Ramimed®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMIMED® (RAMIMED)

Composición:

Principio activo: ramiprilo;

1 tableta contiene ramiprilo 2,5 mg o 5 mg o 10 mg;

Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado (almidón 1500); bicarbonato sódico; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearil fumarato sódico;

Colorantes: tabletas de 2,5 mg – colorante PB22960 amarillo (lactosa monohidrato; óxido de hierro amarillo (E 172)); tabletas de 5 mg – colorante PB24877 rosa (lactosa monohidrato; óxido de hierro rojo (E 172); óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 2,5 mg – tabletas planas, en forma de cápsula, sin recubrimiento, de color amarillo pálido, con bordes biselados, con una ranura en un lado y marcadas con la inscripción «R 2» en ambos lados, de aproximadamente 10,0 x 5,0 mm;

Tabletas de 5,0 mg – tabletas planas, en forma de cápsula, sin recubrimiento, de color rosa pálido, con bordes biselados, con una ranura en un lado y marcadas con la inscripción «R 3» en ambos lados, de aproximadamente 8,8 x 4,4 mm;

Tabletas de 10 mg – tabletas planas, en forma de cápsula, sin recubrimiento, blancas o casi blancas, con bordes biselados, con una ranura en un lado y marcadas con la inscripción «R 4» en ambos lados, de aproximadamente 11,0 x 5,5 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramiprilo. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (también conocida como enzima convertidora de angiotensina; ECA o cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de bradiquinina conducen a la vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada en pacientes de raza no caucásica (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril produce una reducción significativa de la presión arterial periférica. Generalmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca (FC).

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única generalmente persiste durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante al menos 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que ramipril, administrado como complemento de la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glicósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco mejora la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, disminución de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). Asimismo, reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares/protección nefroprotectora.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo en el que participaron más de 9200 pacientes que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio se incluyeron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ya sea por antecedentes de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica) o por diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) o tabaquismo).

Este estudio demostró que ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final primario combinado).

Estudio HOPE: resultados principales

Durante el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramiprilo a una dosis de 10 mg a la terapia existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (sin límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes tipo II (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que la nefropatía clínicamente significativa se desarrolló en 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramiprilo y en 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC del 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se realizó para evaluar el efecto del tratamiento con ramiprilo sobre la velocidad de disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (de 18 a 70 años de edad) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/día) o severa (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con la proteinuria más grave (subgrupo que finalizó prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo de ramiprilo) mostraron que la velocidad media de disminución de la TFG fue menor con ramiprilo que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Por tanto, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramiprilo alcanzaron el punto final secundario combinado — duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal) — en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el efecto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramiprilo sobre un punto final global) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o con diabetes tipo II y signos concomitantes de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ventajas significativas de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el efecto del aliskirén en pacientes con diabetes tipo II utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskirén a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas patologías. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskirén, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca presente o persistente tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramiprilo se inició entre los 3 y 10 días posteriores al infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramiprilo fue del 16,9 %, frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC del 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (73 % con hipertensión primaria), de 6 a 16 años de edad, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramiprilo con el objetivo de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondientes a las dosis para adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramiprilo no fue eficaz respecto al punto final primario — reducción de la presión arterial sistólica —, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas reducían significativamente desde el punto de vista estadístico la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas con aumento de dosis, que evaluó el efecto de la retirada del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (75 % con hipertensión primaria). Durante este estudio, tras la retirada del fármaco se observó un aumento moderado de rebote tanto de la presión sistólica como diastólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la vuelta a los niveles basales en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramiprilo [dosis bajas (0,625 mg – 2,5 mg), dosis medias (2,5 mg – 10 mg) o dosis altas (5 mg – 20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramiprilo no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramiprilo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramiprilo a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

Las concentraciones máximas en plasma de ramiprilato, el único metabolito activo de ramiprilo, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la toma de ramiprilo. Tras la administración de dosis habituales de ramiprilo una vez al día, la concentración en equilibrio de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramiprilo a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramiprilo se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter dicitopiperazina, ácido dicitopiperazina y glucurónidos de ramiprilo y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzimático, ramiprilato presenta una fase terminal de eliminación prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramiprilo una vez al día, la semivida efectiva es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse a ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del medicamento, ni ramiprilo ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto de la administración de dosis repetidas.

