Reddytux

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ReDditux (ReDditux)

Composición:

Principio activo: rituximab;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de rituximab;

Excipientes: citrato sódico, polisorbato 80, cloruro sódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente hasta ligeramente opalescente (no más que el estándar de referencia III), incolora hasta ligeramente amarillenta (no más que el estándar de referencia Y5), prácticamente exenta de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Rituximab. Anticuerpos monoclonales. Código ATC L01XC02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ingeniería genética procedente de ratón/humano, que consiste en una inmunoglobulina glicosilada con secuencias del dominio constante IgG1 humano y cadenas ligeras y pesadas de dominios variables de ratón. El anticuerpo se produce mediante un cultivo celular de mamíferos (ovarios de hámster chino) en suspensión y se purifica mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, utilizando procedimientos especiales de inactivación y eliminación de virus. Reddixus se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada localizada en linfocitos pre-B y linfocitos B maduros. Este antígeno se expresa en más del 95 % de los casos de linfomas no Hodgkin de células B. El CD20 se encuentra en células B normales y malignas, pero no está presente en células hematopoyéticas madre, células pro-B, células plasmáticas sanas ni en células de otros tejidos sanos. Tras la unión con el anticuerpo, el CD20 no se internaliza ni se elimina de la membrana celular al medio intersticial. El CD20 no circula en plasma como antígeno libre y, por tanto, no compite con el anticuerpo por su unión.

El dominio Fab del rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc inicia reacciones inmunológicas que conducen a la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular mediada por efectores incluyen citotoxicidad dependiente del complemento tras la unión de C1q, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por uno o varios receptores Fc γ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células NK. Asimismo, se ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 en los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. El número de células B en sangre periférica disminuye tras la primera administración del fármaco hasta niveles por debajo de lo normal. En pacientes tratados por enfermedades hematológicas malignas, el número de células B comienza a recuperarse a los 6 meses, volviendo a niveles normales dentro de los 12 meses tras finalizar el tratamiento, aunque en algunos pacientes la duración del período de recuperación puede ser más prolongada (en promedio, 23 meses tras la terapia de inducción).

En pacientes con granulomatosis con poliangiitis o poliangiitis microscópica, el número de células B periféricas en sangre disminuyó a <10 células/µl tras dos infusiones de rituximab a una dosis de 375 mg/m² administradas semanalmente, y se mantuvo en este nivel en la mayoría de los pacientes hasta los 6 meses. La mayoría de los pacientes (81 %) mostraron signos de recuperación del número de células B, con más del 10 % de células B/µl a los 12 meses y hasta el 87 % a los 18 meses.

Farmacocinética.

Linfoma no Hodgkin

Según el análisis farmacocinético poblacional en un grupo de pacientes con linfoma no Hodgkin, tras la administración única o múltiple de rituximab como monoterapia o en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), las dosis de rituximab utilizadas oscilaron entre 100 y 500 mg/m² de superficie corporal. El aclaramiento no específico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) (probablemente relacionado con células B o con la carga tumoral) y el volumen central de distribución (V1) fueron de 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,7 l, respectivamente. La mediana del período terminal de semivida del rituximab fue de 22 días (entre 6,1 y 52 días). El nivel inicial de células CD19-positivas y el tamaño del foco tumoral influyen en la variabilidad del CL2 del rituximab en pacientes que recibieron tratamiento con dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, administradas por vía intravenosa una vez por semana durante 4 semanas. El valor de CL2 fue mayor en pacientes con niveles más altos de células CD19-positivas o con mayor tamaño del foco tumoral. Sin embargo, la variabilidad individual del CL2 persistió incluso tras la corrección por tamaño del foco tumoral y nivel de células CD19-positivas. Las variaciones del parámetro V1 dependen de la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y del tratamiento con quimioterapia según el régimen CHOP. Esta variabilidad del V1 (27,1 % y 19,0 %) debida a las fluctuaciones en la superficie corporal y al tratamiento concomitante según el régimen CHOP, respectivamente, fue relativamente baja. No se observó influencia de la edad, sexo o estado general (evaluado según la OMS) sobre la farmacocinética del rituximab. No hay razones para esperar una reducción significativa en los parámetros farmacocinéticos del rituximab tras ajustar su dosis en función de cualquiera de las covariables estudiadas. El rituximab administrado como infusión intravenosa a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal con intervalos semanales (4 dosis en total) a 203 pacientes con linfoma no Hodgkin que no habían recibido previamente tratamiento con rituximab, produjo una Cmáx media de 486 µg/ml (rango de 77,5 a 996,6 µg/ml) tras la cuarta infusión. El rituximab fue detectado en el suero sanguíneo de los pacientes entre 3 y 6 meses tras finalizar el último ciclo de tratamiento. Al administrar rituximab a una dosis de 375 mg/m² como infusión intravenosa con intervalos semanales (8 dosis en total) a 37 pacientes con linfoma no Hodgkin, la Cmáx media aumentó con cada infusión sucesiva, pasando de un valor medio de 243 µg/ml (rango de 16 a 582 µg/ml) tras la primera infusión a 550 µg/ml (rango de 171 a 1177 µg/ml) tras la octava infusión. El perfil farmacocinético del rituximab (6 infusiones de 375 mg/m² de superficie corporal) en combinación con 6 ciclos de quimioterapia según el régimen CHOP fue prácticamente idéntico al de la monoterapia.

Leucemia linfocítica crónica

El rituximab se administró como infusión intravenosa: la primera dosis del ciclo fue de 375 mg/m², aumentándose a 500 mg/m² en cada ciclo de 5 dosis, en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en pacientes con leucemia linfocítica crónica. La concentración máxima media (Cmáx) (N=15) tras la quinta infusión de rituximab a dosis de 500 mg/m² fue de 408 µg/ml (rango 97–764 µg/ml), y el período terminal medio de semivida fue de 32 días (rango 14–62 días).

Granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica

El análisis farmacocinético poblacional de datos de 197 pacientes con granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica que recibieron 4 dosis de rituximab de 375 mg/m² semanalmente mostró que el período medio terminal de semivida fue de 23 días (rango 9–49 días). El aclaramiento medio del rituximab y el volumen de distribución fueron de 0,313 l/día (rango 0,116–0,726 l/día) y 4,50 l (rango 2,25–7,39 l), respectivamente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Linfomas no Hodgkin (LNH).

