Protionamid

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W LEKU PROTIONAMID (PROTHIONAMIDE)

Skład:

substancja czynna: protionamid;

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg protionamidu;

substancje pomocnicze: wapnia fosforan dwuhydrotlenek dwuwodny, powidon K-90, skrobi glikolan sodu, skrobia kukurydziana, glikol propylenowy, benzoesan sodu (E 211), celuloza mikrokryształowa, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, tlenek tytanu (E 171), lak żółty chinolinowy (E 104).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o ściętych krawędziach, powlekane żółtą powłoką filmową, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na grzyby rodzaju Mycobacterium. Leki przeciwgruźlicze. Kod ATC J04A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Protionamid działa bakteriostatycznie na M. tuberculosis w stężeniach terapeutycznych, a w wyższych stężeniach – bakteriobójczo. Protionamid jest również aktywny wobec M. kansasii, M. leprae oraz niektórych szczepów M. avium-complex. Dokładny mechanizm działania protionamidu nie został w pełni wyjaśniony, jednak lek ten hamuje syntezę peptydów w wrażliwych mikroorganizmach. Protionamid jest lekiem prolekowym, który wymaga aktywacji przez enzymy mikobakterii. Odporność na lek rozwija się szybko, jeśli protionamid stosuje się jako monoterapię. Protionamid i etionamid wykazują pełną krzyżową odporność.

Farmakokinetyka.

Absorpcja
Protionamid jest niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Po pojedynczym podaniu tabletek protionamidu w dawce 250 mg zdrowym ochotnikom, średnia wartość (± SD) maksymalnego stężenia (Cmax) protionamidu wynosiła 1385 ng/ml (± 510 ng/ml), średnia wartość (± SD) AUC0-t wynosiła 4357 ng·godz/ml (± 1445 ng·godz/ml). Średnia wartość (± SD) czasu osiągnięcia Cmax (tmax) dla protionamidu wynosiła 1,19 (± 0,79) godziny.

Metabolizm
Protionamid jest przekształcany do aktywnych metabolitów sulfoxidowych, które następnie są metabolizowane do nikotynamidu i kwasu nikotynowego.

Rozkład i eliminacja

Łączenie z białkami osocza wynosi około 30%, a podawany objętość rozkładu wynosiła około 80 litrów. Protionamid dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Protionamid jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, w wyniku czego powstaje kilka różnych metabolitów; jedynie około 1% dawki wydalone jest z moczem w postaci niezmienionej. Protionamid-sulfoxid jest głównym metabolitem protionamidu. Opisano aktywność przeciwbakteryjną protionamidu-sulfoxidu. Okres półtrwania eliminacji protionamidu wynosi około 2–3 godziny.

Osobne grupy populacji

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek/wątroby: brak danych dotyczących farmakokinetyki zarówno u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, jak i u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Dzieci
Brakuje danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci. Jedno badanie przeprowadzone u dzieci w wieku 0–12 lat wykazało, że po dobowej dawce 15–20 mg/kg stężenie Cmax przekraczało docelowe stężenie 2,5 μg/ml u większości pacjentów. Podane docelowe stężenie oparto na opublikowanym ekspertyzie. Ekspozycja była zazwyczaj niższa u młodszych pacjentów, szczególnie u dzieci poniżej 2. roku życia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie wszystkich form i etapów gruźnicy płucnej i pozapłucnej jako lek drugiej linii w przypadku udowodnionej wielolekooporności patogenów na leki pierwszej linii.

Leczenie chorób wywołanych tzw. mikobakteriami ułomnymi (atypowymi).

Protionamid stosuje się zawsze w połączeniu z innymi lekami przeciwmączniczymi i tylko wtedy, gdy wykazano wrażliwość patogenu na protionamid.

Należy uwzględnić oficjalne rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwmączniczych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na protionamid/etionamid lub na inne składniki leku.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i przeciwtuberkulotycznych środków tiomidowych wiąże się z wysokim odsetkiem występowania zapalenia wątroby towarzyszącego żółtaczce, które może prowadzić do śmiertelnego skutku. Należy unikać jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, chyba że korzyść przewyższa ryzyko. W razie konieczności jednoczesnego stosowania, u pacjenta należy regularnie kontrolować parametry testów oceniających funkcję wątroby, a także kliniczne objawy i znaki zaburzeń funkcji wątroby.

W przypadku jednoczesnego stosowania protionamidu i izoniazydu stężenie protionamidu we krwi wzrasta. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania dawkę protionamidu należy zmniejszyć (dawkę zmniejsza się o połowę i nie powinna przekraczać 500 mg).

Protionamid opóźnia rozkład izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie etionamidu i izoniazydu zwiększa stężenie surowicze ostatniego zarówno u szybkich, jak i u wolnych acetylatorów. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy dodatkowo przepisać pirydoksynę; należy również obserwować występowanie działań niepożądanych ze strony izoniazydu (neurypatia obwodowa, hepatotoksyczność, encefalopatia).

