Redditux

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Redditux (ReDditux)

Sk³ad:

substancja czynna: rytyksymab;

1 ml koncentratu do roztworu do wstrzykiwañ do³¹czanych do obwodu kr¹¿enia zawiera 10 mg rytyksymabu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, polisorbat 80, chlorek sodu, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ leku. Koncentrat do roztworu do wstrzykiwañ do³¹czanych do obwodu kr¹¿enia.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci: przezroczyœæ do lekko zmêtnia³ego (nie wiêcej ni¿ wzorzec odniesienia III), od bezbarwnego do zó³tawego (nie wiêcej ni¿ wzorzec odniesienia Y5) roztwór, praktycznie niezawieraj¹cy widocznych cz¹stek.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki przeciwnowotworowe. Rytyksymab. Czynniki immunologiczne. Kod ATC L01X C02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rytyksymab to inżynieria genetyczna przeciwciało monoklonalne myszy/człowieka, które jest glikozylowanym immunoglobuliną z sekwencjami stałego domeny IgG1 człowieka oraz lekkich i ciężkich łańcuchów zmiennych domen myszy. Przeciwciało jest wytwarzane w kulturze komórek ssaczych (jajniki chomika chińskiego) w zawiesinie i oczyszczane metodą chromatografii afinicyjnej i wymiany jonów z zastosowaniem specjalnych procedur inaktywacji i usuwania wirusów. Redditux wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, nieglikozylowanym fosfoproteiną, znajdującym się na pre-B limfocytach i dojrzałych B limfocytach. Ten antygen jest ekspresjonowany w ponad 95% przypadków chłoniaków nieziarniczych typu B. CD20 znajduje się na normalnych i złośliwych komórkach B, ale nie występuje na komórkach macierzystych hematopoezy, pro-B komórkach, zdrowych komórkach plazmatycznych ani zdrowych komórkach innych tkanek. Po związaniu przeciwciała CD20 nie ulega internalizacji i nie jest usuwane z błony komórkowej do środowiska międzykomórkowego. CD20 nie krąży w osoczu jako wolny antygen i dlatego nie konkurowuje o wiązanie z przeciwciałem.

Domena Fab rytyksymabu wiąże się z antygenem CD20 na B limfocytach, a domena Fc inicjuje reakcje immunologiczne prowadzące do lizy komórek B. Możliwe mechanizmy efektorowo pośredniczonego lizy komórkowego obejmują cytotoksyczność zależną od dopełniacza wynikającą z wiązania C1q, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, pośredniczoną przez jeden lub więcej receptorów Fc γ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rytyksymabu z antygenem CD20 na B limfocytach indukuje śmierć komórek w wyniku apoptozy. Liczba komórek B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku zmniejsza się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego liczba komórek B zaczyna się odtwarzać po 6 miesiącach, wracając do normy w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów czas odbudowy liczby komórek B może być dłuższy (średnio 23 miesiące po terapii indukcyjnej).

U pacjentów z gruźlicą z poliangiitem lub mikroskopowym poliangiitem liczba obwodowych komórek B we krwi zmniejszyła się do <10 komórek/μl po dwóch infuzjach rytyksymabu w dawce 375 mg/m² podawanych raz w tygodniu i utrzymywała się na tym poziomie u większości pacjentów do 6 miesiąca. U większości pacjentów (81%) obserwowano oznaki odbudowy liczby komórek B, przy czym do 12 miesiąca liczba komórek B >10 komórek/μl, a do 18 miesiąca – do 87%.

Farmakokinetyka.

Chłoniak nieziarniczy

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu rytyksymabu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winykristyną, prednizonem) stosowane dawki rytyksymabu wynosiły od 100 do 500 mg/m² powierzchni ciała, nieswoisty klirens (CL1), swoisty klirens (CL2) (prawdopodobnie związany z komórkami B lub obciążeniem guza) oraz centralny objętość rozkładu (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/doba, 0,59 l/doba i 2,7 l. Mediana okresu półtrwania eliminacyjnego rytyksymabu wynosiła 22 dni (od 6,1 do 52 dni). Początkowy poziom komórek CD19-pozycyjnych oraz rozmiar ogniska guza wpływały na zmienność CL2 rytyksymabu u pacjentów leczonych dawką 375 mg/m² powierzchni ciała podawaną dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wskaźnik CL2 był wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-pozycyjnych lub większym rozmiarem ogniska guza. Jednak indywidualna zmienność CL2 utrzymywała się również po skorygowaniu rozmiaru ogniska guza i poziomu komórek CD19-pozycyjnych. Zmiany wskaźnika V1 zależą od wielkości powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) i od chemioterapii według schematu CHOP. Ta zmienność V1 (27,1% i 19,0%) wynikająca z fluktuacji powierzchni ciała i jednoczesnej terapii według schematu CHOP była odpowiednio stosunkowo niewielka. Nie zaobserwowano wpływu wieku, płci i ogólnego stanu zdrowia (ocenianego wg skali WHO) na farmakokinetykę rytyksymabu. Nie ma podstaw do oczekiwania istotnego zmniejszenia parametrów farmakokinetycznych rytyksymabu w wyniku korekty jego dawki z uwzględnieniem jakiejkolwiek z badanych kowariantów. Rytyksymab podany w postaci dożylnej infuzji w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała w tygodniowych odstępach (łącznie 4 dawki) 203 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia rytyksymabem, powodował średnią Cmax 486 μg/ml (zakres od 77,5 do 996,6 μg/ml) po czwartej infuzji. Rytyksymab wykrywano w surowicy krwi pacjentów 3–6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia. Po podaniu rytyksymabu w dawce 375 mg/m² w postaci dożylnej infuzji w tygodniowych odstępach (łącznie 8 dawek) 37 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym średnia Cmax wzrastała z każdą kolejną infuzją, zmieniając się ze średniej wartości 243 μg/ml (zakres od 16 do 582 μg/ml) po pierwszej infuzji do 550 μg/ml (zakres od 171 do 1177 μg/ml) po ósmej infuzji. Profil farmakokinetyczny rytyksymabu (6 infuzji po 375 mg/m² powierzchni ciała) w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii według schematu CHOP był praktycznie taki sam jak przy monoterapii.

Przewlekły białaczek limfocytowy

Rytyksymab podawano w postaci dożylnej infuzji: pierwsza dawka cyklu 375 mg/m² została zwiększona do 500 mg/m² w każdym cyklu z 5 dawek w połączeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem w przebiegu przewlekłego białaczku limfocytowego. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) (N=15) po piątej infuzji rytyksymabu w dawce 500 mg/m² wynosiło 408 μg/ml (zakres 97–764 μg/ml), średnie okres półtrwania eliminacyjnego – 32 dni (od 14 do 62 dni).

Gruźlica z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych 197 pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem, którzy otrzymali 4 dawki rytyksymabu po 375 mg/m² tygodniowo, wykazała, że średnie okres półtrwania eliminacyjnego wynosił 23 dni (zakres 9–49 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 0,313 l/doba (zakres 0,116–0,726 l/doba) i 4,50 l (zakres 2,25–7,39 l).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL).

