Protionamide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PROTIONAMIDE (PROTHIONAMIDE)

Composizione:

Principio attivo: protionamide;

1 compressa rivestita con film contiene protionamide 250 mg;

Eccipienti: fosfato dibasico di calcio diidrato, povidone K-90, sodio carbossimetilamido (sodio amilglicolato), amido di mais, glicole propilenico, benzoato di sodio (E 211), cellulosa microcristallina, talco, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171), lacca gialla chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, con bordi smussati, rivestite con film di colore giallo, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti attivi contro i micobatteri. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il protionamide agisce in modo batteriostatico su M. tuberculosis alle concentrazioni terapeutiche e in modo battericida a concentrazioni più elevate. Il protionamide è attivo anche contro M. kansasii, M. leprae e alcuni ceppi del complesso M. avium. Il meccanismo d'azione esatto del protionamide non è completamente chiarito, ma il farmaco inibisce la sintesi dei peptidi nei microrganismi sensibili. Il protionamide è un profarmaco che richiede attivazione da parte di enzimi micobatterici. La resistenza al farmaco si sviluppa rapidamente se il protionamide viene somministrato come monoterapia. Il protionamide e l'etionamide sono completamente incrociati nella resistenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento
Il protionamide viene quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo una dose singola di protionamide 250 mg somministrata a volontari sani, il valore medio (± DS) della concentrazione massima (Cmax) di protionamide è stato di 1385 ng/ml (± 510 ng/ml), mentre il valore medio (± DS) dell'AUC0-t è stato di 4357 ng·h/ml (± 1445 ng·h/ml). Il valore medio (± DS) del tempo per raggiungere la Cmax (tmax) è stato di 1,19 (± 0,79) ore.

Metabolismo
Il protionamide viene trasformato in metaboliti attivi solfossidi, che successivamente vengono metabolizzati a nicotinamide e acido nicotinico.

Distribuzione ed eliminazione

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 30%, mentre il volume di distribuzione riportato è di circa 80 litri. Il protionamide penetra bene nel liquido cerebrospinale. Il protionamide viene ampiamente metabolizzato nel fegato, con la formazione di diversi metaboliti; solo circa l'1% della dose viene escreto nelle urine in forma immodificata. Il solfossido del protionamide è il principale metabolita del protionamide. È stata riportata attività antibatterica per il solfossido del protionamide. L'emivita di eliminazione del protionamide è di circa 2–3 ore.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale/epatica: non sono disponibili dati sulla farmacocinetica sia per i pazienti con compromissione renale che per quelli con compromissione epatica lieve o moderata.

Neonati e bambini
I dati sulla farmacocinetica nei bambini sono insufficienti. Uno studio condotto su bambini di età compresa tra 0 e 12 anni ha mostrato che, dopo una dose giornaliera di 15–20 mg/kg, l'indice Cmax ha superato la concentrazione target di 2,5 µg/ml nella maggior parte dei pazienti. Tale concentrazione target è stata stabilita in base a un parere esperto pubblicato. L'esposizione è risultata generalmente inferiore nei pazienti più giovani, in particolare nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di tutte le forme e stadi della tubercolosi polmonare ed extrapolmonare come farmaco di seconda linea in caso di resistenza dimostrata dei microrganismi ai farmaci di prima linea.

Trattamento delle infezioni causate dai cosiddetti micobatteri ubiquitari (atipici).

Protionamide deve sempre essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antimicrobici e solo se è stata dimostrata la sensibilità del microrganismo a Protionamide.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali sull'uso dei farmaci antimicrobici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al protionamide/etionamide o ad uno qualsiasi degli altri componenti del farmaco.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso concomitante di rifampicina e farmaci antitubercolari tiourea è associato ad un'elevata incidenza di epatite con ittero, che può portare a esito fatale. Si deve evitare l'uso concomitante con la rifampicina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se necessario l'uso concomitante, il paziente deve essere sottoposto a controlli regolari dei test di funzionalità epatica e deve essere monitorato per segni e sintomi clinici di alterazione della funzionalità epatica.

Quando protionamide viene somministrato contemporaneamente all'isoniazide, la concentrazione ematica di protionamide aumenta. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, la dose di protionamide deve essere ridotta (la dose deve essere dimezzata e non deve superare i 500 mg).

Protionamide rallenta il metabolismo dell'isoniazide.

L'uso concomitante di etionamide e isoniazide aumenta la concentrazione plasmatica di quest'ultimo sia nei metabolizzatori veloci che in quelli lenti. Se l'uso concomitante è necessario, si deve prescrivere in aggiunta piridossina; inoltre è necessario monitorare l'insorgenza di reazioni avverse legate all'isoniazide (neurite periferica, epatotossicità, encefalopatia).

