Ramimed®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ramimed® (RAMIMED)

Skład:

substancja czynna: ramipril;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg ramiprilu;

substancje pomocnicze: skrobia prażelowana (skrobia 1500); sody wodorowęglan; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksyłu celulozy; sodowy stearylofumaran;

barwniki: tabletki 2,5 mg – barwnik PB22960 żółty (laktoza jednowodna; tlenek żelaza żółty (E 172)); tabletki 5 mg – barwnik PB24877 różowy (laktoza jednowodna; tlenek żelaza czerwony (E 172); tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka 2,5 mg – bladożółte, kapsułkowate, płaskie tabletki bez powłoki, z ukośnymi krawędziami, z bruzdą z jednej strony i oznaczeniem „R 2” z obu stron, o wymiarach około 10,0 × 5,0 mm;

tabletka 5,0 mg – bladoróżowe, kapsułkowate, płaskie tabletki bez powłoki, z ukośnymi krawędziami, z bruzdą z jednej strony i oznaczeniem „R 3” z obu stron, o wymiarach około 8,8 × 4,4 mm;

tabletka 10 mg – białe lub prawie białe, kapsułkowate, płaskie tabletki bez powłoki, z ukośnymi krawędziami, z bruzdą z jednej strony i oznaczeniem „R 4” z obu stron, o wymiarach około 11,0 × 5,5 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Monoskładnikowe inhibitory ACE. Ramipril. Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Ramiprylat, aktywny metabolit prolek ramiprylu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylkarboksypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę; kinaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (aktywną substancję zwężającą naczynia) oraz rozkład aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. Odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE była średnio mniej wyrażona u pacjentów rasy nieczarnoskórej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się niskim poziomem reniny przy nadciśnieniu tętniczym) niż u pacjentów z innych ras.

Właściwości przeciwciśnieniowe. Stosowanie ramiprylu prowadzi do istotnego obniżenia obwodowego ciśnienia tętniczego. Zazwyczaj nie występują istotne zmiany przepływu osocza przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez jednoczesnego kompensacyjnego zwiększenia częstości akcji serca (HR).

U większości pacjentów efekt przeciwciśnieniowy pojawia się w ciągu 1–2 godzin po jednorazowym doustnym podaniu dawki leku. Maksymalny efekt po jednorazowym doustnym podaniu występuje zazwyczaj po 3–6 godzinach. Efekt przeciwciśnieniowy po jednorazowym podaniu utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Przy długotrwałym leczeniu z zastosowaniem ramiprylu maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się po 3–4 tygodniach. Wykazano, że przy długotrwałej terapii efekt przeciwciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie stosowania ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt odbicia).

Niewydolność serca. Wykazano, że ramipryl stosowany jako dodatek do tradycyjnej terapii diuretykami oraz, jeśli to konieczne, glikozydami nasierdziowymi, jest skuteczny u pacjentów z niewydolnością serca w klasach funkcjonalnych II–IV według NYHA. Lek wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wstępnych napełnienia lewej i prawej komory serca, ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie frakcji wyrzutowej serca i poprawa wskaźnika sercowego). Lek zmniejsza również aktywację układu neuroendokrynnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego/nefroprotekcja.

Przeprowadzono badanie zapobiegawcze kontrolowane placebo (badanie HOPE) z udziałem ponad 9200 pacjentów, którzy oprócz standardowej terapii otrzymywali ramipryl. W badaniu wzięli udział pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego po przebytym aterotrombotycznym zespole sercowo-naczyniowym (z anamnezy choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych) lub pacjenci z cukrzycą, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) lub palenie tytoniu).

Badanie to wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udarów mózgu zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu (pierwotny złożony punkt końcowy).

Badanie HOPE: główne wyniki

W trakcie badania MICRO-HOPE, zaplanowanego wcześniej jako badanie HOPE, oceniano działanie dodania ramiprilu w dawce 10 mg do istniejącej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku od 55 lat (bez górnego limitu wieku) z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, z których większość cierpiała na cukrzycę typu II (i miała co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego).

