Ramimed®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale RAMIMED® (RAMIMED)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg, oppure 10 mg;

sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato (amido 1500); sodio idrocarbonato; lattosio monoidrato; sodio crosscarbossimetilcellulosa; stearilfumarato sodico;

coloranti: compresse da 2,5 mg – colorante PV22960 giallo (lattosio monoidrato; ossido di ferro giallo (E 172)); compresse da 5 mg – colorante PV24877 rosa (lattosio monoidrato; ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg – compresse senza rivestimento, leggermente gialle, di forma capsulare, piatte, con bordi smussati, con un solco su un lato e incisa su entrambi i lati con la scritta «R 2», di dimensioni approssimative di 10,0 x 5,0 mm;

compresse da 5,0 mg – compresse senza rivestimento, leggermente rosa, di forma capsulare, piatte, con bordi smussati, con un solco su un lato e incisa su entrambi i lati con la scritta «R 3», di dimensioni approssimative di 8,8 x 4,4 mm;

compresse da 10 mg – compresse senza rivestimento, bianche o quasi bianche, di forma capsulare, piatte, con bordi smussati, con un solco su un lato e incisa su entrambi i lati con la scritta «R 4», di dimensioni approssimative di 11,0 x 5,5 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice attiva) e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a un'ampia vasodilatazione. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è mediamente meno marcata nei pazienti di razza negra (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della pressione arteriosa periferica. Di norma, non si verificano significative variazioni nel flusso plasmatico renale o nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza compenso tachicardico (frequenza cardiaca).

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia prolungata, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi digitalici, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce inoltre l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione renale.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti trattati con ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) o abitudine al fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Studio HOPE: risultati principali

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come studio complementare dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era limite superiore d'età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo II (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5 %) partecipanti allo studio trattati con ramipril e in 149 (8,4 %) trattati con placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni) con proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG era inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) rispetto a -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato (raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale, necessitando di emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril su un endpoint primario composto) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'applicazione della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le caratteristiche farmacodinamiche simili di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche agli altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettare dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo II utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca in atto o pregressi dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato tra 3 e 10 giorni dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo trattato con ramipril era del 16,9 % rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11-40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o elevate di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti agli intervalli di dosaggio adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolati in base al peso corporeo. Dopo un periodo di 4 settimane, si è rilevato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma riduceva la pressione diastolica con l'uso della dose più elevata nell'intervallo studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle elevate di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Tale effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco con aumento della dose della durata di 4 settimane, in cui è stato valutato l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione al livello iniziale in tutti i gruppi di dosaggio nell'intervallo studiato di ramipril [basse dosi (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o dosi elevate (5 mg – 20 mg)], calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, estere di diketopiperazina, acido diketopiperazina e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione della concentrazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del potente legame di saturazione con l'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi ripetute di ramipril una volta al giorno, l'emivita efficace è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e maggiore per dosi inferiori (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è saturabile.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearance renale di ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche di ramiprilato più elevate che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il metabolismo di ramipril in ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril sono aumentati in questi pazienti. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevabilità. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. Il clearance di ramiprilato è correlato in modo significativo con il logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e con la dose del farmaco (p<0,001). Il clearance e il volume di distribuzione aumentano proporzionalmente con l'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini si raggiungono livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini si raggiungono livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie trattati con 250 mg/kg/die è stata osservata una marcata ipertrofia dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità né nei maschi né nelle femmine di ratto. La somministrazione di ramipril alle femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi pari o superiori a 50 mg/kg/die. Test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/24 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento con Ramimed® inizi oltre 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (angiotensin converting enzyme) (vedi sezione «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente insorto in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

Somministrazione concomitante del medicinale Ramimed® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale moderata o grave (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati di studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell'insorgenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril. I metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro farmaco antipertensivo di diversa classe.

La somministrazione concomitante del medicinale Ramimed® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale moderata o grave e non è raccomandata per altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Combinazioni che richiedono precauzioni. Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Ramimed®. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono indurre alterazioni ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Sali di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, portando a un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramimed®. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica per allergeni. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda di iniziare tale terapia con cautela (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Racecadotril. Sono stati segnalati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), come il racecadotril (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia assolutamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza sia considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco duplice del SARS con farmaci contenenti aliskiren. Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compreso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco duplice del SARS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se la terapia con tale blocco duplice viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell'attività del SARS. Nei pazienti con marcato aumento dell'attività del SARS esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all'inibizione dell'ACE, in particolare quando l'inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o la dose viene aumentata per la prima volta. Un significativo aumento dell'attività del SARS, che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (compresi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o sottoposti ad anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di peggioramento della funzione renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell'arteria renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo rischio aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o racecadotril.

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l'assunzione del medicinale Ramimed**®** deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi Ramimed**®**, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l'assunzione del medicinale Ramimed**®** deve essere temporaneamente interrotta.

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il medicinale Ramimed**®**, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati raramente osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è auspicabile all'inizio del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, collageneopatie concomitanti (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si riscontra più spesso un'ipertensione arteriosa con bassa attività reninica.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. Caratteristica è una tosse non produttiva, persistente, che scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall'uso di inibitori dell'ACE.