Powracające lub oporne na chemioterapię limfocyty B, CD20-pozzytywne chłoniaki nieziarnicze o niskim stopniu złośliwości lub folikularne; CD20-pozzytywne rozlanych dużokomórkowych chłoniakach nieziarniczych, w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna, prednizolon).

Chłoniaki folikularne stadium III–IV, które są oporne na chemioterapię lub są w stadium drugiego lub kolejnych nawrotów po chemioterapii.

Wcześniej nieleczonych chłoniakach folikularnych stadium III–IV, w połączeniu z chemioterapią CVP.

Terapia podtrzymująca nawracających/opornych chłoniaków folikularnych, które reagują na terapię indukcyjną.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Leczenie wcześniej nielеченych oraz nawracających/opornych przypadków przewlekłej białaczki limfocytowej w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytyksymabem, lub u pacjentów opornych na poprzednie leczenie rytyksymabem plus chemioterapia są ograniczone.

Zapalenie naczyń typu granulomatoza z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń

Leczenie ciężkich, aktywnych postaci granulomatozy z zapaleniem naczyń (choroba Wegenera) i mikroskopowego zapalenia naczyń w połączeniu z glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazania stosowania w chłoniakach nieziarniczych i przewlekłej białaczce limfocytowej

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą (patrz dział „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ciężki niedobór odporności.

Przeciwwskazania stosowania w granulomatozie z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń oraz w trądziku posocznym

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą (patrz dział „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ciężki niedobór odporności.

Ciężka niewydolność serca (klasa IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężkie, dekompensowane choroby serca (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” dotyczące innych chorób układu sercowo-naczyniowego).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji Redditux z innymi lekami są na ten moment ograniczone.

U pacjentów, którzy mają przeciwciała przeciwko białkom mysim lub innym przeciwciałom antychimerom (LAHA/LAMA), mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne po podaniu innych diagnostycznych lub terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych.

Nie ustalono skuteczności jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania rytyksymabu i leków, które mogą zmniejszyć liczbę zdrowych limfocytów B (z wyjątkiem schematów CHOP lub CVP).

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową jednoczesne stosowanie z rytyksymabem nie wpływało na farmakokinetykę fludarybiny ani cyklofosfamidu. Nie zaobserwowano również wyraźnego wpływu fludarybiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę leku Redditux.

Zauważono toksyczność nerek u pacjentów, u których wystąpił zespół lizy guza (TLS), a także u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi (NHL), którzy otrzymywali terapię towarzyszącą cisplatyną podczas badań klinicznych.

Połączenie cisplatyny i rytyksymabu nie jest zatwierdzonym schematem leczenia. Należy dokładnie monitorować objawy niewydolności nerek i przerwać stosowanie rytyksymabu u pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy lub oligurią.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Podawanie rytyksymabu należy przeprowadzać pod ścisłą kontrolą doświadczonych personelu medycznego w jednostkach specjalistycznych, gdzie możliwe jest udzielenie pomocy w nagłych przypadkach.

W celu poprawienia śledzenia leków biologicznych, nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane (lub wskazane) w dokumentacji medycznej pacjenta.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML).

Stosowanie rytyksymabu może być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Po podaniu leku bardzo rzadko odnotowano przypadki PML zakończone śmiercią.

Pacjentów należy regularnie kontrolować pod kątem pojawienia się jakichkolwiek nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia istniejących objawów, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy przerwać dalsze stosowanie rytyksymabu, dopóki nie wykluczy się PML.

Lekarz powinien ocenić stan pacjenta, aby ustalić, czy wykryte objawy są oznaką zaburzeń funkcji nerwowych i czy wskazują na PML. Należy rozważyć konsultację neurologa, jeśli jest to klinicznie wskazane.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć potrzebę dalszych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MRI), najlepiej z kontrastem, analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) oraz powtórne badanie neurologiczne. Lekarz powinien szczególnie uważnie obserwować objawy PML, które pacjent może nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali swoich bliskich i rodzinę o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie. W przypadku rozwoju PML u pacjenta należy całkowicie przerwać stosowanie rytyksymabu. U pacjentów z PML, u których doszło do odbudowy układu odpornościowego po stanach immunosupresyjnych, obserwowano stabilizację lub poprawę wskaźników. Obecnie nie wiadomo, czy wcześniejsze wykrycie PML i przerwanie terapii rytyksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub poprawy wskaźników.

Chłoniak nieziarniczy.

Reakcje infuzyjne.

Stosowanie leku wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości. Reakcje nie zależą od drogi podania leku.

Ten spektrum reakcji, w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza, reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości, opisano poniżej. W okresie pogwarancyjnym odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią po wewnątrzżylnej infuzji rytyksymabu, które pojawiały się 30 minut – 2 godziny po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Charakteryzowały się objawami ze strony płuc, a w niektórych przypadkach szybki liza guza i objawy zespołu lizy guza obserwowano dodatkowo do gorączki, dreszczy, sztywności, hipotensji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego i innych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasilonym dusznością, często towarzyszoną skurczem oskrzeli i hipoksją, dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może być związany z niektórymi objawami zespół lizy guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), a także może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i śmiercią. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim zjawiskom jak infiltracja międzykomórkowa lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Często zespół pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem guza w płucach mają większe ryzyko niekorzystnego wyniku, a zatem ich leczenie wymaga zwiększonej ostrożności. W przypadku rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać podawanie leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym złagodzeniu objawów klinicznych możliwe jest ich nasilenie, tacy pacjenci wymagają ścisłej kontroli, dopóki nie zostanie wykluczony zespół lizy guza i infiltracja płuc. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko prowadziło do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin. Leczenie pacjentów z dużą masą guza lub dużą liczbą (≥25 × 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych (np. pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną), którzy mają zwiększone ryzyko rozwoju szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów należy szczególnie dokładnie monitorować przez cały czas pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub jakiegokolwiek z kolejnych cykli u tych pacjentów liczba limfocytów pozostaje >25 × 10⁹/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości infuzji dla pierwszej infuzji lub podzielenie podania leku na dwa dni.

Reakcje infuzyjne wszystkich typów obserwowano u 77 % pacjentów leczonych rytyksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin towarzyszący hipotensji tętniczej i skurczowi oskrzeli u 10 % pacjentów) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Te objawy są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu infuzji leku i po zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, antyhistaminowych, a w pojedynczych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnego roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje opisano powyżej.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości po wewnątrzżylnej infuzji leków białkowych. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, prawdziwe reakcje nadwrażliwości zazwyczaj rozwijają się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki antyhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania leku. Objawy kliniczne anafilaksji mogą przypominać objawy zespołu uwalniania cytokin. O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż o reakcjach związanych z uwalnianiem cytokin. W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Ponieważ podczas infuzji leku może wystąpić hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od przyjmowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją.