Wyniki analizy pierwotnej wykazały, że u 117 (6,5 %) uczestników badania otrzymujących ramipril oraz u 149 (8,4 %) otrzymujących placebo rozwinęła się zaawansowana niefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24 %; 95 % CI [3–40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprilem na tempo spadku szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) u 352 pacjentów z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat), u których występowała łagodna (średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/dobę) lub ciężka proteinuria (≥ 3 g/dobę) spowodowana przewlekłą niefropatią niezwiązaną z cukrzycą. Obie podgrupy zostały prospektywnie zstratyfikowane.

Wyniki analizy głównej dotyczącej pacjentów z najcięższą proteinurią (podgrupa, której udział w badaniu został wcześniej zakończony, ponieważ wykazano korzyści z leczenia w grupie ramiprilu) wykazały, że średnie tempo spadku eGFR było niższe przy stosowaniu ramiprilu niż przy placebo: −0,54 (0,66) w porównaniu z −0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wyniosła zatem 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok; 23,1 % pacjentów w grupie ramiprilu osiągnęło złożony wtórny punkt końcowy – podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu i/lub zaawansowaną chorobę nerek (konieczność dializy lub przeszczepienia nerki) – w porównaniu z 45,5 % w grupie placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie niefropatii cukrzycowej u weteranów)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II i współistniejącymi oznakami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu II i niefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści terapii skojarzonej w zakresie skutków nerek i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

W związku z tym inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (badanie wpływu aliskirenu na stan pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerkowych) oceniano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo, a także zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń, stanowiących szczególną troskę (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek).

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego. W badaniu AIRE wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/trwającymi objawami niewydolności serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Leczenie ramiprilem rozpoczynano 3–10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie to wykazało, że po zakończeniu okresu dalszej obserwacji, który wynosił średnio 15 miesięcy, śmiertelność w grupie otrzymującej ramipril wyniosła 16,9 %, a w grupie placebo – 22,6 %. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7 % oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27 % (95 % CI [11–40 %]).

Populacja pediatryczna. W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (u 73 % z nich z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym) w wieku 6–16 lat uczestnicy otrzymywali niskie, średnie lub wysokie dawki ramiprilu w celu osiągnięcia stężenia ramiprilatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg; 5 mg i 20 mg, obliczonymu według masy ciała. Po zakończeniu okresu 4 tygodni stwierdzono, że ramipril był nieskuteczny w odniesieniu do punktu końcowego – obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego, jednak obniżał ciśnienie rozkurczowe przy stosowaniu najwyższej dawki z badanego zakresu. Wykazano, że zarówno średnie, jak i wysokie dawki ramiprilu obniżają ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe o wartość istotną statystycznie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie 4-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania z zwiększaniem dawki, w którym oceniano efekt odstawienia leku i w którym wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat (u 75 % z nich z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W trakcie tego badania po odstawieniu leku zaobserwowano umiarkowane odbiowe zwiększenie zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, jednak nie było ono statystycznie istotne dla powrotu ciśnienia do początkowego poziomu we wszystkich grupach dawkowania badanego zakresu ramiprilu [niskie dawki (0,625 mg – 2,5 mg), średnie dawki (2,5 mg – 10 mg) lub wysokie dawki (5 mg – 20 mg)], obliczonymu według masy ciała. W badanej populacji pediatrycznej ramipril nie wykazywał liniowego zależnego od dawki efektu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipril jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osoczowej osiągane są w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości substancji wykrytej w moczu, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływowany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biologiczna dostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym podaniu ramiprilu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenia ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, we krwi osoczowej osiągane są 2–4 godziny po przyjęciu ramiprilu. Po podaniu zwykłych dawek ramiprilu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprilatu we krwi osoczowej osiągane jest w przybliżeniu w 4. dniu leczenia.

Rozkład. Wiązanie ramiprilu z białkami osocza wynosi około 73 %, a ramiprilatu – 56 %.