Linfomas no Hodgkin B-CD20 positivos de bajo grado maligno o foliculares, recidivantes o resistentes a la quimioterapia; linfomas no Hodgkin B grandes celulares difusos CD20 positivos, en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).

Linfomas foliculares en estadios III-IV, que son refractarios a la quimioterapia o que se encuentran en segundo o posteriores recidivas tras quimioterapia.

Linfomas foliculares en estadios III-IV previamente no tratados, en combinación con quimioterapia CVP.

Terapia de mantenimiento de linfoma folicular recidivante/refractario que responde al tratamiento de inducción.

Leucemia linfocítica crónica

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica previamente no tratada y de la leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria en combinación con quimioterapia. Solo existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido rituximab, o en pacientes refractarios al tratamiento previo con rituximab más quimioterapia.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Tratamiento de formas graves de granulomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica activas, en combinación con glucocorticoides para la inducción de remisión en adultos.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones para el uso en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones graves activas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia grave.

Contraindicaciones para el uso en granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica y pénfigo vulgar

Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones graves activas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia grave.

Insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves descompensadas (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a otras enfermedades cardiovasculares).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Actualmente, los datos sobre la interacción de Redditux con otros medicamentos son limitados.

En pacientes que tengan anticuerpos contra proteínas de ratón u otros anticuerpos anti-quiméricos (LAHA/LAMA), pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad o reacciones alérgicas al administrar otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.

No se ha establecido la tolerancia del uso simultáneo o secuencial de rituximab con otros medicamentos que puedan reducir el número de linfocitos B sanos (excepto los regímenes CHOP o CVP).

En pacientes con leucemia linfocítica crónica, la administración concomitante de rituximab no afectó la farmacocinética de la fludarabina ni de la ciclofosfamida. Tampoco se observó un efecto evidente de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética de Redditux.

Se ha observado toxicidad renal en pacientes con síndrome de lisis tumoral (TLS) y en pacientes con linfomas no Hodgkin (LNH) que recibieron terapia concomitante con cisplatino durante ensayos clínicos.

La combinación de cisplatino y rituximab no es un régimen de tratamiento aprobado. Se debe monitorear cuidadosamente la aparición de signos de insuficiencia renal y se debe interrumpir el uso de rituximab en pacientes con aumento de la creatinina sérica o con oliguria.

Características de uso.

La administración de rituximab debe realizarse bajo estricta vigilancia de personal médico experimentado, en unidades especializadas donde pueda proporcionarse asistencia de emergencia.

Para mejorar el seguimiento de medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente (o indicarse) en la documentación médica del paciente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

La administración de rituximab puede asociarse con un mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Muy raramente se han notificado casos de LMP con desenlace letal tras la administración del medicamento.
Los pacientes deben controlarse regularmente para detectar cualquier síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de síntomas neurológicos preexistentes, que podrían indicar LMP. Si se sospecha LMP, debe suspenderse el tratamiento con rituximab hasta que se excluya el diagnóstico de LMP.

El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas detectados indican una disfunción neurológica y si podrían ser signos de LMP. Se debe considerar la consulta con un neurólogo según la indicación clínica.
En caso de dudas, se debe considerar la necesidad de realizar pruebas complementarias, incluyendo resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste, análisis del ADN del virus JC (virus de John Cunningham) en el líquido cefalorraquídeo y reevaluación neurológica. El médico debe estar especialmente atento a los síntomas de LMP que el paciente podría no percibir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes informar a sus familiares y allegados sobre su tratamiento, ya que ellos podrían notar síntomas que el paciente no reconoce. Si un paciente desarrolla LMP, el tratamiento con rituximab debe interrumpirse definitivamente.
En pacientes con LMP que padecían inmunodeficiencia, se ha observado estabilización o mejoría de los parámetros tras la recuperación del sistema inmunitario. Actualmente no se sabe si la detección temprana de LMP y la interrupción del tratamiento con rituximab pueden provocar una estabilización o mejoría similar de los parámetros.

Linfoma no Hodgkin.

Reacciones relacionadas con la infusión.

La administración del medicamento se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que podrían estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o de otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad. Las reacciones no dependen de la vía de administración del medicamento.

Este espectro de reacciones, entre las que se incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral, reacciones anafilácticas y reacciones de hipersensibilidad, se describe a continuación. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones graves relacionadas con la infusión con desenlace letal tras la administración intravenosa de rituximab, que se presentaron entre 30 minutos y 2 horas después del inicio de la primera infusión intravenosa del medicamento. Se caracterizaron por manifestaciones pulmonares, y en algunos casos se observaron lisis tumoral rápida y signos del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria y edema angioneurótico, entre otros síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea marcada, que a menudo se acompaña de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y edema angioneurótico. Este síndrome puede asociarse con algunos signos del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), y también puede asociarse con insuficiencia respiratoria aguda e incluso muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de fenómenos como infiltración intersticial o edema pulmonar, detectables mediante radiografía de tórax. El síndrome suele manifestarse durante la primera o segunda hora tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o con infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de desenlace adverso, por lo que su tratamiento requiere especial precaución. En caso de desarrollarse un síndrome de liberación de citoquinas grave, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y aplicarse un tratamiento sintomático intensivo. Dado que tras una mejoría inicial de los síntomas clínicos puede producirse un empeoramiento, estos pacientes requieren una observación cuidadosa hasta que se controle o excluya el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. En raras ocasiones, el tratamiento posterior al desaparecer completamente los síntomas ha provocado un nuevo desarrollo del síndrome de liberación de citoquinas grave. El tratamiento de pacientes con alta carga tumoral o con un gran número (≥25 × 10⁹/l) de células malignas circulantes (por ejemplo, pacientes con leucemia linfocítica crónica), que tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren una observación especialmente rigurosa durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior, el número de linfocitos en estos pacientes permanece >25 × 10⁹/l, debe considerarse la posibilidad de reducir la velocidad de infusión para la primera infusión o dividir la administración del medicamento en dos días.

Se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión de todos los tipos en el 77 % de los pacientes que recibieron tratamiento con rituximab (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas, que se acompañó de hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver sección «Reacciones adversas»).