Objawy ze strony serca. Podczas leczenia rytyksymabem obserwowano przypadki dławicy piersiowej i zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, niewydolność serca i/lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie i/lub po chemioterapii kardiotoksycznej wymagają ścisłej kontroli.

Toksykość hematologiczna. Choć rytyksymab w monoterapii nie powoduje mielosupresji, należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 75 × 10⁹/l, ponieważ doświadczenie z klinicznego stosowania rytyksymabu u tych pacjentów jest ograniczone. Lek stosowano u 21 pacjentów po autologicznej transplantacji szpiku kostnego oraz u pacjentów z innymi grupami ryzyka z możliwym zaburzeniem funkcji szpiku kostnego, przy czym nie obserwowano objawów mielotoksyczności.

Podczas terapii z użyciem leku należy regularnie wykonywać pełny morfologię krwi z liczbą neutrofili i płytek krwi.

Zakażenia. Ciężkie zakażenia, w tym z przypadkami śmiertelnymi, mogą rozwijać się podczas terapii rytyksymabem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leku nie należy podawać pacjentom z ostrymi, ciężkimi zakażeniami (takimi jak gruźlica, sepsa i infekcje oportunistyczne, patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lekarze powinni ostrożnie rozważać możliwość stosowania rytyksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą nasilać ryzyko ciężkich zakażeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B u osób leczonych rytyksymabem, w tym przypadki błyskawicznego (fulminantnego) zapalenia wątroby zakończonego śmiercią. Większość takich pacjentów otrzymywała również chemioterapię cytotoksyczną. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (HBW), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o inne wskaźniki zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Rytyksymab nie powinien być stosowany u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B. Podczas stosowania pogwarancyjnego rytyksymabu w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytarnej zgłaszano bardzo rzadkie przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych.

Fałszywie ujemne wyniki testów serologicznych na infekcje. Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników serologicznych testów infekcyjnych należy rozważyć alternatywne metody diagnostyki w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na rzadkie choroby infekcyjne, w szczególności wirusa Zachodniego Nilu i boreliozy neurologicznej.

Szczepienia. Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii rytyksymabem u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytarną nie zostało zbadane, dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali rytyksymab, można stosować szczepionki niezawierające żywych wirusów. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się częstość odpowiedzi. W niezrandomizowanym badaniu pacjenci z nawracającymi niskozróżnicowanymi chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali rytyksymab w monoterapii, mieli niższą częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (16 % vs 81 %) i antygenu KHL nieoantygenu hemocyjaniny limf rydzyka (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % vs 76 % przy ocenie wzrostu miana przeciwciał ponad 2-krotnie) w porównaniu z zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej.

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, odrza), określone przed rozpoczęciem terapii, utrzymywały się w okresie do 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem.

Reakcje skórne. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia tych reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z rytyksymabem, leczenie należy całkowicie przerwać.

Grzybica z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit

Reakcje infuzyjne

Stosowanie leku Redditux wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Przed każdą infuzją leku Redditux należy przeprowadzić premedykację, polegającą na podaniu leku przeciwbólowego/przeciwpodgorączkowego oraz leku antyhistaminowego.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Redditux u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa III wg klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub z ciężkimi, niekontrolowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów leczonych lekiem Redditux obserwowano przypadki nasilenia istniejących chorób serca niedokrwiennego, które objawiały się klinicznie jako dławica piersiowa, a także migotanie i trzepotanie przedsionków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Redditux należy rozważyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w wyniku reakcji infuzyjnych u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie i u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje sercowo-płucne, a także zapewnić ścisłą kontrolę tych pacjentów podczas podawania leku. Ponieważ podczas podawania leku Redditux może rozwijać się hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od stosowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją.

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych lekiem Redditux odnotowano przypadki dławicy piersiowej, arytmii serca, w tym migotania i trzepotania przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie.

Zakażenia

Ze względu na mechanizm działania leku Redditux i fakt, że komórki B odgrywają ważną rolę w utrzymaniu normalnej odpowiedzi immunologicznej, pacjenci po leczeniu lekiem są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń. Podczas terapii lekiem Redditux mogą rozwijać się ciężkie zakażenia, w tym z przypadkami śmiertelnymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leku nie należy przepisywać pacjentom z ostrymi, ciężkimi zakażeniami (np. gruźlicą, sepsą i infekcjami oportunistycznymi) ani pacjentom z istotnie osłabionym układem odpornościowym (np. z bardzo niskim poziomem CD4 lub CD8) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy rozważaniu stosowania leku Redditux u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą nasilać skłonność pacjentów do ciężkich zakażeń, np. do hipogammaglobulinemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się oznaczenie poziomów immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia lekiem Redditux.

Pacjentów, u których po terapii lekiem Redditux pojawiają się objawy zakażenia, należy natychmiast przebadać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Redditux należy ponownie przebadać pacjentów pod kątem potencjalnego ryzyka rozwoju zakażeń.

Po podaniu rytyksymabu zgłaszano przypadki enterowirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenia mózgu, w tym przypadki śmiertelne.

Wirusowe zapalenie wątroby B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby B, w tym zakończone śmiercią, u pacjentów z grzybicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem, którzy otrzymywali lek Redditux.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Redditux należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (HBW), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o inne wskaźniki zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Redditux nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem leczenia lekiem Redditux należy oznaczyć liczbę neutrofili we krwi, a także regularnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w przypadku pojawienia się objawów zakażenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia tych reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z lekiem Redditux, leczenie należy trwale przerwać.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Redditux lekarze powinni rozważyć stan szczepień pacjenta i przestrzegać obowiązujących zaleceń szczepień. Szczepienia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leku Redditux.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii lekiem Redditux nie zostało zbadane. Dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami podczas leczenia lekiem Redditux lub podczas zmniejszenia liczby obwodowych komórek B nie są zalecane.

Pacjentom, którzy otrzymali leczenie lekiem Redditux, można stosować szczepionki niezawierające żywych składników. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się szybkość odpowiedzi na szczepienie.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Jednak dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego przy stosowaniu rytyksymabu w leczeniu pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, poza ryzykiem nowotworu złośliwego już związanym z podstawową chorobą autoimmunologiczną.

Utylizacja niewykorzystanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny.

Substancje pomocnicze: ten lek zawiera 2,27 mmol (lub 52,26 mg) sodu w fiolce 10 ml i 11,36 mmol (lub 261,34 mg) sodu w fiolce 50 ml. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety

Ze względu na długie retencję rytyksymabu w organizmie pacjentów z wyczerpaniem komórek B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Redditux.