Opisywano odwracalną encefalopatię przypominającą pelagrę, występującą przy jednoczesnym stosowaniu etionamidu i cykloseryny. Zjawisko to może być spowodowane zaburzeniami metabolizmu pirydoksyny.

Donoszono, że nadmierne spożycie etanolu podczas leczenia etionamidem nasilało reakcje psychiczne; w takich przypadkach należy unikać stosowania protionamidu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Odporność

Stosowanie protionamidu w leczeniu gruźlicy prowadzi do szybkiego rozwoju oporności. Dlatego ważne jest jednoczesne stosowanie odpowiedniej kombinacji leków przeciwpochłonkowych lub preparatów, których wybór opiera się na wynikach testu wrażliwości. Jednak leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników testów wrażliwości, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zapalenie wątroby toksyczne, żółtaczkę cholesteryczną, ostry martwiczy zespół wątrobowy, a także nieznaczny wzrost stężenia aminotransferaz wątrobowych, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej, z żółtaczką lub bez niej. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać początkowe badania funkcji wątroby, a poziom aminotransferaz w surowicy należy kontrolować co 2–4 tygodnie w czasie leczenia. Jeśli poziom aminotransferaz przekracza pięciokrotnie górne granice normy, z objawami lub bez objawów, lub trzykrotnie przekracza górne granice normy przy żółtaczce i/lub objawach zapalenia wątroby, protionamid oraz inne stosowane jednocześnie leki hepatotoksyczne należy tymczasowo przerwać, aż do normalizacji wyników badań laboratoryjnych. Następnie leki te mogą być ponownie stosowane, aby określić, który z nich (lub które) powoduje hepatotoksyczność.

U pacjentów z cukrzycą opisano zwiększony ryzyko hepatotoksyczności.

Efekty neurologiczne

Zgłaszano występowanie zaburzeń psychicznych, encefalopatii, neuropatii obwodowej, zapalenia nerwu wzrokowego oraz reakcji przypominającej pelagrę podczas stosowania tiamidowych środków przeciwbakteryjnych, w tym protionamidu. W niektórych przypadkach objawy te poprawiały się po podaniu niacynamidu i pirydoksyny. Dlatego zaleca się jednoczesne stosowanie pirydoksyny w celu zapobiegania neurotoksycznym działaniom protionamidu.

Glukoza we krwi

Ponieważ leczenie protionamidem wiązano z hipoglikemią, poziom glukozy we krwi należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo podczas terapii.

Kontrola poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę może być utrudniona podczas leczenia protionamidem, w tym ze względu na zwiększony ryzyko hipoglikemii.

Hipotyreozę

Zaleca się okresowe monitorowanie funkcji tarczycy, ponieważ zgłaszano przypadki hipotyreozy, z lub bez wola, podczas terapii tiamidowymi lekami przeciwpochłonkowymi, takimi jak protionamid.

Reakcje alergiczne

Protionamid może powodować ciężkie reakcje alergiczne nadwrażliwościowe, takie jak wysypka i gorączka. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać stosowanie leku.

Zaburzenia wzroku

Ponieważ protionamid może powodować zaburzenia wzroku, zaleca się wykonanie badania fundus oka przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w czasie terapii protionamidem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone co do stosowania protionamidu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Nie należy stosować leku w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia protionamidem.

Karmienie piersią

Protionamid wykryto u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Nieznany jest wpływ protionamidu na stan noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Zaleca się dodatkowe stosowanie pirydoksyny (witaminy B6) zarówno przez karmiącą matkę, jak i przez dziecko.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu protionamidu/metabolitów na płodność człowieka. Wpływ na męską i żeńską płodność nie był oceniany w badaniach na zwierzętach.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i innych mechanizmów.

Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych leku przy rozpatrywaniu zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Protionamid należy stosować tylko na pisemne zlecenie lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej.

Stosować doustnie.

Protionamid należy zawsze stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwtuberkulotycznymi.

Dawkowanie

Optymalna dawka dzienna wynosi 15–20 mg/kg masy ciała. Zwykła dawka zawiera się w granicach od 500 mg do 750 mg na dobę (do 1 g dziennie), w zależności od masy ciała i tolerancji organizmu. Tę dawkę dzienną można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki w ciągu dnia w celu poprawienia tolerancji.

U dzieci zalecane dawki wynoszą 15–20 mg/kg na dobę, zazwyczaj podzielone na 2–3 dawki (do 1 g na dobę). Jednorazową dawkę dzienną można czasem podać przed snem lub podczas głównego posiłku.

Sposób stosowania

Lek można przyjmować z posiłkiem lub na czczo. Stosowanie z posiłkiem lub przed snem może poprawić tolerancję przewodu pokarmowego.