Estos síntomas suelen ser reversibles mediante la interrupción de la infusión del medicamento y la administración de antipiréticos, antihistamínicos y, en casos individuales, oxígeno, solución fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como glucocorticoides si es necesario. Las reacciones graves se describen anteriormente.

Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos proteicos a pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Deben estar disponibles medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración del medicamento. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citoquinas. Las reacciones de hipersensibilidad se han notificado con menor frecuencia que las reacciones relacionadas con la liberación de citoquinas. En algunos casos se han notificado reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Dado que puede producirse hipotensión arterial durante la infusión del medicamento, debe evitarse la administración de medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas a la infusión.

Manifestaciones cardiovasculares. Durante el tratamiento con rituximab se han observado casos de angina de pecho, alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, aleteo y fibrilación auricular), insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por ello, los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y/o tras quimioterapia cardiotoxicidad requieren una observación cuidadosa.

Toxicidad hematológica. Aunque rituximab en monoterapia no provoca mielosupresión, debe administrarse con precaución a pacientes con número de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o número de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con rituximab en estos pacientes es limitada. El medicamento se ha administrado a 21 pacientes tras trasplante autólogo de médula ósea y a pacientes de otros grupos de riesgo con posible alteración de la función de la médula ósea, sin observar fenómenos de mielotoxicidad.

Durante la terapia con el medicamento debe realizarse regularmente un hemograma completo con recuento de neutrófilos y plaquetas.

Infecciones. Pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo casos con desenlace letal, durante la terapia con rituximab (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse el medicamento a pacientes con infecciones agudas y graves (como tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección «Contraindicaciones»).

Los médicos deben considerar con precaución la administración de rituximab a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan aumentar el riesgo de infecciones graves (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en personas que recibieron tratamiento con rituximab, incluyendo casos de hepatitis fulminante con desenlace letal. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia citotóxica. Todos los pacientes deben someterse a un cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento, que debe incluir como mínimo el análisis de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con la determinación de otros marcadores según las recomendaciones locales. No debe administrarse rituximab a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Debe vigilarse y seguirse a estos pacientes según los estándares médicos locales con el fin de prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B. Durante el uso poscomercialización de rituximab en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o dentro de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Resultados falsos negativos en pruebas serológicas de infecciones. Debido al riesgo de resultados falsos negativos en las pruebas serológicas de infecciones, deben considerarse métodos alternativos de diagnóstico ante la aparición de síntomas que sugieran una enfermedad infecciosa rara, incluyendo el virus del Nilo Occidental y la neuroborreliosis.

Inmunización. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras la terapia con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica; por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas. A los pacientes que han recibido rituximab pueden administrarse vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con linfomas no Hodgkin de bajo grado recurrentes que recibieron rituximab como monoterapia mostraron una menor respuesta a la administración de toxoide tetánico (16 % frente al 81 %) y al neoantígeno KLH (hemocianina de caracol marino, Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % frente al 76 %, evaluado como aumento del título de anticuerpos más de 2 veces) en comparación con voluntarios sanos del grupo control.

Los títulos medios de anticuerpos frente a un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis, rubéola, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante un período de hasta 6 meses tras el tratamiento con rituximab.

Reacciones cutáneas. Se han notificado reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunos con desenlace letal) (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse estas reacciones cutáneas, si se sospecha que están relacionadas con la administración de rituximab, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente.

Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica

Reacciones relacionadas con la infusión.

La administración del medicamento Redditux se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden deberse a la liberación de citoquinas y/o de otros mediadores químicos. Debe administrarse una premedicación que incluya un analgésico/antipirético y un antihistamínico antes de cada infusión de Redditux.

No existen datos sobre la seguridad del uso de Redditux en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes que recibieron tratamiento con Redditux se han observado casos en los que enfermedades isquémicas cardíacas preexistentes presentaron manifestaciones clínicas como angina de pecho, así como aleteo y fibrilación auricular. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con Redditux debe evaluarse el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de reacciones relacionadas con la infusión en pacientes con enfermedades cardíacas conocidas o con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares, y debe garantizarse una vigilancia cuidadosa durante la administración del medicamento. Dado que puede desarrollarse hipotensión arterial durante la administración de Redditux, debe evitarse la administración de medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas a la infusión.

Alteraciones cardíacas.

En pacientes que recibieron tratamiento con Redditux se han notificado casos de angina de pecho, arritmia cardíaca (incluyendo aleteo y fibrilación auricular), insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio. Por tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas.

Infecciones.

Debido al mecanismo de acción de Redditux y al papel fundamental de las células B en la respuesta inmunitaria normal, existe un riesgo aumentado de infecciones tras el tratamiento con este medicamento. Durante la terapia con Redditux pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse el medicamento a pacientes con infecciones agudas y graves (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a pacientes con inmunosupresión significativa (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8) (ver sección «Contraindicaciones»). Los médicos deben actuar con especial precaución al considerar la administración de Redditux a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves, como la hipogammaglobulinemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con Redditux.

Los pacientes que presenten síntomas de infección tras la terapia con Redditux deben examinarse inmediatamente y recibir tratamiento adecuado. Antes del siguiente ciclo de tratamiento con Redditux, debe reevaluarse a los pacientes para detectar cualquier riesgo potencial de infección.

Tras la administración de rituximab se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo casos letales.

Hepatitis B vírica.

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, incluyendo casos con desenlace letal, en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron Redditux.

Todos los pacientes deben someterse a un cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Redditux, que debe incluir como mínimo el análisis de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con la determinación de otros marcadores según las recomendaciones locales. No debe administrarse Redditux a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse y seguirse según los estándares médicos locales para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

Neutropenia tardía.

Antes de cada ciclo de tratamiento con Redditux debe determinarse el número de neutrófilos en sangre, así como de forma regular durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento y ante la aparición de síntomas de infección (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace letal) (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse estas reacciones cutáneas, si se sospecha que están relacionadas con la administración de Redditux, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente.

Inmunización.

Antes de iniciar la terapia con Redditux, los médicos deben evaluar el estado de vacunación del paciente y seguir las recomendaciones vigentes sobre inmunización. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Redditux.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras la terapia con Redditux. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento con Redditux o mientras persista la disminución del número de células B periféricas.

A los pacientes que han recibido tratamiento con Redditux pueden administrarse vacunas que no contengan componentes vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse.