Ciąża. Brakuje wystarczających i odpowiednio kontrolowanych danych z badań klinicznych u ciężarnych. Wiadomo, że immunoglobuliny IgG mogą przenikać przez barierę łożyskową. Szkodliwy wpływ Redditux na płód i wpływ leku na funkcję rozrodczą są nieznane, jednak zgłaszano tymczasowe wyczerpanie komórek B i limfopenię u niektórych dzieci, których matki otrzymywały leczenie w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Dlatego Redditux nie powinien być przepisywany ciężarnym, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią. Ograniczone dane dotyczące wydzielania rytyksymabu w mleko matki wskazują na bardzo niski jego poziom w mleku (relatywna dawka dla niemowlęcia mniejsza niż 0,4 %). Kilka przypadków dalszej obserwacji niemowląt karmionych piersią opisuje normalny wzrost i rozwój dzieci do 1,5 roku życia. Jednak ponieważ te dane są ograniczone, a długoterminowe wyniki u niemowląt karmionych piersią pozostają nieznane, karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia rytyksymabem i optymalnie przez 12 miesięcy po jego zakończeniu.

Niepłodność.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu rytyksymabu na narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rytyksymabu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów, jednak obecnie znana aktywność farmakologiczna i działania niepożądane wskazują, że taki wpływ jest mało prawdopodobny.

Sposób stosowania i dawki.

Infuzje leku Redditux należy przeprowadzać pod ścisłą obserwacją doświadczonych pracowników medycznych w specjalistycznych oddziałach, gdzie możliwe jest udzielenie pomocy w nagłych wypadkach (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przed każdym podaniem leku Redditux należy zawsze przeprowadzić premedykację z zastosowaniem środka przeciwgorączkowego i antyhistaminowego, np. paracetamolu i difenhydraminy.

W przypadku leczenia pacjentów z chłoniakiem nieziarniniakowym oraz przewlekłą białaczką limfocytarną należy rozważyć stosowność zastosowania glikokortykosteroidów, jeśli lek Redditux nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

Pacjentom z granulomatozą i poliangiitą (granulomatozą Wegenera) lub mikroskopową poliangiitą zaleca się podanie wewnątrzżylne metylprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę przez 1–3 dni przed pierwszą infuzją leku Redditux (ostatnią dawkę prednizolonu można podać w tym samym dniu, co pierwszą dawkę leku Redditux). Następnie pacjenci powinni przyjmować doustnie prednizon w dawce 1 mg/kg na dobę (nie więcej niż 80 mg na dobę i dawkę należy zmniejszać jak najszybciej, w zależności od potrzeb klinicznych) podczas i po zastosowaniu leku Redditux.

Profilaktyka z odpowiednim nawadnianiem i przyjmowaniem środków obniżających poziom kwasu moczowego, rozpoczynających się 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, zalecana jest pacjentom z CLL w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy nowotworowej. Pacjentom z CLL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 × 10⁹/l, zaleca się podanie wewnątrzżylne prednizonu/prednizolonu w dawce 100 mg krótko przed podaniem rytyksymabu w celu zmniejszenia szybkości i nasilenia ostrych reakcji infuzyjnych i/lub zespołu uwalniania cytokin.

Zaleca się profilaktykę zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) u pacjentów z granulomatozą i poliangiitą (granulomatozą Wegenera) lub mikroskopową poliangiitą lub trądzikiem pospolitym podczas i po leczeniu lekiem, zgodnie z lokalnymi protokołami klinicznymi.

Dawkowanie

Należy sprawdzić etykiety leku, aby upewnić się, że pacjentowi podaje się właściwą formę leku (do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnie), która została mu przepisana.

Chłoniak nieziarniniakowy.

Chłoniak nieziarniniakowy folikularny.

Terapia łączona

Zalecana dawka leku Redditux w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym u pacjentów wcześniej nieleczonych lub u pacjentów z nawrotowym/refrakternym chłoniakiem folikularnym wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, z całkowitym czasem leczenia do 8 cykli.

Lek Redditux należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po wewnątrzżylowym podaniu składnika kortykosteroidowego chemioterapii, jeśli jest on przewidziany schematem leczenia.

Leczenie wspomagające.

Wcześniej nieleczony chłoniak folikularny.

Pacjentom wcześniej nieleczonym, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, lek Redditux przepisuje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 2 miesiące (2 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat.

Nawrotowy/refrakternie chłoniak folikularny.

Pacjentom z nawrotem/refrakterną chorobą, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, lek Redditux przepisuje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 3 miesiące (3 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat.

Monoterapia.

Nawrotowy/refrakternie chłoniak folikularny.

Zalecana dawka leku Redditux w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z chłoniakami folikularnymi III–IV stopnia, którzy są oporni na chemioterapię lub są w fazie drugiego lub kolejnego nawrotu po chemioterapii, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawanych w formie wewnątrzżylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Zalecana dawka przy ponownym leczeniu lekiem Redditux jako monoterapią pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na poprzednią monoterapię lekiem Redditux z powodu nawrotowego/refrakternego chłoniaka folikularnego, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawanych w formie wewnątrzżylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Chłoniak rozlany wielokomórkowy B nieziarniniakowy.

Lek Redditux należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecana dawka leku Redditux – 375 mg/m² powierzchni ciała – podawana jest w 1. dniu każdego cyklu 8-cyklowej chemioterapii po wewnątrzżylowym podaniu składnika kortykosteroidowego schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Redditux w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami w leczeniu chłoniaków rozlanych wielokomórkowych B nieziarniniakowych nie zostały ustalone.

Korekta dawki w trakcie terapii. Nie zaleca się zmniejszania dawki Redditux. Jeśli Redditux jest podawany w połączeniu z chemioterapią CHOP lub CVP, należy kierować się standardowymi zaleceniami dotyczącymi zmniejszania dawki leków chemioterapeutykowych.

Przewlekła białaczka limfocytarna.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem infuzji leku Redditux należy przeprowadzić profilaktykę z zastosowaniem odpowiedniego nawadniania i środków obniżających poziom kwasu moczowego w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy nowotworowej.

W przypadku liczby limfocytów większej niż 25×10⁹/l zaleca się podanie prednizonu/prednizolonu w dawce 100 mg wstrzykniętego wewnątrzżylowo krótko przed infuzją leku Redditux w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji infuzyjnych i/lub zespołu uwalniania cytokin.

Zalecana dawka leku Redditux w połączeniu z chemioterapią u wcześniej nieleczonych pacjentów i pacjentów z nawrotową/refrakterną przewlekłą białaczką limfocytarną wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała – podawana w 0. dniu pierwszego cyklu, a następnie w dawce 500 mg/m² powierzchni ciała – podawana w 1. dniu każdego kolejnego cyklu przez 6 cykli. Chemioterapię należy przeprowadzać po infuzji leku Redditux.

Granulomatoza z poliangiitą i mikroskopowa poliangiita.

Zalecana dawka leku Redditux w celu indukcji remisji granulomatozy z poliangiitą i mikroskopowej poliangiity wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie wewnątrzżylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 infuzje).

Podczas i po zakończeniu terapii lekiem Redditux u pacjentów z granulomatozą z poliangiitą lub mikroskopową poliangiitą zaleca się profilaktykę zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jiroveci.

Terapia wspomagająca.

Po indukcji remisji wywozanej przez Redditux, leczenie wspomagające należy rozpocząć nie wcześniej niż po 16 tygodniach od ostatniej infuzji leku Redditux.

