Протионамид

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРОТИОНАМИД (PROTHIONAMIDE)

Состав:

действующее вещество: протионамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит протионамида 250 мг;

вспомогательные вещества: кальция фосфат двуосновный дигидрат, повидон К-90, натрия крахмалгликолят, крахмал кукурузный, пропиленгликоль, натрия бензоат (Е 211), целлюлоза микрокристаллическая, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171), хинолиновый жёлтый лак (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой жёлтого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на микобактерии. Противотуберкулёзные средства. Код АТХ J04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Протионамид оказывает бактериостатическое действие на M. tuberculosis в терапевтических концентрациях, а в более высоких концентрациях — бактерицидное. Протионамид также активен в отношении M. kansasii, M. leprae и некоторых штаммов M. avium-complex. Точный механизм действия протионамида до конца не выяснен, однако препарат блокирует синтез пептидов в чувствительных микроорганизмах. Протионамид является пролекарством, для которого требуется активация микобактериальными ферментами. Резистентность к препарату быстро развивается, если протионамид применяется в качестве монотерапии. Протионамид и этионамид полностью перекрестно резистентны.

Фармакокинетика.

Абсорбция
Протионамид почти полностью абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема протионамида в дозе 250 мг у здоровых добровольцев среднее значение (± SD) максимальной концентрации (C_max) протионамида составляло 1385 нг/мл (± 510 нг/мл), среднее значение (± SD) AUC_0-t — 4357 нг·ч/мл (± 1445 нг·ч/мл). Среднее значение (± SD) t_max протионамида составляло 1,19 (± 0,79) часа.

Метаболизм
Протионамид превращается в активные метаболиты сульфоксида, которые затем метаболизируются до никотинамида и никотиновой кислоты.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 30 %, а объем распределения, по сообщениям, составляет около 80 литров. Проти ominous хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Протионамид в значительной степени метаболизируется в печени, в результате чего образуется несколько различных метаболитов, при этом лишь около 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Основным метаболитом протионамида является протионамид-сульфоксид. Сообщалось о проявлении антибактериальной активности протионамида-сульфоксида. Период полувыведения протионамида составляет приблизительно 2–3 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек/печени: отсутствуют данные о фармакокинетике как у пациентов с нарушением функции почек, так и у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Дети
Данные о фармакокинетике у детей ограничены. Одно исследование у детей в возрасте от 0 до 12 лет показало, что после суточной дозы 15–20 мг/кг показатель C_max превышал целевую концентрацию 2,5 мкг/мл у большинства пациентов. Указанная целевая концентрация основана на опубликованном экспертном заключении. Экспозиция, как правило, была ниже у более молодых пациентов, особенно у детей в возрасте до 2 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение всех форм и стадий легочного и внелегочного туберкулеза как препаратом второго ряда при подтвержденной множественной резистентности возбудителей к препаратам первого ряда.

Лечение заболеваний, вызванных так называемыми убиквитарными (атипичными) микобактериями.

Протионамид всегда применяется в комбинации с другими антимикобактериальными лекарственными средствами и только при подтвержденной чувствительности возбудителя к протионамиду.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антимикобактериальных лекарственных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к протионамиду/этионамиду или к другим компонентам препарата.

Тяжелые нарушения функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение рифампицина и тиамидных противотуберкулезных средств связано с высокой частотой возникновения гепатита, сопровождающегося желтухой, который может привести к летальному исходу. Следует избегать одновременного применения с рифампицином, если польза не превышает риска. В случае необходимости одновременного применения у пациента следует регулярно контролировать показатели тестов на нарушение функции печени, а также клинические признаки и симптомы нарушения функции печени.

При одновременном применении протионамида и изониазида концентрация протионамида в крови повышается. Поэтому при одновременном применении дозу протионамида следует уменьшить (доза уменьшается вдвое и не должна превышать 500 мг).

Протионамид замедляет распад изониазида.

Одновременное применение этионамида и изониазида увеличивает концентрацию последнего в сыворотке как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов. Если одновременное применение необходимо, следует дополнительно назначать пиридоксин; также необходимо следить за возникновением побочных реакций со стороны изониазида (периферический неврит, гепатотоксичность, энцефалопатия).