Neoplasias malignas.

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Sin embargo, los datos disponibles no indican un riesgo aumentado de neoplasia maligna con el uso de rituximab para el tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunes, excepto el riesgo de neoplasia maligna ya asociado con la enfermedad autoinmune subyacente.

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento con fecha de caducidad vencida: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe eliminarse por aguas residuales ni como residuo doméstico. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Sustancias auxiliares: este medicamento contiene 2,27 mmol (o 52,26 mg) de sodio por vial de 10 ml y 11,36 mmol (o 261,34 mg) de sodio por vial de 50 ml. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso de métodos anticonceptivos por hombres y mujeres.

Debido al tiempo prolongado de retención de rituximab en el organismo de pacientes con agotamiento de células B, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización de la terapia con Redditux.

Embarazo. No existen datos adecuados y bien controlados de estudios en mujeres embarazadas. Se sabe que las inmunoglobulinas IgG pueden atravesar la barrera placentaria. No se conocen los efectos perjudiciales de Redditux sobre el feto ni su impacto sobre la función reproductiva, aunque se han notificado agotamiento temporal de células B y linfopenia en algunos niños cuyas madres recibieron tratamiento durante el embarazo. Se han observado efectos similares en estudios con animales. Por tanto, no debe administrarse Redditux durante el embarazo, salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Periodo de lactancia. Datos limitados sobre la excreción de rituximab en la leche materna indican niveles muy bajos en la leche (dosis relativa al lactante inferior al 0,4 %). Algunos casos de seguimiento posterior en lactantes amamantados describen crecimiento y desarrollo normales hasta los 1,5 años. Sin embargo, dado que estos datos son limitados y los resultados a largo plazo en lactantes amamantados permanecen desconocidos, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con rituximab y, preferiblemente, durante 12 meses tras su finalización.

Fertilidad.

En estudios con animales no se observó efecto perjudicial de rituximab sobre los órganos reproductivos.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rituximab sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria; sin embargo, la actividad farmacológica conocida y los efectos adversos actuales indican que dicho efecto es poco probable.

Vía de administración y dosis.

Las infusiones del medicamento Redditux deben realizarse bajo estricta supervisión de personal médico experimentado, en unidades especializadas donde se pueda proporcionar asistencia de emergencia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antes de cada administración del medicamento Redditux, debe administrarse siempre una premedicación con un fármaco antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina.

En pacientes con linfoma no Hodgkin o leucemia linfocítica crónica, debe considerarse la conveniencia de administrar glucocorticoides si el medicamento Redditux no se utiliza en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides.

A los pacientes con granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de Wegener) o poliangiitis microscópica se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona a una dosis de 1000 mg/día durante 1-3 días antes de la primera infusión de Redditux (la última dosis de prednisolona puede administrarse el mismo día de la primera dosis de Redditux). Posteriormente, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (no más de 80 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea clínicamente posible, durante y tras el tratamiento con Redditux.

Se recomienda la profilaxis con hidratación adecuada y administración de fármacos que reduzcan los niveles de ácido úrico, iniciada 48 horas antes del inicio del tratamiento, en pacientes con LLC para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral. En pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona a una dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la administración de rituximab, con el fin de reducir la velocidad y la intensidad de las reacciones agudas a la infusión y/o del síndrome de liberación de citocinas.

Se recomienda la profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) en pacientes con granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de Wegener) o poliangiitis microscópica o penfigoide vulgar durante y tras el tratamiento con el medicamento, de acuerdo con los protocolos clínicos locales.

Dosificación

Debe verificarse la etiqueta del medicamento para asegurarse de que se administra al paciente la forma farmacéutica (para administración intravenosa o subcutánea) que le ha sido prescrita.

Linfoma no Hodgkin.

Linfoma no Hodgkin folicular.

Terapia combinada

La dosis recomendada de Redditux en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes no previamente tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios es de 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.

El medicamento Redditux debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide de la quimioterapia, si está previsto en el régimen de tratamiento.

Terapia de mantenimiento.

Linfoma folicular no previamente tratado.

A los pacientes no previamente tratados que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les administrará Redditux a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 2 meses (2 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años.

Linfoma folicular recidivante/refractario.

A los pacientes con recidiva/enfermedad refractaria que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les administrará Redditux a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 3 meses (3 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años.

Monoterapia.

Linfoma folicular recidivante/refractario.

La dosis recomendada de Redditux en monoterapia para el tratamiento de inducción en adultos con linfomas foliculares en estadios III-IV resistentes a la quimioterapia o en recidiva tras quimioterapia (segunda o posterior) es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

La dosis recomendada para el tratamiento repetido con Redditux como monoterapia en pacientes que previamente respondieron al tratamiento con Redditux por linfoma folicular recidivante/refractario es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.

El medicamento Redditux debe administrarse en combinación con quimioterapia según el esquema CHOP. La dosis recomendada de Redditux es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide del esquema CHOP. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de Redditux en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.

Modificación de la dosis durante el tratamiento. No se recomienda reducir la dosis de Redditux. Si Redditux se administra en combinación con quimioterapia CHOP o CVP, deben seguirse las recomendaciones estándar para la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos.

Leucemia linfocítica crónica.

En pacientes con leucemia linfocítica crónica, debe iniciarse la profilaxis 48 horas antes del inicio de la infusión de Redditux con hidratación adecuada y fármacos que reduzcan el nivel de ácido úrico, con el fin de disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Cuando el recuento de linfocitos sea superior a 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona a una dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión de Redditux, con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones agudas a la infusión y/o del síndrome de liberación de citocinas.

La dosis recomendada de Redditux en combinación con quimioterapia para pacientes no previamente tratados y con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria es de 375 mg/m² de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo, seguida de dosis de 500 mg/m² de superficie corporal administradas el día 1 de cada ciclo subsiguiente durante 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse tras la infusión de Redditux.

Granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica.

La dosis recomendada de Redditux para la inducción de remisión en la granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (un total de 4 infusiones).

Durante y tras la finalización del tratamiento con Redditux en pacientes con granulomatosis con poliangiitis o poliangiitis microscópica, se recomienda la profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Terapia de mantenimiento.

Tras la inducción de remisión con Redditux, el tratamiento de mantenimiento debe iniciarse no antes de 16 semanas tras la última infusión de Redditux.