Po indukcji remisji wywozanej przez inne standardowe leki immunosupresyjne, leczenie wspomagające Reddituxem należy rozpocząć w ciągu 4-tygodniowego okresu po remisji choroby.

Redditux należy podawać w formie dwóch infuzji 500 mg wstrzykniętych wewnątrzżylowo w odstępie dwóch tygodni, a następnie 500 mg wstrzykniętych wewnątrzżylowo co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać Redditux przez co najmniej 24 miesiące po osiągnięciu remisji (brak objawów i objawów klinicznych). Pacjentom, u których może występować zwiększony ryzyko nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższą terapię wspomagającą Reddituxem, do 5 lat.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia). Korekty dawki dla pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Niezbędną ilość Redditux należy rozpuścić w warunkach aseptycznych do obliczonej stężenia rytyksymabu 1–4 mg/ml w fiolce (paku) do infuzji z jałowym i apirogennym 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Aby wymieszać roztwór, naczynie należy ostrożnie odwracać (unikając pienienia).

Lek przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany koloru. Ponieważ Redditux nie zawiera konserwantów, przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. Przygotowane roztwory infuzyjne Redditux są stabilne przez 12 godzin w temperaturze pokojowej lub przez nie więcej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Należy zapewnić sterylność przygotowanego roztworu. Ponieważ lek nie zawiera żadnych konserwantów bakteryjnych ani środków bakteriostatycznych, należy przestrzegać zasad aseptyki.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Jeśli lek nie jest stosowany od razu, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C i tylko wtedy, gdy przygotowanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Sposób podania.

Standardowy tryb dawkowania. Przygotowany roztwór rytyksymabu w dawce 375 mg/m² należy podawać wewnątrzżylowo infuzyjnie (powoli) przez oddzielny kaniul 1 raz w tygodniu. Nie można podawać wewnątrzżylowo strumieniowo ani bolusowo.

Sposób podania .

Lek Redditux podaje się wewnątrzżylowo infuzyjnie (powoli) przez oddzielny kaniul.

Nie można podawać leku wewnątrzżylowo strumieniowo ani bolusowo.

Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjenci, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, w tym nasilone duszności, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wymagają natychmiastowego przerwania infuzji. Po wystąpieniu takich reakcji pacjentów z chłoniakiem nieziarniniakowym należy przebadać pod kątem objawów zespołu lizy nowotworowej, w tym przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz rentgenografia klatki piersiowej w celu wykrycia infiltratów w płucach. Infuzji nie należy wznawiać, dopóki całkowicie nie znikną wszystkie objawy i normalizują się wskaźniki laboratoryjne oraz dane rentgenografii klatki piersiowej. Następnie infuzję można wznowić z szybkością nie przekraczającą połowy początkowej szybkości. Jeśli takie same ciężkie działania niepożądane wystąpią ponownie, należy poważnie rozważyć decyzję o przerwaniu leczenia w danym przypadku.

Reakcje lekkiego lub umiarkowanego nasilenia związane z infuzją (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu szybkości infuzji. Szybkość infuzji można zwiększyć po złagodzeniu objawów.

Pierwsze wlewanie w każdym cyklu. Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/godz co 30 minut do maksymalnej wartości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Wszystkie wskazania

Kolejne dawki rytyksymabu można wlewać z początkową szybkością 100 mg/godz i zwiększać o 100 mg/godz co 30 minut do maksymalnej wartości 400 mg/godz.

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym arytmiami, lub tym, u których wystąpiły poważne reakcje infuzyjne po poprzednim stosowaniu jakiegokolwiek leku biologicznego lub rytyksymabu, nie należy zwiększać szybkości infuzji.

Dzieci . Rytyksymab nie jest zalecany do stosowania u dzieci, ponieważ brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z zastosowania leku Redditux w dawkach wyższych niż zatwierdzone do wstrzykiwania dożylnego w badaniach klinicznych jest ograniczone. Obecnie najwyższa wstrzyknięta dożylnie dawka rytyksymabu, która została zbadana u człowieka, wynosi 5000 mg (2250 mg/m²). Tę dawkę zastosowano w badaniu klinicznym z zwiększaniem dawki pacjentom z przewlekłą białaczką limfocytarną. Nie wykryto dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać infuzję i dokładnie obserwować stan pacjenta.

W trakcie obserwacji po rejestracji zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytyksymabu. W trzech przypadkach nie zgłoszono działań niepożądanych. W dwóch innych przypadkach zgłoszono objawy grypopodobne po zastosowaniu rytyksymabu w dawce 1,8 g oraz niewydolność oddechową z końcowym skutkiem śmiertelnym po zastosowaniu rytyksymabu w dawce 2 g.

Efekty uboczne.

Nieziarnicze chłoniaki i przewlekła białaczka limfocytowa

Ogólny profil bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w nieziarniczych chłoniakach i przewlekłej białaczce limfocytowej ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. Pacjenci otrzymywali rytyksymab albo jako monoterapię (w celu leczenia indukcyjnego lub leczenia podtrzymującego po leczeniu indukcyjnym), albo w połączeniu z chemioterapią.

Najczęstsze efekty uboczne u pacjentów otrzymujących rytyksymab były związane z reakcją infuzyjną i występowały głównie podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania efektów ubocznych związanych z infuzją znacząco zmniejsza się podczas kolejnych infuzji i po podaniu ósmej dawki leku wynosi mniej niż 1%.

Zakażenia (głównie bakteryjne i wirusowe) obserwowano w trakcie badań klinicznych u około 30–55% pacjentów z nieziarniczym chłoniakiem oraz u 30–50% pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową.

Najczęstsze poważne efekty uboczne to te związane z reakcją infuzyjną (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza); zakażenia; działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne poważne efekty uboczne obejmowały reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B oraz postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane podczas monoterapii rytyksymabem lub w połączeniu z chemioterapią. W każdej grupie efekty uboczne są wymienione według malejącej częstości.

Do opisu częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000 i <1/1000), rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Efekty uboczne zidentyfikowane wyłącznie w okresie po rejestracji, których częstość nie można oszacować, umieszczono w kategorii „częstość nieznana”.

Reakcje infuzyjne. Często – dreszcze, niedobór samopoczucia, duszność, dyspepsja, nudności, wymioty, osłabienie, ból głowy, zaczerwienienie, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, gorączka, świąd, pokrzywka, wysypka, podrażnienie gardła, katar, skurcz oskrzeli, tachykardia, astenia oraz objawy zespołu lizy guza. W pojedynczych przypadkach podczas stosowania schematu R-CHOP – zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc.