Pacientes con disfunción renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con disfunción renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca concentraciones plasmáticas de ramiprilato más elevadas que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con disfunción hepática (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con disfunción hepática, el metabolismo de ramiprilo a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramiprilo están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración de una dosis única de ramiprilo por vía oral, sus niveles en la leche materna fueron inferiores al límite de detección. No obstante, el efecto tras la administración múltiple es desconocido.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramiprilo se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años de edad y con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramiprilo se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó a las 2-3 horas. El aclaramiento de ramiprilato correlacionó significativamente con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y también con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron directamente proporcional al aumento de la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg se alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramiprilo. Con una dosis de 0,2 mg/kg se alcanzaron niveles de exposición superiores a los obtenidos con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral a roedores y perros, ramiprilo no mostró efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día se observó un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramiprilo. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2; 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de rata. La administración de ramiprilo a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis a partir de 50 mg/kg/día. Diversas pruebas de mutagenicidad realizadas con distintos sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramiprilo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular incipiente, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía glomerular no diabética manifiesta, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g/24 h (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes del medicamento o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente inducido por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se debe administrar ramipril a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

El uso concomitante del medicamento Ramimed**®** con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA con métodos extracorpóreos de tratamiento que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril. Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis alternativa o de otro grupo de antihipertensivos.

La combinación del medicamento Ramimed**®** con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones renales moderadas a graves, y no se recomienda en otras categorías de pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones. Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluidos antagonistas de angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de Ramimed**®**. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de Ramimed**®**. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto hipotensor del medicamento.

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptina. Existe un posible aumento del riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Racecadotril. Se han notificado un aumento potencial del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la NEP (neprilisina), como el racecadotril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema.

Características de uso.

Categorías especiales de pacientes.

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto en casos en los que el tratamiento continuo con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesario, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar el tratamiento con otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del SRAA con medicamentos que contienen aliskirén. Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperaldosteronismo e insuficiencia renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»). Si la terapia con este tipo de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con una actividad elevada del SRAA existe riesgo de una reducción brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta por primera vez la dosis. Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiere vigilancia médica, incluyendo el control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o que puedan desarrollarlos;
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se someten a cirugías extensas o bajo anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. En la fase inicial del tratamiento se requiere una vigilancia médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Si es posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como el ramipril, debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse en consecuencia, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Es necesario un control especialmente riguroso en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en caso de afectación vascular renal, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Angioedema. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado angioedema (véase la sección «Reacciones adversas»). Este riesgo aumenta en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores de la mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina o racecadotril.

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de desarrollarse angioedema, se debe suspender inmediatamente el medicamento Ramimed**®**. Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediato. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante al menos 12-24 horas y puede darse el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Ramimed**®**, se han descrito casos de angioedema intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Ramimed**®**.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Ramimed**®**, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus descontrolada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan la concentración plasmática de potasio, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración combinada de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles plasmáticos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas mayores y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se han notificado casos de tos. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe considerarse la posibilidad de que sea provocada por inhibidores de la ECA.

Dado que este medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan. Se debe preferir el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente en el caso de lactancia de recién nacidos o prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareos) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y reducir su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto suele ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos al tratamiento con Ramimed**®**. Tras la administración de la primera dosis o de un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar Ramimed® todos los días a la misma hora. Ramimed® puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento. Las tabletas de Ramimed® deben tragarse enteras, con un poco de agua. No deben masticarse ni triturarse. Si no es posible administrar la dosis prescrita, se debe utilizar ramipril en la dosificación adecuada para asegurar los regímenes de tratamiento, cuando la dosis inicial recomendada sea de 1,25 mg.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con Ramimed®, puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes puede haber una reducción del volumen circulante total (VCT) y/o de la concentración de electrolitos.

Es recomendable suspender el uso de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Ramimed®, si es posible (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento con Ramimed® debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg. Se debe controlar cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosificación posterior de Ramimed® debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramimed® puede usarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Dosis inicial. El tratamiento con Ramimed® debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución considerable de la presión arterial. Para estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg, y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Ramimed® es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento debe tomarse una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramimed® es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras otras 2-3 semanas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos).

Tratamiento de enfermedades renales.