Tras la inducción de remisión con otros medicamentos inmunosupresores estándar, el tratamiento de mantenimiento con Redditux debe iniciarse dentro del período de 4 semanas tras alcanzar la remisión de la enfermedad.

Redditux debe administrarse como dos infusiones intravenosas de 500 mg con un intervalo de dos semanas, seguidas de dosis de 500 mg intravenosas cada 6 meses. Los pacientes deben recibir Redditux durante un mínimo de 24 meses tras alcanzar la remisión (ausencia de signos y síntomas clínicos). En pacientes con posible mayor riesgo de recidiva, los médicos deben considerar un tratamiento de mantenimiento más prolongado con Redditux, hasta 5 años.

Dosificación en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Instrucciones para la preparación y conservación de la solución.

La cantidad necesaria de Redditux debe diluirse en condiciones asépticas hasta una concentración calculada de rituximab de 1–4 mg/ml en un frasco (bolsa) para infusión con solución estéril y apirógena de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Para mezclar la solución, el recipiente debe agitarse suavemente, evitando la formación de espuma.

El medicamento debe examinarse visualmente antes de su uso para detectar partículas extrañas o cambios de color. Dado que Redditux no contiene conservantes, la solución preparada debe usarse inmediatamente. Las soluciones para infusión preparadas de Redditux son estables durante 12 horas a temperatura ambiente o durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.

Debe garantizarse la esterilidad de la solución preparada. Debido a que el medicamento no contiene conservantes antibacterianos ni agentes bacteriostáticos, deben observarse estrictamente las normas de asepsia.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente.

Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento de la solución preparada son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, y solo si la preparación se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas.

Vía de administración.

Régimen de dosificación estándar. La solución preparada de rituximab a una dosis de 375 mg/m² debe administrarse por infusión intravenosa (lentamente) a través de un catéter separado, una vez por semana. No debe administrarse por vía intravenosa en bolo o por inyección directa.

Vía de administración

El medicamento Redditux se administra por infusión intravenosa (lentamente) a través de un catéter separado.

No debe administrarse por vía intravenosa en bolo ni por inyección directa.

Los pacientes deben mantenerse bajo estricta vigilancia para detectar signos de síndrome de liberación de citocinas (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes que desarrollen reacciones graves, como disnea marcada, broncoespasmo o hipoxia, requieren la interrupción inmediata de la infusión. Tras la aparición de tales reacciones, los pacientes con linfoma no Hodgkin deben evaluarse para detectar signos de síndrome de lisis tumoral, incluyendo análisis de laboratorio apropiados, así como radiografía de tórax para detectar infiltrados pulmonares. No debe reiniciarse la infusión hasta que todos los síntomas hayan desaparecido completamente y los parámetros de laboratorio y los hallazgos radiológicos se hayan normalizado. Entonces, la infusión puede reiniciarse a una velocidad no superior a la mitad de la velocidad inicial. Si se producen reacciones adversas graves similares por segunda vez, debe considerarse seriamente la posibilidad de interrumpir el tratamiento en ese caso particular.

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso») generalmente desaparecen al reducir la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede aumentarse si los síntomas mejoran.

Primera infusión de cada ciclo. La velocidad inicial recomendada de infusión es de 50 mg/hora; tras los primeros 30 minutos, puede aumentarse en 50 mg/hora cada 30 minutos hasta un valor máximo de 400 mg/hora.

Infusiones posteriores

Todos los indicaciones

Las siguientes dosis de rituximab pueden administrarse con una velocidad inicial de 100 mg/hora, aumentando en 100 mg/hora cada 30 minutos hasta un valor máximo de 400 mg/hora.

No debe aumentarse la velocidad de infusión en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o en aquellos que hayan presentado reacciones graves a la infusión tras el uso previo de cualquier medicamento biológico o rituximab.

Niños. El rituximab no se recomienda en niños, ya que no existen datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

La experiencia con el uso de Redditux en dosis superiores a las autorizadas para administración intravenosa en estudios clínicos es limitada. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta de rituximab estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²). Esta dosis se utilizó en un estudio clínico de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se identificaron amenazas adicionales para la seguridad del paciente.

En caso de sobredosificación, debe interrumpirse inmediatamente la infusión y vigilarse estrechamente al paciente.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado cinco casos de sobredosificación con rituximab. En tres casos no se notificaron eventos adversos. En los otros dos casos se notificaron síntomas similares a los de la gripe tras la administración de rituximab a una dosis de 1,8 g, y insuficiencia respiratoria con desenlace fatal tras la administración de rituximab a una dosis de 2 g.

Reacciones adversas.

Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

Perfil general de seguridad

El perfil general de seguridad del uso de rituximab en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha definido en base a datos de pacientes participantes en estudios clínicos y datos de vigilancia poscomercialización. Los pacientes recibieron rituximab bien como monoterapia (para tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento tras la inducción), bien en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron rituximab estuvieron relacionadas con la reacción a la infusión y se desarrollaron principalmente durante la primera infusión. La frecuencia de aparición de reacciones adversas relacionadas con la infusión disminuye significativamente durante las siguientes infusiones y es inferior al 1 % tras la administración de la octava dosis del medicamento.

Los casos de infecciones (principalmente bacterianas y virales) se observaron durante los estudios clínicos en aproximadamente el 30–55 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin y en el 30–50 % de los pacientes con leucemia linfocítica crónica.

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron las relacionadas con la reacción a la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral); infecciones; reacciones adversas cardiovasculares (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras reacciones adversas graves incluyeron la reactivación de la hepatitis B y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) (ver sección «Precauciones de uso»).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante la monoterapia con rituximab o su uso combinado con quimioterapia. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), ocasionales (≥1/10000 y <1/1000), raras (<1/10 000), frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede calcularse, se incluyen en la categoría «frecuencia desconocida».

