOP 97% contro CHOP 88%; R-FC 30% contro FC 19% nei pazienti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattati), pancitopenia (R-FC 3% contro FC 1% nei pazienti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattati) sono state generalmente osservate con frequenza maggiore rispetto al solo trattamento chemioterapico.

Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti trattati con rituximab e chemioterapia non era associata a una maggiore frequenza di infezioni e malattie parassitarie rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Negli studi su pazienti con LLC precedentemente non trattati e pazienti con LLC recidivante/refrattario, è stato osservato che nel 25% dei pazienti trattati con il regime R-FC la neutropenia era prolungata (cioè il numero di neutrofili rimaneva inferiore a 1 x 109/l tra il 24° e il 42° giorno dopo l’ultima dose) o tardiva (cioè il numero di neutrofili inferiore a 1 x 109/l dopo il 42° giorno dopo l’ultima dose in pazienti senza neutropenia prolungata anamnestica o con recupero dei neutrofili entro il 42° giorno) dopo il trattamento con rituximab in combinazione con il regime FC. Non sono stati riportati differenze nella frequenza di anemia. Sono stati riportati singoli casi di neutropenia tardiva, sviluppatasi più di quattro settimane dopo l’ultima infusione del medicinale. In uno studio del medicinale come trattamento di prima linea in pazienti con leucemia linfocitica cronica allo stadio C secondo Binet, una maggiore frequenza di effetti indesiderati è stata osservata nel gruppo trattato con R-FC rispetto al gruppo FC (R-FC 83% contro FC 71%). In uno studio su pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, trombocitopenia di grado 3/4 è stata osservata nell’11% dei pazienti nel gruppo R-FC rispetto al 9% nel gruppo FC.

Negli studi con pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero dopo l’inizio del trattamento, che può essere associato ad aumento della viscosità ematica e sintomi correlati. L’aumento transitorio dei livelli di IgM generalmente ritornava almeno al livello iniziale entro 4 mesi.

Effetti indesiderati cardiovascolari

Sono stati riportati effetti indesiderati cardiovascolari negli studi clinici di monoterapia con rituximab nel 18,8% dei pazienti, con segnalazioni più frequenti di ipotensione e ipertensione arteriosa. Durante le infusioni sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 era comparabile nei pazienti trattati con il medicinale e nel gruppo di controllo. Sono stati riportati eventi avversi seri a carico del cuore (inclusa fibrillazione atriale, infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti trattati con il medicinale rispetto a <1% nel gruppo di controllo. Negli studi di rituximab in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare come tachicardia e fibrillazione/aleteamento atriale, era maggiore nel gruppo R-CHOP (6,9% dei pazienti) rispetto al gruppo CHOP (1,5% dei pazienti). Tali aritmie si sono sviluppate durante l’infusione del medicinale o erano associate a condizioni scatenanti come febbre, infezione, infarto miocardico acuto o patologie preesistenti del sistema respiratorio e cardiovascolare. Non sono state osservate differenze tra i gruppi R-CHOP e CHOP per quanto riguarda la frequenza di eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusa insufficienza cardiaca, malattie miocardiche e manifestazioni di cardiopatia ischemica.

Nella leucemia linfocitica cronica, la frequenza complessiva di disturbi cardiaci di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio del medicinale come trattamento di prima linea (4% per R-FC, 3% per FC) che nello studio su malattia recidivante/refrattaria (4% per R-FC, 4% per FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Disturbi neurologici

Durante la terapia (fase iniziale con regime R-CHOP per un massimo di 8 cicli) in pazienti trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, nel primo ciclo di trattamento si sono sviluppati acuti disturbi della circolazione cerebrale di origine tromboembolica. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la frequenza di altri eventi tromboembolici. A titolo di confronto, nei pazienti del gruppo CHOP sono stati osservati eventi cerebrovascolari sviluppati durante il periodo di osservazione successivo. È stato riportato il sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, crisi epilettiche e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile richiede conferma mediante tomografia del cervello. Nei casi riportati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di tale sindrome, inclusa la patologia di base del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Disturbi gastrointestinali

In alcuni casi, in pazienti trattati con il medicinale per linfoma non Hodgkin, è stata osservata perforazione gastrointestinale, talvolta con esito fatale. Nella maggior parte di questi casi il medicinale era somministrato in combinazione con chemioterapia.

Livelli di IgG

Negli studi clinici di trattamento di mantenimento con rituximab in linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era al di sotto del limite inferiore del normale (LLN) (<7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo di controllo che nel gruppo trattato con il medicinale. Nel gruppo di controllo la mediana dei livelli di IgG aumentava ulteriormente, raggiungendo valori superiori al LLN, ma rimaneva invariata nel gruppo trattato con rituximab. La quota di pazienti con livelli di IgG al di sotto del LLN era di circa

60% nel gruppo trattato con rituximab per 2 anni di trattamento, mentre nel gruppo di controllo si osservava una riduzione (36% dopo 2 anni).

In bambini trattati con rituximab è stato osservato un numero ridotto di casi di ipogammaglobulinemia (spontanei e descritti in letteratura), talvolta gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze di un’esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Reazioni cutanee

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti (monoterapia con Reddytux)

Pazienti anziani (≥65 anni): la frequenza di effetti indesiderati di ogni grado di gravità e di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (<65 anni).

Alto carico tumorale

Nei pazienti con alto carico tumorale, la frequenza di effetti indesiderati di grado 3/4 era maggiore rispetto a quella nei pazienti senza alto carico tumorale (25,6% contro 5,4%). La frequenza di effetti indesiderati di ogni grado era simile in entrambi i gruppi.