W trakcie badań u ponad 50% pacjentów odnotowano objawy wskazujące na reakcje infuzyjne, które występowały głównie podczas pierwszej infuzji i zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 godzin. Objawy te najczęściej obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, duszność, dyspepsję, astenię oraz objawy zespołu lizy guza. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza) występowały u około 12% pacjentów. W niektórych przypadkach zgłaszano zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostrą odwracalną trombocytopenię. Zaostrzenia istniejących chorób serca, np. choroby wieńcowej czy niewydolności serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa obserwowano z niższą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów infuzyjnych znacząco zmniejszała się podczas kolejnych infuzji i wynosiła <1% pacjentów w ósmym cyklu leczenia, w ramach którego stosowano lek.

Zakażenia i inwazje.

Bardzo często – zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli*;

często – sepsa, zapalenie płuc*, gorączkowe zakażenie*, opryszcz pospolity*, zakażenia dróg oddechowych*, zakażenia grzybicze, zakażenia nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli*, zapalenie zatok*, zapalenie wątroby typu B1; pojedyncze przypadki – poważne zakażenia wirusowe2, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii; rzadkie – postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML), częstość nieznana – enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu2,8

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Bardzo często – reakcje infuzyjne4, obrzęk naczynioruchowy; często – podwyższona wrażliwość;

pojedyncze przypadki – anafilaksja; rzadkie – zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin4, choroba surowicy; częstość nieznana – ostra odwracalna trombocytopenia związana z infuzją4.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego.

Bardzo często – leukopenia, neutropenia, febrylne zapalenie szpiku*, trombocytopenia*; często – anemia, pancytopenia*, granulocytopenia*; rzadko – zaburzenia krzepnięcia krwi, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia; rzadkie – tymczasowy wzrost stężenia IgM w surowicy krwi3; częstość nieznana – późna neutropenia3.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej.

Często – skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilenie kaszlu, katar, katar, ostra niewydolność oddechowa, infiltraty płucne; rzadko – astma, obturacyjny oskrzelit, zaburzenia funkcji płuc, hipoksja; pojedyncze przypadki – choroba międzybłoniowa płuc7; rzadkie – niewydolność oddechowa4; częstość nieznana – infiltraty płucne.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często – nudności; często – wymioty, biegunka, ból brzucha, dysfagia, stomatyt, zaparcia, dyspepsja, anoreksja, podrażnienie gardła, brak apetytu, zaburzenia wrażliwości smakowej;

rzadko – wzdęcia brzucha; rzadkie – perforacja przewodu pokarmowego7

Zaburzenia serca:

często – zawał mięśnia sercowego*,4 i 6, arytmia (w tym tachykardia komorowa i nadkomorowa, trzepotanie przedsionków)*, migotanie przedsionków*, tachykardia*, zaburzenia ze strony serca*; rzadko – niewydolność lewej komory*, tachykardia nadkomorowa*, tachykardia komorowa*, choroba wieńcowa*, niedokrwienie mięśnia sercowego*, bradykardia; pojedyncze przypadki – ciężkie choroby serca4 i 6; rzadkie – niewydolność serca4 i 6.

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna, hipotensja tętnicza, wazodilatacja; rzadkie – zapalenie naczyń (głównie skórne), zapalenie naczyń leukocytoklastyczne, zakrzepica żylna, w tym zakrzepica głębokich żył kończyn dolnych.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często – parestezje, hipestezje, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój; ból głowy, migrena; rzadko – dysgezja; rzadkie – neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5, neuropatia nerwów czaszkowych, zmniejszenie ostrości wzroku, słuchu, uszkodzenia innych narządów zmysłów, zaburzenia przepływu mózgowego o charakterze niedokrwiennym; częstość nieznana – neuropatia czaszkowa, utrata innej wrażliwości5,

Zaburzenia psychiczne. Często – dezorientacja; rzadko – depresja, niepokój, omdlenie

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Często – hiperglikemia, spadek masy ciała, obrzęki obwodowe, wzrost aktywności LDH, hipokalcemia, dekompenzacja cukrzycy, obrzęk twarzy.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często – hipertonus, mialgia, artrealgia, ból, ból pleców, ból szyi, ból w klatce piersiowej, skurcze mięśni, osteoartretyt.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często – świąd, wysypka, łysienie, podrażnienie skóry; często – pokrzywka, nadpotliwość, nocna potliwość, zaburzenia ze strony skóry*; rzadkie – ciężkie reakcje pęcherzykowe skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella7) z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Często – zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, rzadkie – ciężka utrata wzroku.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego. Często – ból i szum w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu5.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego. Rzadkie – niewydolność nerek4.

Zaburzenia laboratoryjne. Często – wzrost aktywności LDH, hipokalcemia, hipercholesterolemia, hiperkaliemia, bakteriemia, obniżony poziom IgG.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – gorączka, dreszcze, astenia, ból głowy; często – ból w guzie, zaczerwienienie, niedobór samopoczucia, objawy przeziębienia, osłabienie*, drżenie*, niewydolność wielonarządowa4*; pojedyncze przypadki – ból w miejscu infuzji, częstość nieznana – mukoryt, zespół szybkiej lizy guza.

Dla każdego działania niepożądanego wskaźnik częstości występowania obliczano na podstawie reakcji wszystkich stopni ciężkości (od lekkich do ciężkich), z wyjątkiem działań niepożądanych oznaczonych „*”, dla których wskaźnik częstości obliczano wyłącznie na podstawie ciężkich reakcji (≥3 stopnia ciężkości według ogólnych kryteriów toksyczności National Cancer Institute (NCI)).

1 W tym reaktywacja i pierwotne zakażenia; częstość przy stosowaniu schematu R-FC (rytyksymab-fludarabina i cyklofosfamid) w nawracającej/refrakternej przewlekłej białaczce limfocytowej.

2 Zobacz również sekcję „Zakażenia” poniżej.

3 Zobacz również sekcję „Działania niepożądane ze strony krwi” poniżej.

4 Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Rzadko zgłaszano przypadki zakończone śmiercią.

5 Objawy neuropatii czaszkowej. Obserwowano w różnym czasie, od kilku miesięcy po zakończeniu terapii rytyksymabem.

6 Obserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub kardiotoksyczną chemioterapią, a także głównie związane z reakcjami infuzyjnymi.

7 W tym przypadki zakończone śmiercią.

8 Obserwowano w okresie po rejestracji.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zakażenia

Rytyksymab indukuje wyczerpanie limfocytów B u około 70–80% pacjentów, ale tylko u niewielkiej liczby pacjentów stosowanie leku wiązało się ze spadkiem poziomu immunoglobulin w surowicy krwi.