Reacciones a la infusión. Frecuentes: escalofríos, malestar general, disnea, dispepsia, náuseas, vómitos, debilidad, cefalea, sofocos, hipotensión arterial, hipertensión arterial, fiebre, picor, urticaria, erupción cutánea, irritación de la garganta, rinitis, broncoespasmo, taquicardia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. En casos aislados durante el tratamiento con el régimen R-CHOP de quimioterapia: infarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Durante los estudios, más del 50 % de los pacientes presentaron síntomas indicativos de reacciones a la infusión, que se observaron principalmente durante la primera infusión y generalmente durante las primeras 1–2 horas. Estos síntomas combinaron en su mayoría fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluyeron hiperemia, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, fatiga, cefalea, irritación de la mucosa faríngea, rinitis, picor, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves a la infusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) se desarrollaron en aproximadamente el 12 % de los pacientes. En algunos casos se notificaron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se han observado empeoramiento de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos graves cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, fallo multiorgánico, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria con frecuencia baja o desconocida. La frecuencia de aparición de síntomas relacionados con la infusión disminuyó significativamente durante las siguientes infusiones y fue inferior al 1 % de los pacientes durante el octavo ciclo de tratamiento que incluía el medicamento.

Infecciones e infestaciones.

Muy frecuentes: infecciones bacterianas, infecciones virales, bronquitis*;

frecuentes: sepsis, neumonía*, infección febril*, herpes zóster*, infecciones de las vías respiratorias*, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda*, sinusitis*, hepatitis B1; ocasionales: infecciones virales graves2, neumonía por Pneumocystis jirovecii; raras: leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP); frecuencia desconocida: meningoencefalitis por enterovirus2,8

Alteraciones del sistema inmunitario.

Muy frecuentes: reacciones a la infusión4, angioedema; frecuentes: hipersensibilidad;

ocasionales: anafilaxia; raras: síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas4, enfermedad del suero; frecuencia desconocida: trombocitopenia aguda reversible asociada a la infusión4.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático.

Muy frecuentes: leucopenia, neutropenia, neutropenia febril*, trombocitopenia*; frecuentes: anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; poco frecuentes: trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía; raras: aumento transitorio de los niveles de IgM en suero3; frecuencia desconocida: neutropenia tardía3.

Alteraciones del aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino.

Frecuentes: broncoespasmo4, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, tos intensa, congestión nasal, rinitis, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares; poco frecuentes: asma, bronquiolitis obliterante, trastorno de la función pulmonar, hipoxia; ocasionales: enfermedad pulmonar intersticial7; raras: insuficiencia respiratoria4; frecuencia desconocida: infiltrados pulmonares.

Alteraciones gastrointestinales.

Muy frecuentes: náuseas; frecuentes: vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta, pérdida de apetito, alteraciones del gusto;

poco frecuentes: distensión abdominal; raras: perforación gastrointestinal7

Alteraciones cardiacas:

frecuentes: infarto de miocardio*,4 y 6, arritmia (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular, aleteo auricular)*, fibrilación auricular*, taquicardia*, trastornos cardíacos*; poco frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia supraventricular*, taquicardia ventricular*, angina de pecho*, isquemia miocárdica*, bradicardia; ocasionales: enfermedades cardíacas graves4 y 6; raras: insuficiencia cardíaca4 y 6.

Alteraciones vasculares: frecuentes: hipertensión arterial, hipotensión ortostática, hipotensión arterial, vasodilatación; raras: vasculitis (principalmente cutánea), vasculitis leucocitoclástica, trombosis venosa, incluyendo trombosis de venas profundas de las extremidades inferiores.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: parestesias, hipoestesias, excitación, insomnio, vasodilatación, mareo, ansiedad; cefalea, migraña; poco frecuentes: disgeusia; raras: neuropatía periférica, parálisis del nervio facial5, neuropatía de nervios craneales, disminución de la agudeza visual, auditiva, afectación de otros órganos sensoriales, trastornos isquémicos de la circulación cerebral; frecuencia desconocida: neuropatía craneal, pérdida de otra sensibilidad5,

Alteraciones psiquiátricas. Frecuentes: confusión mental; poco frecuentes: depresión, nerviosismo, pérdida de conciencia

Alteraciones del metabolismo y nutrición. Frecuentes: hiperglucemia, pérdida de peso, edemas periféricos, aumento de la actividad de la LDH, hipocalcemia, descompensación de la diabetes mellitus, edema facial.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: hipertonicidad, mialgia, artralgia, dolor, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor torácico, espasmos musculares, artrosis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: picor, erupción cutánea, alopecia, irritación de la piel; frecuentes: urticaria, sudoración excesiva, sudoración nocturna, trastornos cutáneos*; raras: reacciones cutáneas graves en forma de ampollas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell7), con posible resultado fatal.

Alteraciones oculares. Frecuentes: trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis; raras: pérdida grave de la visión.

Alteraciones del oído y del aparato vestibular. Frecuentes: dolor y zumbidos en los oídos; frecuencia desconocida: pérdida auditiva5.

Alteraciones renales y del sistema urinario. Raras: insuficiencia renal4.

Alteraciones de laboratorio. Frecuentes: aumento de la actividad de la LDH, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperkalemia, bacteriemia, disminución del nivel de IgG.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; frecuentes: dolor tumoral, sofocos, malestar general, síntomas de resfriado, debilidad*, temblores*, fallo multiorgánico4*; ocasionales: dolor en el lugar de la infusión; frecuencia desconocida: mucositis, síndrome de lisis tumoral rápida.

Para cada reacción adversa, la frecuencia se calculó en base a reacciones de todos los grados de gravedad (leve a grave), excepto para las reacciones adversas marcadas con «*», cuya frecuencia se calculó únicamente en base a reacciones graves (≥grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI)).

1 Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia con el régimen R-FC (rituximab-fludarabina y ciclofosfamida) en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria.

2 Véase también sección «Infecciones» más abajo.

3 Véase también sección «Reacciones adversas del sistema sanguíneo» más abajo.

4 Véase también sección «Reacciones a la infusión» más abajo. Raramente se notificaron casos con resultado fatal.

5 Síntomas de neuropatía craneal. Se observó en momentos variables, desde el inicio hasta varios meses tras finalizar la terapia con rituximab.

6 Se observó principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas previas y/o quimioterapia cardiotóxica, y se asoció principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.

7 Incluye casos con resultado fatal.

8 Se observó durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

Rituximab induce el agotamiento de células B en aproximadamente el 70–80 % de los pacientes, pero solo en un pequeño número de pacientes el uso del medicamento se asoció con disminución de los niveles de inmunoglobulinas en suero.