Metabolizm. Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, diketopiperazynowego esteru, diketopiperazynowego kwasu i glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprilatu we krwi osoczowej ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem, ramiprilat ma przedłużoną fazę eliminacji przy bardzo niskich stężeniach we krwi osoczowej.

Po podawaniu powtarzanych dawek ramiprilu raz dziennie efektywny okres półtrwania wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i więcej dla niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica ta wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania z ramiprilatem jest nasycalna.

Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki leku ani ramipril, ani jego metabolit nie zostały wykryte w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki efekt ma przyjmowanie powtarzanych dawek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek wydalanie ramiprilatu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprilatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększone stężenia ramiprilatu we krwi osoczowej, które spadają wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby metabolizm ramiprilu do ramiprilatu był spowolniony z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz, a stężenia ramiprilu we krwi osoczowej u tych pacjentów były podwyższone. Jednak maksymalne stężenia ramiprilatu u tych pacjentów nie różniły się od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Karmienie piersią. Po podaniu pojedynczej dawki ramiprilu doustnie jego stężenia w mleku matki były poniżej granicy wykrywalności. Jednak efekt przy wielokrotnym stosowaniu jest nieznany.

Populacja pediatryczna. Profil farmakokinetyczny ramiprilu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2–16 lat z masą ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprilatu. Maksymalne stężenie ramiprilatu we krwi osoczowej osiągane było po 2–3 godzinach. Klirens ramiprilatu istotnie korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), a także z dawką leku (p<0,001). Klirens i objętość rozkładu zwiększały się wprost proporcjonalnie do wieku dzieci w każdej grupie dawkowania. Po zastosowaniu dawki 0,05 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji porównywalne z ekspozycją u dorosłych przy dawce 5 mg ramiprilu. Po zastosowaniu dawki 0,2 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji wyższe niż przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Po doustnym podaniu u gryzoni i psów stwierdzono, że ramipril nie powoduje ostrych objawów toksycznych. Badania z długotrwałym doustnym podawaniem leku prowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany w równowadze elektrolitów i obrazie krwi. U psów i małp otrzymujących lek w dawce 250 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano istotne zwiększenie aparatu juxtaglomerularnego, co jest przejawem farmakodynamicznej aktywności ramiprilu. Szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki leku wynoszące odpowiednio 2; 2,5 i 8 mg/kg masy ciała na dobę. Nie wystąpiły u nich żadne niepożądane efekty.

Badania toksyczności reprodukcyjnej prowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały żadnych właściwości teratogennych leku. Nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów. Podawanie ramiprilu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (rozstrzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa przy dawkach od 50 mg/kg masy ciała na dobę. Liczne badania mutagenności z wykorzystaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprilu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z:

• istniejącą chorobą sercowo-naczyniową o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
• cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Leczenie choroby nerek:

• wczesna nefropatia cukrzycowa kłębuszkowa, o czym świadczy mikroalbuminuria;
• zaawansowana nefropatia cukrzycowa kłębuszkowa, o czym świadczy makroproteinuria, u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”);
• zaawansowana niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy makroproteinuria ≥ 3 g/na dobę (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia serca u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia ponad 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia serca.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku, lub na inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz sekcja „Skład”).

W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego, idiopatycznego lub wcześniej wystąpiłego w wyniku stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).

Jednoczesne stosowanie z sarkubiltrem/walsartanem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej przy obecności jednej funkcjonującej nerki.

Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ramiprylu nie należy stosować pacjentom z hipotensją tętniczą lub hemodynamicznie niestabilnym stanem.

Jednoczesne stosowanie leku Ramimed® z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i metod leczenia pozajelitowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego środka oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazane kombinacje. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubiltrem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprylem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sarkubiltru/walsartanu. Leczenie sarkubiltrem/walsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu. Metody terapii pozajelitowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem pewnych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membran z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanowego – ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej membrany dializacyjnej lub zastosowanie leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Jednoczesne stosowanie leku Ramimed® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek oraz nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające środków ostrożności. Sole potasu, heparyna, moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina, tarkolimus, cyklosporyna). Może dojść do hiperkaliemii, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Środki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczyszające, alkohol, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” w odniesieniu do diuretyków).