O przypadkach lokalizowanej infekcji grzybiczej, a także o przypadkach opryszczu pospolitego zgłaszano częściej w grupach pacjentów, którzy w trakcie randomizowanych badań otrzymywali leczenie rytyksymabem. Ciężkie zakażenia rozwijały się u około 4% pacjentów, którzy otrzymywali lek jako monoterapię. Wyższa częstość zakażeń, w tym zakażeń 3 i 4 stopnia, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie do 2 lat w porównaniu z grupą obserwacji. Nie zaobserwowano kumulatywnej toksyczności w odniesieniu do zakażeń zarejestrowanych w dwuletnim okresie leczenia. Ponadto podczas leczenia rytyksymabem zgłaszano inne poważne zakażenia wirusowe (pierwsze wystąpienie, reaktywacja lub nasilenie), czasem zakończone śmiercią. Większość pacjentów otrzymywała leczenie rytyksymabem w połączeniu z chemioterapią lub w ramach transplantacji komórek macierzystych. Przykładami takich poważnych zakażeń wirusowych są infekcje wywołane wirusami z rodziny herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus opryszczki pospolitej), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML)), enterowirus (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. Przypadki PML zakończone śmiercią, które pojawiały się po nasileniu choroby i ponownym leczeniu, obserwowano również w trakcie badań klinicznych. Napływają informacje o przypadkach reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, z których większość obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Nasilenie sarkom Kaposiego obserwowano u pacjentów z istniejącą sarkomą Kaposiego, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem. Opisane przypadki obserwowano przy stosowaniu leku w niezarejestrowanych wskazaniach, a większość pacjentów była HIV-poztywna.

Działania niepożądane ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii rytyksymabem, podawanym pacjentom przez 4 tygodnie, odchylenia w analizie krwi obserwowano u mniejszej liczby pacjentów i były one zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężka (stopień 3/4) neutropenia występowała u 4,2% pacjentów, anemia – u 1,1%, a trombocytopenia – u 1,7% pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie do 2 lat o leukopenii (5% vs 2%, stopień 3/4) i neutropenii (10% vs 4%, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacji. Częstość trombocytopenii była niska (<1%, stopień 3/4) i nie różniła się między grupami leczenia.

W badaniach rytyksymabu w połączeniu z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (rytyksymab-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (rytyksymab-cyklofosfamid, winchrystyna, prednizolon (CVP) 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową), pancytopenia (R-FC 3% vs FC 1% u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową) obserwowano zazwyczaj częściej niż przy stosowaniu samej chemioterapii.

Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem z chemioterapią nie była związana z wyższą częstością występowania zakażeń i chorób pasożytniczych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. W badaniach u wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL i pacjentów z nawracającą/refrakterną CLL stwierdzono, że u 25% pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia R-FC, neutropenia była długotrwała (tj. liczba neutrofili pozostała poniżej 1 x 109/l w okresie od 24. do 42. dnia po podaniu ostatniej dawki) lub rozwijała się późno (tj. liczba neutrofili poniżej 1 x 109/l po 42. dniu po podaniu ostatniej dawki u pacjentów bez długotrwałej neutropenii w wywiadzie lub u których doszło do odbudowy liczby neutrofili do 42. dnia) po leczeniu rytyksymabem w połączeniu ze schematem FC. Nie ma doniesień o różnicach dotyczących częstości występowania anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji leku. W badaniu leku jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium C według Binet [Binet] wyższą częstość działań niepożądanych obserwowano w grupie leczenia według schematu R-FC niż w grupie leczenia według schematu FC (R-FC 83% vs FC 71%). W badaniu u pacjentów z nawracającą/refrakterną przewlekłą białaczką limfocytową trombocytopenia stopnia 3/4 obserwowano u 11% pacjentów w grupie leczenia według schematu R-FC w porównaniu z 9% pacjentów w grupie FC.

W badaniach leku u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może wiązać się ze zwiększeniem lepkości krwi i objawami towarzyszącymi. Przejściowy wzrost stężenia IgM zazwyczaj wracał do co najmniej początkowego poziomu w ciągu 4 miesięcy.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie badań klinicznych monoterapii rytyksymabem u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszano objawy hipotensji tętniczej i nadciśnienia tętniczego. Podczas infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardii komorowej i nadkomorowej) oraz choroby wieńcowej. Podczas leczenia podtrzymującego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem i w grupie obserwacji. O poważnych niepożądanych zjawiskach ze strony serca (w tym migotania przedsionków, zawału mięśnia sercowego, niewydolności lewej komory, niedokrwienia mięśnia sercowego) zgłaszano u 3% pacjentów otrzymujących lek, w porównaniu z <1% w grupie obserwacji. W badaniach stosowania leku w połączeniu z chemioterapią częstość arytmii serca stopnia 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowej, takich jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczenia według schematu R-CHOP (6,9% pacjentów) w porównaniu z grupą leczenia według schematu CHOP (1,5% pacjentów). Arytmie te rozwijały się podczas infuzji leku lub były związane z stanami prowokującymi, takimi jak gorączka, zakażenie, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP w częstości zaburzeń serca stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby wieńcowej, nie zaobserwowano.

W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej ogólna częstość zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu leku jako leczenia pierwszej linii (4% dla schematu leczenia R-FC, 3% dla schematu leczenia FC), jak i w badaniu u pacjentów z nawracającą/refrakterną chorobą (4% dla schematu leczenia R-FC, 4% dla schematu leczenia FC).

Układ oddechowy

Zgłaszano przypadki choroby międzybłoniowej płuc, niektóre zakończone śmiercią.

Zaburzenia neurologiczne

Podczas terapii (początkowa faza leczenia w ramach terapii według schematu R-CHOP nie więcej niż 8 cykli) u pacjentów otrzymujących leczenie według schematu R-CHOP, u wszystkich z czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwijały się ostre zaburzenia przepływu mózgowego o charakterze zatorowo-embolicznym. Różnic między grupami leczenia w częstości innych zjawisk zatorowo-embolicznych nie zaobserwowano. Dla porównania, u pacjentów w grupie leczenia według schematu CHOP obserwowano zjawiska naczyniopochodne mózgu, które rozwijały się w trakcie okresu dalszej obserwacji. Zgłaszano zespół odwracalnej encefalopatii tylnej / zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmiany stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej / zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii głowy. W zgłoszonych przypadkach stwierdzono określone czynniki ryzyka rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej / zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej, w tym podstawową chorobę pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów otrzymujących lek w leczeniu nieziarniczego chłoniaka obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem zakończoną śmiercią. W większości takich przypadków lek podawano razem z chemioterapią.

Poziomy IgG

W badaniach klinicznych leczenia podtrzymującego rytyksymabem w nawracającej/refrakternej limfomie folikularnej mediana poziomu IgG znajdowała się poniżej dolnej granicy normy (LLN) (<7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacji, jak i w grupie leczenia lekiem. W grupie obserwacji mediana poziomu IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej LLN, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczenia rytyksymabem. Udział pacjentów z poziomem IgG poniżej LLN wynosił około

60% w grupie przyjmowania rytyksymabu w ciągu 2-letniego okresu leczenia, podczas gdy w grupie obserwacji zaobserwowano jego zmniejszenie (36% po 2 latach).

U dzieci otrzymujących leczenie rytyksymabem obserwowano niewielką liczbę przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze), które czasem były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Reakcje ze strony skóry

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolizu (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone śmiercią.

Podgrupy pacjentów (monoterapia lekiem Redditux)

Pacjenci w wieku starszym (≥65 lat): częstość działań niepożądanych wszystkich stopni ciężkości oraz działań niepożądanych stopnia 3/4 u pacjentów w wieku starszym była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (<65 lat).