Обратимая пеллагроподобная энцефалопатия возникала при одновременном применении этионамида и циклосерина. Такое явление может быть вызвано нарушениями метаболизма пиридоксина.

Сообщалось, что чрезмерное употребление этанола во время лечения этионамидом усиливало психотические реакции; в таких случаях следует избегать применения протионамида.

Особенности применения.

Резистентность

Применение протионамида для лечения туберкулеза приводит к быстрому развитию резистентности. Поэтому важно одновременно применять комбинацию соответствующих противотуберкулезных лекарственных средств или препаратов, выбор которых основан на результатах теста на чувствительность. Однако лечение можно начать до получения результатов тестов на чувствительность, если это считается необходимым лечащим врачом.

Гепатотоксичность

Сообщалось о токсическом гепатите, холестатической желтухе, остром некрозе печени, а также о незначительном повышении уровней печеночных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы с желтухой или без нее. Перед началом лечения следует провести первоначальные исследования функции печени, а трансаминазы в сыворотке крови следует контролировать каждые 2–4 недели в период лечения. Если уровень трансаминаз превышает верхние границы нормы в пять раз, с симптомами или без симптомов, или в три раза превышает верхние границы нормы при желтухе и/или симптомах гепатита, протионамид и другие гепатотоксичные лекарственные средства, применяемые одновременно, следует временно прекратить до нормализации лабораторных показателей. Затем лекарственные средства могут быть назначены повторно для определения препарата (или препаратов), вызывающего(их) гепатотоксичность.

У пациентов с сахарным диабетом описан повышенный риск гепатотоксичности.

Неврологические эффекты

Сообщалось о возникновении психотических расстройств, энцефалопатии, периферического неврита, неврита зрительного нерва, а также пеллаграподобной реакции при применении тиамидных антимикобактериальных средств, включая протионамид. В некоторых случаях эти симптомы улучшались при назначении никотинамида и пиридоксина. Поэтому рекомендуется одновременное применение пиридоксина для профилактики нейротоксических эффектов протионамида.

Глюкоза в крови

Поскольку лечение протионамидом ассоциировалось с гипогликемией, уровень глюкозы в крови необходимо определять до начала лечения и периодически во время лечения препаратом.

Контроль уровня глюкозы в крови при сахарном диабете может осложняться во время лечения протионамидом, включая повышенный риск гипогликемии.

Гипотиреоз

Рекомендуется периодическое наблюдение за функцией щитовидной железы, поскольку сообщалось о гипотиреозе, с зобом или без него, наблюдавшемся во время терапии тиамидными противотуберкулезными средствами, такими как протионамид.

Аллергические реакции

Протионамид может вызывать тяжелые аллергические реакции гиперчувствительности с сыпью и лихорадкой. При возникновении таких реакций применение препарата следует прекратить.

Нарушения зрения

Поскольку протионамид может вызывать нарушения зрения, рекомендуется офтальмоскопия до начала и периодически во время лечения протионамидом.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении протионамида у беременных отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев клинического состояния женщины, при котором необходимо лечение протионамидом.

Грудное вскармливание

Протионамид был выявлен у новорожденных/младенцев, которых кормили грудным молоком. Эффект протионамида на состояние новорожденных/младенцев неизвестен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от приема препарата, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Дополнительное применение пиридоксина (витамин В6) рекомендуется как матери, кормящей грудью, так и ребенку.

Фертильность

Нет данных о влиянии протионамида/метаболитов на фертильность человека. Влияние на мужскую и женскую фертильность не оценивалось в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Тем не менее, клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций препарата следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Протионамид должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения множественно устойчивого туберкулёза.

Применять перорально.

Протионамид всегда следует назначать в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами.

Дозировка

Оптимальная суточная доза составляет 15–20 мг/кг. Обычная доза — от 500 мг до 750 мг в сутки (до 1 г в день) в зависимости от массы тела и переносимости. Эту суточную дозу можно принимать однократно или разделить на два приёма в течение дня для улучшения переносимости.

Детям рекомендуемые дозы составляют 15–20 мг/кг в сутки, обычно разделённые на 2–3 приёма (до 1 г в сутки). Однократную суточную дозу иногда можно назначать перед сном или во время основного приёма пищи.