Wazopresyjne sympatymimetyki oraz inne substancje (np. izoprotenerol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe leku Ramimed®. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki oraz inne substancje mogące powodować zmiany obrazu krwi. Zwiększona możliwość wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalenie litu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy dokładnie monitorować stężenie litu.

Środki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego leku Ramimed®. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może wiązać się z zwiększonym ryzykiem pogorszenia funkcji nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Sól. Przy nadmiernym spożyciu soli możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego leku.

Specyficzna hiposensybilizacja. Ze względu na hamowanie ACE zwiększa się częstość i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktykoidnych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) lub wildagliptyna. Może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub wildagliptynę. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Racekadotril. Donoszono o potencjalnym wzroście ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP (neutralnej endopeptydazy), np. racekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sarkubiltrel/walsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubiltrelem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego.

Szczególne kwestie stosowania.

Osoby szczególnej grupy pacjentów.

Ciąża. Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistą receptorów angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwhypertensyjny, którego stosowanie w okresie ciąży uznaje się za bezpieczne. Gdy tylko zostanie zdiagnozowana ciąża, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać, a w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu RAA za pomocą leków zawierających aliskiren. Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”). Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie mogą być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerczycą cukrzycową.

Pacjenci, u których istnieje szczególne ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej.

Pacjenci z istotnie podniesioną aktywnością układu RAA. U pacjentów z istotnie podniesioną aktywnością układu RAA istnieje ryzyko nagłego i znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia funkcji nerek w wyniku hamowania działania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Istotnego podniesienia aktywności układu RAA, które wymaga nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można się spodziewać np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z niedostatecznością serca w zespole niewydolności krążenia;
• z hemodynamicznie istotną przeszkodą w dopływie lub odpływie krwi z lewej komory serca (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej działającej nerki;
• u których występuje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub elektrolitów (w tym u osób przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• u których wykonywane są rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z zastosowaniem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka wystąpienia przeciążenia objętościowego).

Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawałach mięśnia sercowego.

Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wczesnej fazie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

Pacjenci starsi. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipryl, należy przerwać jeden dzień przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego.

Kontrola czynności nerek. Czynność nerek należy ocenić przed i podczas leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca w zespole niewydolności krążenia lub po przeszczepie nerki, a także w przypadku uszkodzenia naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, w tym ramipryl, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko to zwiększa się u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują takie leki, jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub wildafliptyna lub racecadotryl.

Kombinacja ramiprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazana ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku rozwoju obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Ramimed**®**. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, w tym Ramimed**®**, obserwowano przypadki obrzęku jelita (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci ci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas dezynfuzyjacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem dezynfuzyjacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Ramimed**®**.

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, w tym lek Ramimed**®**, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne, które zwiększają stężenie potasu we krwi, lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków uznaje się za wskazane, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia. U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali ramipryl, obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych oraz u innych pacjentów, którzy mają ryzyko rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii obserwowano rzadko. Zgłaszano również osłabienie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów we krwi. Częstsze kontrole zaleca się przeprowadzać na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) lub u tych, którzy przyjmują inne leki, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to być spowodowane tym, że u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Ponieważ lek zawiera laktozę, pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas terapii, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i, jeśli konieczne, zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią, a wskazane jest preferowanie innych leków, których stosowanie w okresie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i obniżać szybkość reakcji, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy kierowaniu pojazdami lub pracy z innymi maszynami).