En pacientes con diabetes y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramimed® es de 1,25 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento continuado la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, a 5 mg.

En pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramimed® es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento continuado la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis diaria de Ramimed® debe duplicarse a 5 mg y, tras otras 2-3 semanas, a 10 mg. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

En pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por proteinuria macroscópica ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramimed® es de 1,25 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento continuado la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, a 5 mg.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de Ramimed® se ajusta mediante duplicaciones cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas después del infarto de miocardio, en pacientes cuyo estado sea clínica e hemodinámicamente estable, se debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg es mal tolerada, debe administrarse 1,25 mg dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg y posteriormente a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse mediante duplicaciones cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis de mantenimiento diaria debe fraccionarse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. Aún es limitada la experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la clasificación NYHA) inmediatamente después de un infarto de miocardio. Si aún así se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg una vez al día, y cualquier aumento de dosis debe hacerse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del valor del aclaramiento de creatinina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg/día, y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes hipertensos en hemodiálisis: durante la hemodiálisis, el ramipril se elimina en escasa medida; la dosis inicial es de 1,25 mg y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con Ramimed® en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido a la mayor probabilidad de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramipril.

Niños. No se recomienda el uso de Ramimed® en niños, ya que no hay datos suficientes sobre la eficacia y seguridad de este medicamento en dichos pacientes.

Sobredosificación. Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir: vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada o shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Se debe observar cuidadosamente al paciente y aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes), así como medidas dirigidas a restablecer una hemodinámica estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de los medicamentos que contienen ramiprilo incluye datos sobre tos persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen: angioedema, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema cardiovascular: poco frecuente – isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos.

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente – eosinofilia, rara – disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas, desconocida – insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo, poco frecuente – vértigo, parastesia, ageusia, disgeusia, rara – temblor, alteración del equilibrio, desconocida – isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras; sensación de ardor; parosmia.

Órganos de la vista: poco frecuente – alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, rara – conjuntivitis.

Órganos del oído y del laberinto: rara – alteraciones auditivas, acúfenos.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: frecuente – tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea, poco frecuente – broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma; congestión nasal.

Del tubo digestivo: frecuente – inflamación del tubo digestivo, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, poco frecuente – pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad bucal, rara – glossitis, desconocida – estomatitis aftosa.

De los riñones y del tracto urinario: poco frecuente – alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares, poco frecuente – angioedema; en casos muy excepcionales – obstrucción de las vías respiratorias debido a angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis, rara – dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis, muy rara – reacción de fotosensibilidad, desconocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso de la psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Del aparato locomotor y tejido conectivo: frecuente – espasmos musculares, mialgia, poco frecuente – artralgia.

Del sistema endocrino: desconocida – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuente – aumento del nivel de potasio en sangre, poco frecuente – anorexia, disminución del apetito, desconocida – disminución del nivel de sodio en sangre.

Del sistema vascular: frecuente – hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, poco frecuente – sensación de sofoco, rara – estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis, desconocida – fenómeno de Raynaud.

Alteraciones generales: frecuente – dolor torácico, fatiga, poco frecuente – fiebre, rara – astenia.

Del sistema inmunitario: desconocida – reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuente – aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o conjugados de bilirrubina, rara – ictericia colestásica, daño hepático, desconocida – insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuente – impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido, desconocida – ginecomastia.

Del sistema psíquico: poco frecuente – depresión del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia, rara – estado de confusión, desconocida – alteraciones de la atención.

Población pediátrica. La seguridad del uso de ramiprilo se ha estudiado en 325 niños y adolescentes de 2 a 16 años en dos ensayos clínicos. Según los resultados, la naturaleza y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a las observadas en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuente (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuente (es decir, de ≥ 1/1.000 a < 1/100) en adultos; conjuntivitis: frecuente (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y rara (es decir, de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) en adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuente (es decir, de ≥ 1/1.000 a < 1/100) en la población pediátrica y rara (es decir, de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) en adultos.

El perfil general de seguridad del ramiprilo en niños y adultos no presenta diferencias significativas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Medocemie LTD (Fábrica Central)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Actavis LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. 1-10, calle Constantinoupoleos, Limassol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. BLB015, BLB016, Zona Industrial Bulebel, Zejtun ZTN3000, Malta / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.