È stata riportata encefalopatia pelagra-simile reversibile in seguito all'uso concomitante di etionamide e cicloserina. Tale fenomeno potrebbe essere causato da alterazioni del metabolismo della piridossina.

È stato segnalato che un consumo eccessivo di etanolo durante il trattamento con etionamide può aggravare le reazioni psicotiche; in tali casi si deve evitare l'uso di protionamide.

Caratteristiche particolari di impiego.

Resistenza

L'uso di protionamide nel trattamento della tubercolosi porta a uno sviluppo rapido di resistenza. Pertanto è fondamentale utilizzare contemporaneamente una combinazione di farmaci antitubercolari appropriati, selezionati sulla base dei risultati dei test di sensibilità. Tuttavia, il trattamento può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test di sensibilità, qualora il medico lo ritenga necessario.

Epatotossicità

Sono stati riportati epatite tossica, ittero colestatico, necrosi epatica acuta, nonché lievi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche, bilirubina e fosfatasi alcalina, con o senza ittero. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario effettuare test iniziali della funzionalità epatica e monitorare le transaminasi sieriche ogni 2-4 settimane durante il trattamento. Se i livelli di transaminasi superano di cinque volte il limite superiore della norma, con o senza sintomi, oppure se superano di tre volte il limite superiore della norma in presenza di ittero e/o sintomi di epatite, protionamide e altri farmaci epatotossici somministrati contemporaneamente devono essere temporaneamente interrotti fino al ritorno alla normalità dei parametri di laboratorio. Successivamente, i farmaci possono essere reintrodotti singolarmente per identificare quello (o quelli) responsabile dell'epatotossicità.

Nei pazienti con diabete mellito è stato descritto un rischio aumentato di epatotossicità.

Effetti neurologici

Sono stati riportati disturbi psicotici, encefalopatia, neuropatia periferica, neurite ottica e reazioni simili alla pellagra con l'uso di agenti antimicrobici tiomidi, inclusa protionamide. In alcuni casi, questi sintomi sono migliorati con la somministrazione di nicotinamide e piridossina. Pertanto, si raccomanda l'uso concomitante di piridossina (vitamina B6) per prevenire gli effetti neurotossici di protionamide.

Glucosio nel sangue

Poiché il trattamento con protionamide è stato associato a ipoglicemia, è necessario misurare il livello di glucosio nel sangue prima del trattamento e periodicamente durante la terapia.

Il controllo del glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito può risultare complicato durante il trattamento con protionamide, inclusa un maggiore rischio di ipoglicemia.

Ipotiroidismo

Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità tiroidea, poiché sono stati riportati casi di ipotiroidismo, con o senza gozzo, durante la terapia con farmaci antitubercolari tiomidi come protionamide.

Reazioni allergiche

Protionamide può causare gravi reazioni allergiche di ipersensibilità con eruzioni cutanee e febbre. In caso di comparsa di tali reazioni, il farmaco deve essere interrotto.

Disturbi visivi

Poiché protionamide può causare disturbi visivi, si raccomanda di effettuare un'esame oftalmoscopico prima e periodicamente durante il trattamento con protionamide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di protionamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda necessariamente il trattamento con protionamide.

Allattamento

Protionamide è stata identificata nei neonati/lattanti allattati al seno. L'effetto di protionamide sui neonati/lattanti non è noto. È necessario prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione/diminuzione dell'assunzione del farmaco, considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e quelli della terapia per la madre.

È raccomandata l'assunzione aggiuntiva di piridossina (vitamina B6) sia per la madre che allatta sia per il bambino.

<Fertilità>

Non ci sono dati sull'effetto di protionamide/metaboliti sulla fertilità umana. L'effetto sulla fertilità maschile e femminile non è stato valutato negli studi sugli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di protionamide sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Tuttavia, lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse del farmaco devono essere presi in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Protionamide deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento della tubercolosi multiresistente.

Da assumere per via orale.

Protionamide deve sempre essere somministrato in associazione con altri agenti antitubercolari.

Posologia

La dose giornaliera ottimale è di 15–20 mg/kg. La dose abituale va da 500 mg a 750 mg al giorno (fino a 1 g al giorno), in base al peso corporeo e alla tollerabilità. Questa dose giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione oppure suddivisa in due dosi durante la giornata, al fine di migliorare la tollerabilità.

Nei bambini, le dosi raccomandate sono di 15–20 mg/kg al giorno, generalmente suddivise in 2–3 somministrazioni (fino a 1 g al giorno). La dose giornaliera singola può talvolta essere somministrata prima di andare a dormire o insieme al pasto principale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale può essere assunto con o senza cibo. L’assunzione con il cibo o prima di andare a dormire può migliorare la tollerabilità gastrointestinale del medicinale.