Zjawisko to zazwyczaj występuje na początku leczenia lub przy przejściu z terapii innymi lekami na leczenie lekiem Ramimed**®**. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki leku nie należy kierować pojazdem ani pracować z innymi maszynami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Preparat Ramimed**®** zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Preparat można przyjmować przed, podczas i po posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Tabletki Ramimed**®** należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani miażdżyć. W przypadku niemożności przyjmowania zaleconej dawki należy stosować ramipril w odpowiednim dawkowaniu w celu zapewnienia schematów leczenia, w których zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg.

Dorośli.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia preparatem Ramimed**®** może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów jednocześnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się ostrożność, ponieważ u tych pacjentów możliwe jest obniżenie OBJ lub/ i stężenia elektrolitów.

Zaleca się przerwanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem Ramimed**®**, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie preparatem Ramimed**®** należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek oraz poziom potasu we krwi. Dalsze dawkowanie preparatu Ramimed**®** należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Ramimed**®** można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi klasami leków przeciwhypertensyjnych (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Farmakodynamika”).

Dawka początkowa. Leczenie preparatem Ramimed**®** należy rozpoczynać stopniowo, począwszy od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę.

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu RAA po przyjęciu dawki początkowej leku może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. Dla takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg, a leczenie należy rozpoczynać pod opieką lekarską (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka preparatu Ramimed**®** wynosi 10 mg na dobę. Zazwyczaj lek należy przyjmować 1 raz na dobę.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Ramimed**®** wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymującej 10 mg 1 raz na dobę.

(Zob. powyższe informacje dotyczące dawkowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki).

Leczenie choroby nerek.

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Ramimed**®** wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach do 5 mg.

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Ramimed**®** wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 5 mg, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach do 10 mg. Docelowa dawka dzienna wynosi 10 mg.

U pacjentów z niecukrzycową nefropatią, o której świadczy obecność makroproteinurii ≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Ramimed**®** wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach do 5 mg.

Niewydolność serca z objawami klinicznymi.

Dawka początkowa. U pacjentów, których stan ustabilizował się po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę preparatu Ramimed**®** dozuje się poprzez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podzielenie dawki na 2 przyjęcia.

Wtórna profilaktyka po przebytym ostrym zawałcie mięśnia serca u pacjentów z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. Pacjentom, u których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia serca, należy podać dawkę początkową 2,5 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie stopniowo zwiększyć do 2,5 mg i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy odstawić.

(Zob. powyższe informacje dotyczące dawkowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Następnie dawkę dzienną należy zwiększać poprzez jej podwajanie co 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymującej 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, dawkę utrzymującą dzienną należy podzielić na 2 przyjęcia.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy odstawić. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (klasa IV wg NYHA) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałcie mięśnia serca jest nadal niewystarczające. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym preparatem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg 1 raz na dobę, a każdą jej zwiększenie należy prowadzić z najwyższą ostrożnością.

Oсобowe kategorie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawkę dzienną u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować w zależności od wartości klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”):

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa dzienna wynosi 1,25 mg/na dobę, a maksymalna dawka dzienna – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: ramipril w niewielkim stopniu usuwany jest podczas hemodializy; dawka początkowa wynosi 1,25 mg, a maksymalna dawka dzienna – 5 mg; lek należy przyjmować kilka godzin po sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie preparatem Ramimed**®** u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać pod ścisłą opieką medyczną, a maksymalna dawka dzienna w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawkę początkową należy ustalić niższą, a dalsze dozowanie należy prowadzić bardziej stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg ramiprilu.

Dzieci. Preparatu Ramimed**®** nie zaleca się stosować u dzieci, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tego leku u takich pacjentów są niewystarczające.

Przedawkowanie. Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz niewydolność nerek. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta i prowadzić terapię objawową i wspierającą. Do proponowanych działań terapeutycznych należą wczesna detoksykacja (przemywanie żołądka, podanie sorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym podanie agonistów receptora alfa-1 lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprilat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwany jest z krwiobiegu ogólnego podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Profil bezpieczeństwa leków zawierających ramipryl obejmuje dane dotyczące trwałego kaszlu oraz reakcji spowodowanych hipotensją tętniczą. Do poważnych działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Ze strony serca: rzadko – niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym choroba wieńcowa lub zawał mięśnia sercowego; tachykardia; zaburzenia rytmu serca; uczucie przyspieszonego akcji serca; obrzęki obwodowe.