Способ применения

Препарат можно принимать с едой или независимо от неё. Приём с едой или перед сном может улучшить желудочно-кишечную переносимость препарата.

С целью оценки и улучшения переносимости лечение можно начинать с дозы 250 мг в сутки с постепенным титрованием до оптимальных доз, которые хорошо переносятся пациентом. Дозы следует увеличивать постепенно по 250 мг в течение нескольких дней до достижения полной дозы.

Всем пациентам рекомендуется принимать пиридоксин (витамин B6) во время приёма протионамида. Рекомендуемая доза пиридоксина для взрослых составляет 100 мг, детям следует назначать дозу, пропорциональную их массе тела (1–2 мг/кг в сутки, обычный диапазон — 10–50 мг в сутки).

Нарушения функции печени и почек

Протионамид почти полностью метаболизируется в печени системой CYP450, хотя неизвестно, каким именно из ферментов CYP. Следует избегать применения протионамида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. Очень незначительное количество протионамида выводится почками. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы.

Длительность лечения

Длительность противотуберкулёзного лечения зависит от выбранной схемы, клинического и рентгенологического ответа пациента, результатов мазков и посевов, а также исследования чувствительности изолятов Mycobacterium tuberculosis от пациента или от предполагаемого источника инфекции.

Если лечение было прервано, его следует продолжить до более позднего срока, например, в зависимости от продолжительности перерыва, времени проведения терапии (ранний или поздний этап) и состояния пациента.

В случае пропуска приёма дозы, если это обнаружено не позднее чем через 6 часов, пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Следующую дозу следует принимать, как обычно, согласно режиму лечения. Если пропуск дозы обнаружен позже, тогда следует принять следующую дозу согласно установленному режиму лечения. Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Дети.

Препарат применяют детям с массой тела от 25 кг.

Детям с массой тела менее 25 кг назначают другие, более подходящие для данной категории пациентов лекарственные средства, содержащие протионамид.

Передозировка.

Случаи передозировки протионамидом не описаны. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Протионамид не выводится при помощи диализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении протионамида, приведены ниже по системам и классам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – ≤ 1/100), редко (≥ 1/10 000 – ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10 000). Кроме того, перечислены побочные реакции, выявленные во время применения протионамида в пострегистрационный период (категория частоты: «неизвестно»). Поскольку о таких побочных реакциях сообщали от групп населения неизвестной численности, оценить частоту их возникновения невозможно.

Эти реакции были включены с учетом их потенциальной причинной связи с протионамидом, а также их серьезности и количества сообщений.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: неизвестно — пеллагроподобный синдром, гипотиреоз, гипогликемия.

Со стороны психики: неизвестно — депрессия, спутанность сознания, нарушение концентрации внимания, психоз, склонность к суициду.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, астения, парестезия; неизвестно — энцефалопатия, периферический неврит, нарушение функции обонятельных органов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно — постуральная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — металлический или серный привкус во рту, сухость во рту, повышенное слюноотделение, анорексия, тошнота; нечасто — рвота, изжога, боль в животе, ощущение переполнения желудка, диарея, запор, метеоризм, отек околоушной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови; часто — гепатит, желтуха; неизвестно — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно — пеллагроподобная реакция, фотодерматозы, трещины кожи в уголках губ, стоматит, угревая сыпь, хейлит, глоссит и облысение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — гинекомастия, нарушение менструального цикла, импотенция.

Со стороны органов зрения: неизвестно — нарушение зрения (например, диплопия, затуманенность зрения, неврит зрительного нерва).

Со стороны органов слуха: неизвестно — ототоксичность.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестно — артралгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — уролитиаз.

Со стороны дыхательной системы: неизвестно — кровохарканье.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в Al/PVC/PVDC блистере, по 10 блистеров в картонной упаковке.

По 10 таблеток в Al/PVC/PE/PVDC блистере, по 10 блистеров в картонной упаковке.

По 28 таблеток в Al/PVC/Aclar блистере, по 10 блистеров в картонной упаковке.

По 50 таблеток в пластиковой банке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Люпин Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, Индия.