Se notificaron casos de infección por candidiasis localizada y casos de herpes zóster con mayor frecuencia en grupos de pacientes que recibieron tratamiento con rituximab en estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia. Se observó una frecuencia más alta de infecciones en general, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años en comparación con el grupo de observación. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones registradas durante el período de tratamiento de 2 años. Además, durante el tratamiento con rituximab se notificaron otras infecciones virales graves (aparición inicial, reactivación o exacerbación), en algunos casos con resultado fatal. La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el contexto de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de tales infecciones virales graves incluyen infecciones por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)), enterovirus (meningoencefalitis) y virus de la hepatitis C. Se observaron casos de LEMP con resultado fatal tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido, también durante estudios clínicos. Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron el medicamento en combinación con quimioterapia citotóxica. Se observó progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron tratamiento con rituximab. Estos casos se observaron con uso no autorizado del medicamento, y la mayoría de los pacientes eran VIH-positivos.

Reacciones adversas del sistema sanguíneo

En estudios clínicos de monoterapia con rituximab administrado durante 4 semanas, las alteraciones en el análisis de sangre se observaron en un menor número de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles. La neutropenia grave (grado 3/4) ocurrió en el 4,2 % de los pacientes, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años, se notificó leucopenia (5 % frente al 2 %, grado 3/4) y neutropenia (10 % frente al 4 %, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (<1 %, grado 3/4) y no difirió entre los grupos de tratamiento.

En estudios de rituximab en combinación con quimioterapia, la leucopenia grado 3/4 (rituximab-CHOP 88 % frente a CHOP 79 %; R-FC 23 % frente a FC 12 %), neutropenia (rituximab-ciclofosfamida, vincristina, prednisona (CVP) 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP 97 % frente a CHOP 88 %; R-FC 30 % frente a FC 19 % en leucemia linfocítica crónica no tratada previamente), pancitopenia (R-FC 3 % frente a FC 1 % en leucemia linfocítica crónica no tratada previamente) generalmente se observaron con mayor frecuencia en comparación con la quimioterapia sola.

Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron rituximab con quimioterapia no se asoció con mayor frecuencia de infecciones y enfermedades parasitarias en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En estudios en pacientes no tratados previamente con LLC y pacientes con LLC recidivante/refractaria, se determinó que en el 25 % de los pacientes que recibieron el régimen R-FC, la neutropenia fue prolongada (es decir, el número de neutrófilos permaneció por debajo de 1 x 109/l entre los días 24 y 42 tras la última dosis) o tardía (es decir, el número de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l tras el día 42 tras la última dosis en pacientes sin neutropenia prolongada previa o que recuperaron el número de neutrófilos antes del día 42) tras el tratamiento con rituximab en combinación con el régimen FC. No hay informes de diferencias en la frecuencia de aparición de anemia. Se notificaron casos aislados de neutropenia tardía que se desarrolló más de cuatro semanas tras la última infusión del medicamento. En un estudio del medicamento como tratamiento de primera línea en leucemia linfocítica crónica en pacientes con estadio C según Binet, se observó mayor frecuencia de reacciones adversas en el grupo tratado con R-FC que en el grupo tratado con FC (R-FC 83 % frente a FC 71 %). En un estudio en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria, la trombocitopenia grado 3/4 se observó en el 11 % de los pacientes en el grupo tratado con R-FC frente al 9 % en el grupo FC.

En estudios del medicamento en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se observó un aumento transitorio de los niveles de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, que puede acompañarse de aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas asociados. El aumento transitorio de IgM generalmente regresó al menos al nivel inicial en un plazo de 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

Se notificaron reacciones cardiovasculares durante estudios clínicos de monoterapia con rituximab en el 18,8 % de los pacientes, siendo los eventos más frecuentes hipotensión arterial e hipertensión arterial. Durante las infusiones se notificaron casos de arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3/4 fue comparable en pacientes que recibieron el medicamento y en el grupo de observación. Se notificaron eventos adversos graves cardíacos (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes que recibieron el medicamento, frente a <1 % en el grupo de observación. En estudios del uso del medicamento en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular como taquicardia y aleteo/migoteo auricular, fue mayor en el grupo tratado con R-CHOP (6,9 % de pacientes) que en el grupo tratado con CHOP (1,5 % de pacientes). Estas arritmias se desarrollaron durante la infusión del medicamento o se asociaron con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedades preexistentes respiratorias y cardiovasculares. No se observaron diferencias entre los grupos tratados con R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de eventos cardíacos grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedades del miocardio y manifestaciones de cardiopatía isquémica.

En leucemia linfocítica crónica, la frecuencia general de trastornos cardíacos grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio del medicamento como tratamiento de primera línea (4 % para R-FC, 3 % para FC), como en el estudio en enfermedad recidivante/refractaria (4 % para R-FC, 4 % para FC).

Órganos respiratorios

Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con resultado fatal.

Alteraciones neurológicas

Durante la terapia (fase inicial del tratamiento como parte del régimen R-CHOP, no más de 8 ciclos), en pacientes que recibieron tratamiento con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovasculares, se desarrollaron trastornos agudos de la circulación cerebral de origen tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. A modo de comparación, en pacientes del grupo tratado con CHOP se observaron eventos cerebrovasculares que se desarrollaron durante el período de seguimiento posterior. Se notificó el síndrome de encefalopatía posterior reversible / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y cambios en el estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico del síndrome de encefalopatía posterior reversible / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible requiere confirmación mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo conocidos para el desarrollo del síndrome, incluyendo la enfermedad de base del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Alteraciones del tracto gastrointestinal

En algunos casos, en pacientes que recibieron el medicamento para tratar linfoma no Hodgkin, se observó perforación gastrointestinal, a veces con resultado fatal. En la mayoría de estos casos, el medicamento se administró junto con quimioterapia.

Niveles de IgG

En estudios clínicos de tratamiento de mantenimiento con rituximab en linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana del nivel de IgG estuvo por debajo del límite inferior del valor normal (LLN) (<7 g/l) tras el tratamiento de inducción, tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con el medicamento. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente, alcanzando valores por encima del LLN, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LLN fue aproximadamente del

60 % en el grupo tratado con rituximab durante el período de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación se observó una disminución (36 % tras 2 años).

En niños que recibieron tratamiento con rituximab, se observó un número pequeño de casos de hipogammaglobulinemia (espontáneos y descritos en la literatura), a veces graves y que requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Reacciones cutáneas

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos con resultado fatal.