Al fine di valutare e migliorare la tollerabilità, il trattamento può essere iniziato con una dose di 250 mg al giorno, titolando gradualmente fino alle dosi ottimali tollerate dal paziente. Le dosi devono essere aumentate gradualmente di 250 mg ogni alcuni giorni fino al raggiungimento della dose completa.

A tutti i pazienti è raccomandato l’assunzione di piridossina (vitamina B6) durante il trattamento con protionamide. La dose raccomandata di piridossina per gli adulti è di 100 mg; nei bambini la dose deve essere proporzionale al peso corporeo (1–2 mg/kg al giorno, solitamente nell’intervallo di 10–50 mg al giorno).

Alterazioni della funzione epatica e renale

La protionamide viene quasi completamente metabolizzata nel fegato dal sistema CYP450, sebbene non sia noto esattamente quale enzima CYP sia coinvolto. L’uso di protionamide deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Una quantità molto ridotta di protionamide viene eliminata dai reni. È quindi improbabile che nei pazienti con compromissione della funzione renale sia necessario un aggiustamento della dose.

Durata del trattamento

La durata del trattamento antitubercolare dipende dal regime scelto, dalla risposta clinica e radiografica del paziente, dai risultati degli esami microscopici e colturali, nonché dal test di sensibilità degli isolati di Mycobacterium tuberculosis ottenuti dal paziente o dalla fonte infettiva sospetta.

Se il trattamento viene interrotto, deve essere ripreso in una data successiva, a seconda della durata dell’interruzione, del momento della terapia (fase iniziale o tardiva) e dello stato del paziente.

In caso di dimenticanza di una dose, se questa viene notata entro 6 ore, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile. La dose successiva deve essere assunta come di consueto, secondo il regime terapeutico. Se la dimenticanza viene notata dopo questo periodo, si deve assumere la dose successiva secondo il regime stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Bambini

Il medicinale è indicato nei bambini con un peso corporeo pari o superiore a 25 kg.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg devono essere prescritti altri medicinali contenenti protionamide, più adatti per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Casi di sovradosaggio con protionamide non sono stati descritti. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. La protionamide non viene eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati con l'uso di protionamide sono elencati di seguito per sistemi e classi di organi e per frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – ≤ 1/100), rari (≥ 1/10 000 – ≤ 1/1000), molto rari (≤ 1/10000). Inoltre, sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di protionamide nel periodo post-commercializzazione (categoria di frequenza: «non nota»). Poiché di questi effetti indesiderati sono stati segnalati in popolazioni di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare la frequenza.

Queste reazioni sono state incluse in base al loro potenziale legame causale con protionamide, considerando anche la gravità e il numero di segnalazioni.

Dal punto di vista ematico e del sistema linfatico: non noto – trombocitopenia.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: non noto – sindrome pelagriforme, ipotiroidismo, ipoglicemia.

Dal punto di vista psichico: non noto – depressione, confusione mentale, disturbi di concentrazione, psicosi, tendenza al suicidio.

Dal punto di vista del sistema nervoso: frequenti – cefalea, capogiri, sonnolenza, astenia, parestesia; non noto – encefalopatia, neuropatia periferica, alterazioni della funzione olfattiva.

Dal punto di vista del sistema cardiaco: non noto – ipotensione ortostatica.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: molto frequenti – gusto metallico o di zolfo in bocca, secchezza orale, aumento della salivazione, anoressia, nausea; non frequenti – vomito, pirosi, dolore addominale, sensazione di pienezza gastrica, diarrea, stitichezza, meteorismo, gonfiore della ghiandola parotide.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto frequenti – aumento dei livelli sierici di transaminasi; frequenti – epatite, ittero; non noto – insufficienza epatica.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: non noto – reazione pelagriforme, fotodermatosi, ragadi agli angoli delle labbra, stomatite, eruzioni acneiformi, cheilite, glossite e alopecia.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non noto – ginecomastia, alterazioni del ciclo mestruale, impotenza.

Dal punto di vista dell'organo visivo: non noto – disturbi della vista (ad esempio diplopia, offuscamento della vista, neurite ottica).

Dal punto di vista dell'organo uditivo: non noto – ototossicità.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: non noto – artralgia, artrite.

Dal punto di vista del sistema urinario: non noto – urolitiasi.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: non noto – emottisi.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non noto – reazioni allergiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in luogo protetto dalla luce e nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister Al/PVC/PVDC, 10 blister in confezione di cartone.

10 compresse in blister Al/PVC/PE/PVDC, 10 blister in confezione di cartone.

28 compresse in blister Al/PVC/Aclar, 10 blister in confezione di cartone.

50 compresse in flacone di plastica.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lupin Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.