Wysokie obciążenie nowotworowe

U pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym częstość działań niepożądanych stopnia 3/4 była wyższa niż u pacjentów bez wysokiego obciążenia nowotworowego (25,6% vs 5,4%). Częstość działań niepożądanych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Powtórne leczenie

Liczba pacjentów, którzy zgłosili działania niepożądane podczas ponownego leczenia dodatkowymi cyklami rytyksymabu, była zbliżona do liczby pacjentów, którzy zgłosili działania niepożądane podczas pierwotnego leczenia (działania niepożądane wszystkich stopni oraz stopnia 3/4).

Podgrupy pacjentów (terapia skojarzona lekiem Redditux)

Pacjenci w wieku starszym (≥65 lat)

Częstość niepożądanych zjawisk stopnia 3/4 ze strony krwi i układu limfatycznego u wcześniej nieleczonych lub nawracających/refrakternych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową była wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszych pacjentów (<65 lat).

Redditux w terapii gruźlicy z poliangiitem i mikroskopowego poliangiitu

W badaniu klinicznym gruźlicy z poliangiitem i mikroskopowego poliangiitu
99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które obserwowano w ciągu 6 miesięcy u ≥5% pacjentów, którzy otrzymywali lek, i częściej niż w grupie porównawczej, w badaniu pilotażowym.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia (7%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: biegunka (18%), dyspepsja (6%), zaparcia (5%).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: obrzęk obwodowy (16%).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: zespół uwalniania cytokin (5%).

Zakażenia i inwazje: zakażenia dróg moczowych (7%), zapalenie oskrzeli (5%), opryszcz pospolity (5%), nazofaryngit (5%).

Badania: obniżenie poziomu hemoglobiny (6%).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: hiperkaliemia (5%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (18%), artrealgia (15%), ból pleców (10%), osłabienie mięśni (5%), ból mięśni i kości (5%), ból kończyn (5%).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: zawroty głowy (10%), drżenie (10%).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność (14%).

Zaburzenia ze strony narządów oddechowych, klatki piersiowej i jamy piersiowej: kaszel (12%), duszność (11%), krwawienie z nosa (11%), zatkany nos (6%).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: trądzik (7%).

Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze (12%), zaczerwienienie (5%).

Poszczególne działania niepożądane

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne w badaniu klinicznym gruźlicy z poliangiitem i mikroskopowego poliangiitu definiowano jako każde działanie niepożądane, które rozwijało się w ciągu 24 godzin od infuzji i uznawane przez badacza za związane z infuzją w grupie oceny bezpieczeństwa. 99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem i u 12% z nich wystąpiła co najmniej jedna reakcja infuzyjna. Wszystkie reakcje infuzyjne miały stopień 1 lub 2 według kryteriów CTC. Najczęściej występujące reakcje infuzyjne obejmowały zespół uwalniania cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenie. Rytyksymab stosowano w połączeniu z glikokortykosteroidami dożylne, co może zmniejszać częstość i ciężkość reakcji infuzyjnych.

Zakażenia

Spośród 99 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, ogólna częstość zakażeń wynosiła około 237 na 100 pacjentów-rok (95% przedział ufności 197–285) po 6 miesiącach jako pierwotny punkt końcowy. Zakażenia były głównie łagodne lub umiarkowane i składały się głównie z infekcji górnych dróg oddechowych, opryszczu zakaźnego i zakażeń dróg moczowych. Częstość poważnych zakażeń wynosiła około 25 na 100 pacjentów-rok. Najczęstsze poważne zakażenie w grupie leczenia rytyksymabem to zapalenie płuc (4%).

Nowotwory złośliwe

Częstość występowania nowotworów złośliwych w badaniu klinicznym u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, wynosiła 2,00 na 100 pacjentów-rok w momencie zakończenia badania (gdy ostatni pacjent ukończył okres obserwacji). Według standaryzowanego współczynnika częstości, częstość nowotworów złośliwych była podobna do tej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciwcytoplazmatycznymi neutrofilowymi.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zaburzenia serca obserwowano z częstością około 273 na 100 pacjentów-rok (95% przedział ufności 149–470) po 6 miesiącach jako pierwotny punkt końcowy. Częstość poważnych zjawisk sercowych wynosiła 2,1 na 100 pacjentów-rok (95% przedział ufności 3–15). Najczęściej zgłaszano tachykardię (4%) i migotanie przedsionków (3%) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia neurologiczne

Otrzymano doniesienia o przypadkach zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT) w chorobach autoimmunologicznych. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, drgawki i zmianę stanu psychicznego z nadciśnieniem lub bez niego. Diagnozę ZOT/ZOLT należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu. W zarejestrowanych przypadkach występują uznane czynniki ryzyka rozwoju ZOT/ZOLT, w tym choroby współistniejące, nadciśnienie, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

W okresie po rejestracji stosowania rytyksymabu u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem obserwowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, które czasem były śmiertelne.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia (obniżenie poziomu IgA, IgG lub poziomu IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem. Po 6 miesiącach w aktywnym kontrolowanym, randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym badaniu potwierdzającym brak przewagi leku porównawczego nad badanym lekiem w grupie leczenia rytyksymabem u 27%, 58% i 51% pacjentów z normalnym początkowym poziomem immunoglobulin obserwowano obniżenie poziomu IgA, IgG lub IgM odpowiednio w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie cyklofosfamidu. U pacjentów z niskim poziomem IgA, IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia częstości ogólnych zakażeń ani poważnych zakażeń.

Neutropenia

W aktywnym kontrolowanym, randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym badaniu potwierdzającym brak przewagi leku porównawczego nad badanym lekiem u 24% pacjentów w grupie stosowania rytyksymabu (jeden cykl) i u 23% pacjentów w grupie stosowania cyklofosfamidu rozwinęła się neutropenia stopnia 3 lub wyższego według kryteriów CTC. Neutropenia nie była związana z zauważalnym zwiększeniem częstości poważnych zakażeń u pacjentów otrzymujących rytyksymab. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia lekiem na rozwój neutropenii nie był badany w badaniach klinicznych u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem.

Reakcje ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolizu (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone śmiercią.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, zabezpieczonym przed światłem, w temperaturze 2–8 ºC. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie stwierdzono przypadków niezgodności między lekiem Redditux a poliwinylchlorowymi lub polietylenowymi systemami infuzyjnymi lub workami.

Opakowanie. Po 10 ml (100 mg) lub po 50 ml (500 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku tekturowym; po 1 pudełku tekturowym w worku plastikowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dr Reddy’s Laboratories Ltd, Indie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Biologics, Działka nr 47 i 44p, wioska Bachupalli, Mandal Bachupalli, okręg Medchal-Malkaigiri, 500090, stan Telangana, Indie

Zgłoś działanie niepożądane lub brak skuteczności podczas stosowania leku telefonicznie (24/7): +380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39;

lub za pośrednictwem poczty elektronicznej: [email protected]