Subpoblaciones de pacientes (monoterapia con Reddix)

Pacientes de edad avanzada (≥65 años): la frecuencia de reacciones adversas de todos los grados de gravedad y de reacciones adversas grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (<65 años).

Carga tumoral alta

En pacientes con alta carga tumoral, la frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 fue mayor que en pacientes sin alta carga tumoral (25,6 % frente a 5,4 %). La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en ambos grupos de pacientes.

Tratamiento repetido

El número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento repetido con cursos adicionales de rituximab fue similar al número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento inicial (reacciones adversas de todos los grados y grado 3/4).

Subpoblaciones de pacientes (terapia combinada con Reddix)

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

La frecuencia de eventos adversos grado 3/4 del sistema sanguíneo y linfático en leucemia linfocítica crónica no tratada previamente o recidivante/refractaria fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes (<65 años).

Reddix en el tratamiento del granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica

En un estudio clínico de granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica, 99 pacientes recibieron tratamiento con rituximab (375 mg/m2 una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante 6 meses en ≥5 % de los pacientes que recibieron el medicamento y con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en un estudio clínico piloto.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia (7 %).

Alteraciones del tracto gastrointestinal: diarrea (18 %), dispepsia (6 %), estreñimiento (5 %).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: edema periférico (16 %).

Alteraciones del sistema inmunitario: síndrome de liberación de citocinas (5 %).

Infecciones e infestaciones: infecciones del tracto urinario (7 %), bronquitis (5 %), herpes zóster (5 %), nasofaringitis (5 %).

Estudios complementarios: disminución del nivel de hemoglobina (6 %).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperkalemia (5 %).

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: espasmos musculares (18 %), artralgia (15 %), dolor de espalda (10 %), debilidad muscular (5 %), dolor muscular y óseo (5 %), dolor en extremidades (5 %).

Alteraciones del sistema nervioso: mareo (10 %), temblor (10 %).

Alteraciones psiquiátricas: insomnio (14 %).

Alteraciones del aparato respiratorio, tórax y mediastino: tos (12 %), disnea (11 %), epistaxis (11 %), congestión nasal (6 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: acné (7 %).

Alteraciones vasculares: hipertensión arterial (12 %), sofocos (5 %).

Reacciones adversas específicas

Reacciones a la infusión

Las reacciones a la infusión en el estudio clínico de granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica se definieron como cualquier evento adverso que se desarrolló durante las 24 horas posteriores a la infusión y que el investigador consideró relacionado con la infusión en la población evaluada para seguridad. 99 pacientes recibieron tratamiento con rituximab y el 12 % de ellos desarrolló al menos una reacción a la infusión. Todas las reacciones a la infusión fueron de grado 1 o 2 según los criterios CTC. Las reacciones a la infusión más comunes incluyeron síndrome de liberación de citocinas, sofocos, irritación de la garganta y temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides intravenosos, lo que puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión.

Infecciones

Entre los 99 pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, la frecuencia general de infecciones fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes-año (intervalo de confianza del 95 % 197–285) a los 6 meses como punto final primario. Las infecciones fueron principalmente de gravedad leve o moderada y consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias superiores, herpes zóster y infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año. La infección grave más frecuente en el grupo tratado con rituximab fue la neumonía (4 %).

Neoplasias malignas

La frecuencia de aparición de neoplasias malignas en el estudio clínico en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica que recibieron tratamiento con rituximab fue de 2,00 por 100 pacientes-año al finalizar el estudio (cuando se completó el período de seguimiento del último paciente). Según el coeficiente de frecuencia estandarizado, la frecuencia de neoplasias malignas fue similar a la de pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos.

Reacciones adversas cardiovasculares

Los trastornos cardíacos se observaron con una frecuencia de aproximadamente 273 por 100 pacientes-año (intervalo de confianza del 95 % 149–470) a los 6 meses como punto final primario. La frecuencia de eventos cardíacos graves fue de 2,1 por 100 pacientes-año (intervalo de confianza del 95 % 3–15). Los eventos más notificados fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones neurológicas

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en enfermedades autoinmunes. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y cambios en el estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante estudios de imagen cerebral. En los casos notificados, existían factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de SEPR/SLPR, incluyendo patología concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Reactivación de la hepatitis B

Durante el uso poscomercialización de rituximab en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica, se observaron casos de reactivación de la hepatitis B, a veces con resultado fatal.

Hipogammaglobulinemia

La hipogammaglobulinemia (disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica que recibieron tratamiento con rituximab. A los 6 meses, en un estudio controlado activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de no inferioridad, en el grupo tratado con rituximab, el 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles iniciales normales de inmunoglobulinas presentaron disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM, respectivamente, en comparación con el 25 %, 50 % y 46 % en el grupo tratado con ciclofosfamida. En pacientes con niveles bajos de IgA, IgG o IgM no se observó aumento en la frecuencia de infecciones generales o graves.

Neutropenia

En un estudio controlado activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de no inferioridad, la neutropenia grado 3 o superior según los criterios CTC se desarrolló en el 24 % de los pacientes en el grupo tratado con rituximab (un curso) y en el 23 % de los pacientes en el grupo tratado con ciclofosfamida. La neutropenia no se asoció con un aumento notable en la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron rituximab. El impacto de múltiples cursos de tratamiento con el medicamento sobre el desarrollo de neutropenia no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangeítis microscópica.

Reacciones cutáneas y subcutáneas

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos con resultado fatal.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en lugar inaccesible para los niños, protegido de la luz, a una temperatura de 2–8 ºC. No congelar.

Incompatibilidades.

No se han detectado casos de incompatibilidad entre el medicamento Reddix y sistemas o bolsas de infusión de polivinilcloruro o polietileno.

Envase. 10 ml (100 mg) o 50 ml (500 mg) en un frasco; 1 frasco por caja de cartón; 1 caja de cartón en bolsa de plástico.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. D-Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Biologics, Plot No. 47 and 44p, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, 500090, Telangana State, India.

Para notificar una reacción adversa o la falta de eficacia del medicamento, puede llamar al teléfono (disponible 24 horas): +380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39;

o enviar un correo electrónico a: [email protected]