Рамимед®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАМИМЕД® (RAMIMED)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500); натрия гидрокарбонат; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; натрия стеарилфумарат;

красители: таблетки 2,5 мг – краситель РВ22960 жёлтый (лактоза моногидрат; оксид железа жёлтый (Е 172)); таблетки 5 мг – краситель РВ24877 розовый (лактоза моногидрат; оксид железа красный (Е 172); оксид железа жёлтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг – бледно-жёлтые капсуловидные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с надписью «R 2» с обеих сторон, размером приблизительно 10,0 х 5,0 мм;

таблетки по 5,0 мг – бледно-розовые капсуловидные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с надписью «R 3» с обеих сторон, размером приблизительно 8,8 х 4,4 мм;

таблетки по 10 мг – белые или почти белые капсуловидные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с надписью «R 4» с обеих сторон, размером приблизительно 11,0 х 5,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известный как ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выражена у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), по сравнению с пациентами других рас.

Антигипертензивные свойства. Приём рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального давления. Как правило, существенных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС).

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1–2 часа после перорального приёма однократной дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма однократной дозы обычно наступает через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами, рамиприл эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция.

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более чем 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, у которых имелся по меньшей мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или курение).

Это исследование показало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту возникновения инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

В ходе исследования MICRO-HOPE, проведенного в рамках запланированного ранее исследования HOPE, изучали эффект от добавления рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2 типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа показали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p = 0,027.

Исследование REIN — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами — проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на скорость снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась легкая (средняя экскреция белка с мочой > 1 и < 3 г/сутки) или тяжелая протеинурия (≥ 3 г/сутки) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, преждевременно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза лечения в группе рамиприла) показали, что средняя скорость снижения СКФ была ниже при применении рамиприла, чем при плацебо: −0,54 (0,66) против −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03–0,65] мл/мин/месяц, что приблизительно соответствует 4 мл/мин/год; комбинированная вторичная конечная точка — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — была достигнута у 23,1 % пациентов группы рамиприла по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом схожих фармакодинамических характеристик этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой плацебо была отмечена более высокая частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсультов, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE приняли участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование показало, что после завершения периода последующего наблюдения, который в среднем составил 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо — 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11–40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг с расчетом по массе тела. После завершения периода 4 недель было выявлено, что рамиприл был неэффективен в отношении конечной точки — снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с титрованием дозы, в котором оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг – 2,5 мг), средние дозы (2,5 мг – 10 мг) или высокие дозы (5 мг – 20 мг)] с расчетом по массе тела. В исследованной педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа. По количеству вещества, выявленного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигаются через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, диоксопиперазинового эфира, диоксопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 часов для доз 5–10 мг и более для более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

При пероральном приеме однократной дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, и уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.

Грудное вскармливание. После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровни в грудном молоке были ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла изучали у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и значительно метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей было достигнуто уровней экспозиции, которые были сопоставимы с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг в сутки у взрослых.

Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении грызунам и собакам было установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, составлявшие 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом у них не возникало нежелательных эффектов.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс. Введение рамиприла самкам крыс в период беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз от 50 мг/кг массы тела в сутки. Многочисленные испытания на мутагенность с использованием различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:

• выраженным атеротромботическим сердечно-сосудистым заболеванием (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов);
• сахарным диабетом, имеющих не менее одного фактора сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение почечного заболевания:

• начальная диабетическая гломерулонефропатия, подтвержденная наличием микроальбуминурии;
• выраженная диабетическая гломерулонефропатия, подтвержденная наличием макропротеинурии, у пациентов, имеющих не менее одного фактора сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• выраженная недиабетическая гломерулонефропатия, подтвержденная наличием макропротеинурии ≥ 3 г/сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата, а также к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»).

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Одновременное применение препарата Рамимед**®** с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, — из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинированное применение препарата Рамимед**®** с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренно тяжелыми нарушениями функции почек и не рекомендуется другим категориям пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие мер предосторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Возможна гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата Рамимед**®**. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамимед**®**. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Поваренная соль. При чрезмерном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укусы насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможен повышенный риск развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Рацекадотрил. Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора нейтральной эндопептидазы (НЕП), например, рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Особенности применения.

Особые категории пациентов.

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимо, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только беременность будет диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Двойная блокада РААС с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен. Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых существует особый риск развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышается доза. Существенного повышения активности РААС, требующего медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

• с тяжелой артериальной гипертензией;
• с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
• с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• у которых существует или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
• с циррозом печени и/или асцитом;
• которым проводятся обширные хирургические вмешательства или анестезия с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с учетом риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели терапии. Особенно тщательный контроль требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или рацекадотрил.

Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае развития ангионевротического отека прием препарата Рамимед**®** следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Рамимед**®**, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамимед**®**.

Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Рамимед**®**, наблюдалось развитие гиперкалиемии. В группу риска по развитию гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых лиц и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля в результате применения ингибиторов АПФ.

Поскольку регистрируемый лекарственный препарат содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим беременность. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация. Из-за отсутствия информации о применении рамиприла в период лактации (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и следует отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе от терапии другими препаратами на лечение препаратом Рамимед**®**. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат для перорального применения.

Препарат Рамимед**®** рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Рамимед**®** следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать. При невозможности применения назначенной дозы следует использовать рамиприл в соответствующем дозировании для обеспечения схем лечения, при которых рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг.

Взрослые.

Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения препаратом Рамимед**®** может возникнуть артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у таких пациентов возможно снижение ОЦК и/или содержания электролитов.

Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения препаратом Рамимед**®**, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Рамимед**®** следует начинать с дозы 1,25 мг. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующее дозирование препарата Рамимед**®** следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамимед**®** можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Начальная доза. Лечение препаратом Рамимед**®** следует начинать постепенно, начиная с рекомендуемой начальной дозы 2,5 мг в сутки.

У пациентов со значительной активацией РААС после приёма начальной дозы препарата может возникнуть значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг, и их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Рамимед**®** составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамимед**®** составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — ещё через 2–3 недели — увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики).

Лечение заболеваний почек.

У пациентов с диабетом и микроальбуминурией.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамимед**®** составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

У пациентов с диабетом и по крайней мере одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамимед**®** составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу необходимо увеличивать. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата Рамимед**®** рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

У пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамимед**®** составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациента препаратом при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рамимед**®** титруют путём её удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма.

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, назначают начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышают путём её удвоения с интервалом в 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу распределяют на 2 приёма.

Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжёлой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда по-прежнему недостаточен. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки, и любое её увеличение проводить с крайней осторожностью.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»):

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сутки, а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение препаратом Рамимед**®** пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно в связи с повышенной вероятностью возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла.

Дети. Препарат Рамимед**®** не рекомендуется применять детям, поскольку данных относительно эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Передозировка. Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препаратов рамиприла включает данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся: ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитано по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Со стороны сердца: нечасто − ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто − эозинофилия, редко − снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, неизвестно − недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто − головная боль, головокружение, нечасто − вестибулярные нарушения, парестезия, агевзия, дисгевзия, редко − тремор, нарушение равновесия, неизвестно − церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушения психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия.

Со стороны органов зрения: нечасто − нарушение зрения, включая нечеткость зрения, редко − конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко − нарушение слуха, шум в ушах.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства: часто − непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка, нечасто − бронхоспазм, включая обострение астмы; заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто − воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, нечасто − панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту, редко − глоссит, неизвестно − афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто − нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто − высыпания, в частности макулопапулезные, нечасто − ангионевротический отек; в очень редких случаях − обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которая может иметь летальный исход; зуд, гипергидроз, редко − экссудативный дерматит, крапивница, онихолизис, очень редко − реакция фоточувствительности, неизвестно − токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигоид, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто − мышечные спазмы, миалгия, нечасто − артралгия.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно − синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Метаболические и пищевые расстройства: часто − повышение уровня калия в крови, нечасто − анорексия, снижение аппетита, неизвестно − снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудов: часто − артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе, нечасто − ощущение приливов, редко − стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит, неизвестно − феномен Рейно.

Нарушения общего состояния: часто − боль в груди, утомляемость, нечасто − пирексия, редко − астения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно − анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто − повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, редко − холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток, неизвестно − острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких случаях — с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто − транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо, неизвестно − гинекомастия.

Со стороны психики: нечасто − снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость, редко − спутанность сознания, неизвестно − нарушение внимания.

Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучали с участием 325 детей и подростков в возрасте от 2 до 16 лет в ходе двух клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожи с теми, которые наблюдаются у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов; конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница: нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Медохеми ЛТД (Центральный Завод)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Актавис ЛТД/Actavis LTD.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. ул. Константинуполес, 1-10, Лимассол, 3011, Кипр / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. БЛБ015, БЛБ016, промышленная зона Балебел, Зейтан, ZTN3000, Мальта / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.