Trattamento ripetuto

Il numero di pazienti che hanno riportato effetti indesiderati durante il trattamento ripetuto con cicli aggiuntivi di rituximab era simile al numero di pazienti che hanno riportato effetti indesiderati durante il trattamento primario (effetti indesiderati di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti (terapia combinata con Reddytux)

Pazienti anziani (≥65 anni)

La frequenza di eventi avversi di grado 3/4 a carico del sangue e del sistema linfatico nei pazienti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata o recidivante/refrattaria era maggiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).

Reddytux nel trattamento del granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

In uno studio clinico su granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica,
99 pazienti hanno ricevuto rituximab (375 mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati entro 6 mesi in ≥5% dei pazienti trattati con il medicinale e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto, in uno studio clinico pilota.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: trombocitopenia (7%).

Disturbi gastrointestinali: diarrea (18%), dispepsia (6%), stitichezza (5%).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: edema periferico (16%).

Disturbi del sistema immunitario: sindrome da rilascio di citochine (5%).

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie urinarie (7%), bronchite (5%), herpes zoster (5%), nasofaringite (5%).

Esami: riduzione dell’emoglobina (6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia (5%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (18%), artralgia (15%), dolore alla schiena (10%), debolezza muscolare (5%), dolore muscolare e osseo (5%), dolore agli arti (5%).

Disturbi del sistema nervoso: capogiri (10%), tremore (10%).

Disturbi psichiatrici: insonnia (14%).

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse (12%), dispnea (11%), epistassi (11%), congestione nasale (6%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: acne (7%).

Disturbi vascolari: ipertensione arteriosa (12%), vampate (5%).

Singoli effetti indesiderati

Reazioni da infusione

Le reazioni da infusione nello studio clinico su granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso sviluppatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato dal ricercatore correlato all’infusione nel gruppo di valutazione della sicurezza. 99 pazienti hanno ricevuto rituximab e nel 12% di essi si è sviluppata almeno una reazione da infusione. Tutte le reazioni da infusione erano di grado 1 o 2 secondo i criteri CTC. Le reazioni da infusione più comuni includevano sindrome da rilascio di citochine, vampate, irritazione della gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in combinazione con glucocorticoidi per via endovenosa, il che può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Infezioni

Tra i 99 pazienti trattati con rituximab, la frequenza complessiva di infezioni era di circa 237 per 100 paziente-anni (intervallo di confidenza 95% 197–285) a 6 mesi come punto finale primario. Le infezioni erano prevalentemente di lieve o moderata gravità e consistevano principalmente in infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi era di circa 25 per 100 paziente-anni. L’infezione grave più comune nel gruppo trattato con rituximab era la polmonite (4%).

Neoplasie maligne

La frequenza di insorgenza di neoplasie maligne nello studio clinico in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica trattati con rituximab era di 2,00 per 100 paziente-anni al termine dello studio (quando l’ultimo paziente ha completato il periodo di osservazione). Secondo il coefficiente di frequenza standardizzato, la frequenza di neoplasie maligne era simile a quella nei pazienti con vasculite associata ad anticorpi anticitoplasma neutrofili.

Effetti indesiderati cardiovascolari

I disturbi cardiaci sono stati osservati con frequenza di circa 273 per 100 paziente-anni (intervallo di confidenza 95% 149–470) a 6 mesi come punto finale primario. La frequenza di eventi cardiaci gravi era di 2,1 per 100 paziente-anni (intervallo di confidenza 95% 3–15). I più comuni riportati erano tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Disturbi neurologici

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR) in malattie autoimmuni. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLPR deve essere confermata con esami di imaging cerebrale. Nei casi riportati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di SER/SLPR, inclusa patologia concomitante, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Riattivazione dell’epatite B

Durante l’uso post-commercializzazione di rituximab in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica sono stati osservati casi di riattivazione dell’epatite B, talvolta con esito fatale.

Ipopiglobulinemia

L’ipogammaglobulinemia (riduzione di IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica trattati con rituximab. A 6 mesi, in uno studio randomizzato, controllato attivo, in doppio cieco, multicentrico, non inferiore, nel gruppo trattato con rituximab, il 27%, il 58% e il 51% dei pazienti con livelli iniziali normali di immunoglobuline hanno mostrato riduzione di IgA, IgG o IgM rispettivamente, rispetto al 25%, 50% e 46% nel gruppo trattato con ciclofosfamide. Nei pazienti con livelli bassi di IgA, IgG o IgM non è stata osservata un’aumentata frequenza di infezioni generali o gravi.

Neutropenia

In uno studio randomizzato, controllato attivo, in doppio cieco, multicentrico, non inferiore, il 24% dei pazienti nel gruppo rituximab (un ciclo) e il 23% nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTC. La neutropenia non era associata a un aumento osservato della frequenza di infezioni gravi nei pazienti trattati con rituximab. L’impatto di cicli ripetuti di trattamento con il medicinale sullo sviluppo di neutropenia non è stato studiato negli studi clinici in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica.

Reazioni cutanee e sottocutanee

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, protetto dalla luce, a una temperatura di 2–8 ºC. Non congelare.

Incompatibilità.

Non sono stati osservati casi di incompatibilità tra il medicinale Reddytux e sistemi o sacche per infusione in polivinilcloruro o polietilene.

Confezionamento. 10 ml (100 mg) o 50 ml (500 mg) in flacone; 1 flacone per confezione in cartone; 1 confezione in cartone in sacchetto di plastica.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. D-Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Biologics, Plot No. 47 and 44p, Bachupally, Bachupally Mandal, Distretto Medchal-Malkaigiri, 500090, Telangana, India.

Segnalare effetti indesiderati o mancanza di efficacia nell’uso del medicinale al numero (24 ore su 24): +380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39;

oppure all’indirizzo e-mail: [email protected]