Ze strony układu krwi i chłonnego: rzadko – eozynofilia, rzadko – zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, nieznane – niedostateczność szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy, rzadko – zawroty głowy (vertigo), parestezje, agewzja, dysgezja, bardzo rzadko – drżenie, zaburzenia równowagi, nieznane – niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy atak niedokrwienny; zaburzenia funkcji psychomotorycznych; uczucie pieczenia; parosmia.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, bardzo rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy mostkowej: często – niemączny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, rzadko – skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy; zatkany nos.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – stan zapalny przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzuszny, wzdęcia, biegunka, nudności, wymioty, rzadko – zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne podczas stosowania inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w ustach, bardzo rzadko – glosyta, nieznane – aftowy zapalenie jamy ustnej.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu, pogorszenie przebiegu współistniejącej proteinurii, podwyższenie poziomu mocznika we krwi; podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, w tym makulopapularna, rzadko – obrzęk naczynioruchowy; w bardzo rzadkich przypadkach – obturacja dróg oddechowych spowodowana obrzękiem naczynioruchowym, który może mieć śmiertelny skutek; swędzenie, nadmierna potliwość, bardzo rzadko – egzfoliatywny rumień, pokrzywka, onycholiza, bardzo rzadko – reakcja fotouczulenia, nieznane – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, łuszczycowy rumień, wykwity pęcherzykowe lub rumieniowe typu pęcherzycy lub pęcherzyca podobne, alopecia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – skurcze mięśni, mialgia, rzadko – artrologia.

Ze strony układu endokrynnego: nieznane – zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często – podwyższenie poziomu potasu we krwi, rzadko – anoreksja, zmniejszenie apetytu, nieznane – obniżenie poziomu sodu we krwi.

Ze strony naczyń: często – hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia, rzadko – uczucie ciepła (rumień), bardzo rzadko – zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń, nieznane – zespół Raynauda.

Zaburzenia ogólnego stanu: często – ból w klatce piersiowej, zmęczenie, rzadko – gorączka, bardzo rzadko – osłabienie.

Ze strony układu odpornościowego: nieznane – reakcje anafilaktyczne i anafilaktykoidalne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub poziomu bilirubiny sprzężonej, bardzo rzadko – żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątrobowych, nieznane – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu cholestatycznego lub cytolitycznego (w bardzo rzadkich przypadkach – ze skutkiem śmiertelnym).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – przejściowa impotencja, obniżenie libidum, nieznane – ginekomastia.

Ze strony psychiki: rzadko – obniżenie nastroju, niepokój, lęk, pobudzenie, niepokój, zaburzenia snu, w tym senność, bardzo rzadko – stan dezorientacji, nieznane – zaburzenia uwagi.

Populacja pediatryczna. Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu oceniano u 325 dzieci i nastolatków w wieku 2–16 lat w ramach dwóch badań klinicznych. Według wyników charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych, jednak częstość występowania niektórych działań u dzieci była wyższa niż u dorosłych, a mianowicie:

tachykardia, zatkany nos i katar: często (tj. od ≥ 1/100 do < 1/10) u populacji pediatrycznej i rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów dorosłych; zapalenie spojówek: często (tj. od ≥ 1/100 do < 1/10) u populacji pediatrycznej i bardzo rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

Drżenie i pokrzywka: rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do < 1/100) u populacji pediatrycznej i bardzo rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i dorosłych nie różni się istotnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym działaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszystkie przypadki działań niepożądanych za pomocą systemu farmakoskładowania Ukrainy.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Medokemí LTD (Centralny Zakład)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Aktavis LTD.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

1. 1-10 ul. Konstantynupoleos, Limassol, 3011, Cypr / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.