W celu oceny i poprawy tolerancji leczenie można rozpocząć od dawki 250 mg na dobę, stopniowo zwiększając dawkę do optymalnych dawek, które są dobrze tolerowane przez pacjenta. Dawkę należy zwiększać stopniowo o 250 mg przez kilka dni, aż do osiągnięcia pełnej dawki.

Wszystkim pacjentom zaleca się przyjmowanie pirydoxiny (witaminy B6) podczas leczenia protionamidem. Zalecana dawka pirydoxyny dla dorosłych wynosi 100 mg, natomiast dzieciom należy przepisać dawkę proporcjonalną do masy ciała (1–2 mg/kg na dobę, typowy zakres 10–50 mg na dobę).

Zaburzenia funkcji wątroby i nerek

Protionamid jest w niemal pełni metabolizowany w wątrobie przez układ CYP450, choć nieznane jest, który dokładnie enzym CYP jest odpowiedzialny. Należy unikać stosowania protionamidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Bardzo niewielka ilość protionamidu jest wydzielana przez nerki. Mało prawdopodobne jest, że pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek będą wymagać dostosowania dawki.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia przeciwbakteryjnego przeciwko gruźlicy zależy od wybranej strategii leczenia, odpowiedzi klinicznej i rentgenologicznej pacjenta, wyników badania mikroskopijnego i hodowli, a także badań wrażliwości izolatów Mycobacterium tuberculosis od pacjenta lub od podejrzanego źródła infekcji.

Jeśli leczenie zostało przerwane, należy je wznowić i przedłużyć do późniejszego terminu, w zależności od długości przerwy, czasu trwania terapii (wczesny lub późny etap) oraz stanu pacjenta.

W przypadku pominięcia dawki, jeśli zostanie to zauważone nie później niż w ciągu 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z ustalonym schematem. Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone później, należy przyjąć następną dawkę zgodnie z ustalonym schematem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci o masie ciała od 25 kg.

Dzieciom o masie ciała poniżej 25 kg należy przepisać inne, bardziej odpowiednie dla tej grupy leki zawierające protionamid.

Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania protionamidem nie są opisane. W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe. Protionamid nie jest usuwany podczas dializy.

Efekty uboczne

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania protionamidu wymieniono poniżej według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – ≤ 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – ≤ 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000). Ponadto wymieniono efekty uboczne wykryte w okresie pozarejestracyjnym (kategoria częstości: „nieznana”). Ponieważ o takich efektach ubocznych zgłaszano w grupach populacji o nieznanej liczebności, oszacowanie częstości nie jest możliwe.

Te reakcje zostały uwzględnione ze względu na ich potencjalny związek przyczynowy z protionamidem, biorąc pod uwagę również ich powagę oraz liczbę zgłoszeń.

Z układy krwi i chłonnego: nieznana – trombocytopenia.

Z układy przemiany materii i metabolizmu: nieznana – zespół podobny do pelagry, hipotyreozę, hipoglikemia.

Z układy psychicznego: nieznana – depresja, dezorientacja, zaburzenia koncentracji uwagi, psychoza, skłonność do samobójstwa.

Z układy nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy, senność, osłabienie, parestezje; nieznana – encefalopatia, neuropatia obwodowa, zaburzenia węchu.

Z układy sercowo-naczyniowego: nieznana – hipotensja ortostatyczna.

Z układy pokarmowego: bardzo często – metaliczny lub siarkowy smak w ustach, suchość w ustach, nadmierna produkcja śliny, anoreksja, nudności; nieczęsto – wymioty, zgaga, ból brzucha, uczucie pełności żołądka, biegunka, zaparcia, wzdęcia, obrzęk gruczołu przyuszowego.

Z układy wątrobowo-pęcherzowego: bardzo często – wzrost stężenia transaminaz w surowicy krwi; często – zapalenie wątroby, żółtaczka; nieznana – niewydolność wątroby.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: nieznana – reakcja podobna do pelagry, fotodermatozy, pęknięcia skóry w kącikach ust, stomatyt, trądzik, zapalenie warg, zapalenie języka oraz łysienie.

Z układy rozrodczego i gruczołów mlecznych: nieznana – ginekomastia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, impotencja.

Z układy narządów wzroku: nieznana – zaburzenia widzenia (np. podwójne widzenie, zamazane widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego).

Z układy narządów słuchu: nieznana – ototoksyczność.

Z układy mięśniowo-szkieletowego: nieznana – artralgia, zapalenie stawów.

Z układy moczowego: nieznana – kamica moczowa.

Z układy oddechowego: nieznana – krwawienie z płuc.

Z układy odpornościowego: nieznana – reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu chronionym przed światłem, w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w opakowaniu blisterowym Al/PVC/PVDC, 10 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Po 10 tabletek w opakowaniu blisterowym Al/PVC/PE/PVDC, 10 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Po 28 tabletek w opakowaniu blisterowym Al/PVC/Aclar, 10 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Po 50 tabletek w plastikowym słoiku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Lupin Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, Indie.