Poiché il medicinale contiene lattosio, i pazienti con rare patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull'uso del ramipril durante l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non è raccomandato prescrivere questo medicinale alle donne che allattano e si raccomanda di preferire altri medicinali il cui impiego durante l'allattamento sia più sicuro, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi da ipotensione come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e ridurre la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad es. nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari).

Ciò è generalmente possibile all'inizio del trattamento o nel passaggio da un altro trattamento al medicinale Ramimed**®**. Dopo l'assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento di dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Farmaco per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale Ramimed® ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale Ramimed® può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Ramimed® devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate. Se non è possibile assumere la dose prescritta, si deve utilizzare ramipril in dosi appropriate per garantire schemi terapeutici in cui la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg.

Adulti.

Pazienti che assumono diuretici. All'inizio del trattamento con Ramimed® può verificarsi ipotensione arteriosa, il cui sviluppo è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda prudenza, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume circolante totale e/o della concentrazione di elettroliti.

Si consiglia di interrompere l'assunzione del diuretico 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Ramimed®, se possibile (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Ramimed® deve iniziare con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. Il dosaggio successivo di Ramimed® deve essere regolato in base al valore obiettivo della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso») e ai risultati delle misurazioni controllate della pressione arteriosa. Ramimed® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri classi di farmaci antipertensivi (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramimed® deve essere avviato gradualmente, cominciando con la dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema RAAS, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del valore obiettivo della pressione arteriosa; la dose massima di Ramimed® è di 10 mg al giorno. Generalmente, il farmaco deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramimed® è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente aumentarla nuovamente dopo 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio del farmaco nei pazienti che assumono diuretici).

Trattamento delle malattie renali.

In pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramimed® è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo altre 2 settimane di trattamento.

In pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramimed® è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera di Ramimed® deve essere raddoppiata a 5 mg e successivamente a 10 mg dopo altre 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

In pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramimed® è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente al farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo altre 2 settimane di trattamento.

Scompenso cardiaco con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti la cui condizione è stabilizzata dopo trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di Ramimed® deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di scompenso cardiaco.

Dose iniziale. 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico, ai pazienti la cui condizione sia clinicamente e emodinamicamente stabile, deve essere prescritta una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata, deve essere utilizzata una dose di 1,25 mg due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio del farmaco nei pazienti che assumono diuretici).

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con scompenso cardiaco grave (classe IV NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a emodialisi: durante l'emodialisi ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Ramimed® nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere avviato sotto stretto controllo medico e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa – 1,25 mg di ramipril.

Bambini. Ramimed® non è raccomandato per l'uso nei bambini, poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere: vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere praticata una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi mirati a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza dei medicinali contenenti ramipril comprende informazioni su tosse persistente ed effetti correlati all'ipotensione arteriosa. Le reazioni avverse gravi comprendono: angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista cardiaco: non comune – ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici.

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: non comune – eosinofilia; raro – riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine; non noto – insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; non comune – vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; raro – tremore, alterazioni dell'equilibrio; non noto – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni della funzione psicomotoria; sensazione di formicolio; parosmia.

Dal punto di vista degli organi della vista: non comune – disturbi visivi, inclusa visione offuscata; raro – congiuntivite.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e del labirinto: raro – disturbi dell'udito, acufene.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: comune – tosse secca irritativa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea; non comune – broncospasmo, incluso peggioramento dell'asma; congestione nasale.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – infiammazioni del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; non comune – pancreatite (in casi isolati sono stati riportati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore addominale superiore, inclusa gastrite, stitichezza, bocca secca; raro – glossite; non noto – stomatite aftosa.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: non comune – alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dell'azotemia; aumento della creatininemia.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: comune – eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose; non comune – angioedema; in casi molto rari – ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi; raro – dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; molto raro – reazione di fotosensibilità; non noto – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, mialgia; non comune – artralgia.

Dal punto di vista del sistema endocrino: non noto – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici e nutrizionali: comune – aumento del livello di potassio nel sangue; non comune – anoressia, riduzione dell'appetito; non noto – riduzione del livello di sodio nel sangue.

Dal punto di vista vascolare: comune – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; non comune – sensazione di calore; raro – stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; non noto – fenomeno di Raynaud.

Disturbi dello stato generale: comune – dolore toracico, affaticamento; non comune – piressia; raro – astenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non noto – reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleari.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: non comune – aumento degli enzimi epatici e/o dei coniugati di bilirubina; raro – ittero colestatico, danno epatocellulare; non noto – insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi molto rari con esito letale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza erettile transitoria, riduzione del desiderio sessuale; non noto – ginecomastia.

Dal punto di vista psichico: non comune – abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; raro – stato confusionale; non noto – alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. La sicurezza d'uso di ramipril è stata valutata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni è risultata più elevata nei bambini rispetto agli adulti:

tachicardia, congestione nasale e rinite: comune (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non comune (cioè da ≥ 1/1.000 a < 1/100) negli adulti; congiuntivite: comune (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) negli adulti.

Tremore e orticaria: non comune (cioè da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e raro (cioè da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) negli adulti.

Il profilo generale di sicurezza di ramipril nei bambini e negli adulti non presenta differenze significative.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Medocemie LTD (Central Factory)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Actavis LTD/Actavis LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. 1-10 via Constantinoupoleos, Limassol, 3011, Cipro/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta/BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.