Protionamid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PROTIONAMIDA (PROTHIONAMIDE)

Composición:

Principio activo: protionamida;

1 tableta recubierta con película contiene protionamida 250 mg;

Sustancias auxiliares: fosfato cálcico dibásico dihidrato, povidona K-90, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, propilenglicol, benzoato de sodio (E 211), celulosa microcristalina, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol 400, dióxido de titanio (E 171), laca amarilla de quinoleína (E 104).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, con bordes biselados, recubiertas con una película de color amarillo, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre las micobacterias. Agentes antituberculosos. Código ATC J04A D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El protionamida actúa como bacteriostático frente a M. tuberculosis en concentraciones terapéuticas y como bactericida en concentraciones más elevadas. El protionamida también es activo frente a M. kansasii, M. leprae y algunas cepas del complejo M. avium. El mecanismo exacto de acción del protionamida no se conoce completamente, pero se sabe que el fármaco inhibe la síntesis de péptidos en microorganismos sensibles. El protionamida es un profármaco que requiere activación por enzimas micobacterianas. La resistencia al fármaco se desarrolla rápidamente si el protionamida se administra como monoterapia. El protionamida y la etionamida son completamente cruzadamente resistentes.

Farmacocinética.

Absorción
El protionamida se absorbe casi completamente tras la administración oral. Tras la administración única de protionamida en tabletas de 250 mg a voluntarios sanos, el valor medio (± DE) de la concentración máxima (Cmax) de protionamida fue de 1385 ng/ml (± 510 ng/ml), y el valor medio (± DE) del AUC0-t fue de 4357 ng·h/ml (± 1445 ng·h/ml). El valor medio (± DE) del Tmax del protionamida fue de 1,19 (± 0,79) horas.

Metabolismo
El protionamida se transforma en metabolitos activos de sulfóxido, que posteriormente se metabolizan a nicotinamida y ácido nicotínico.

Distribución y eliminación

La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 30 %, y el volumen de distribución se ha informado que es de aproximadamente 80 litros. El protionamida penetra bien en el líquido cefalorraquídeo. El protionamida se metaboliza principalmente en el hígado, formándose varios metabolitos diferentes, mientras que solo aproximadamente el 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El protionamida-sulfóxido es el metabolito principal del protionamida. Se ha informado actividad antibacteriana del protionamida-sulfóxido. La semivida de eliminación del protionamida es de aproximadamente 2–3 horas.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes con alteración de la función renal/hepática: no existen datos sobre la farmacocinética tanto en pacientes con alteración de la función renal como en pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Pediátricos
No hay suficientes datos sobre la farmacocinética en niños. Un estudio en niños de 0 a 12 años de edad mostró que tras una dosis diaria de 15–20 mg/kg, el parámetro Cmax alcanzó un valor superior a la concentración objetivo de 2,5 µg/ml en la mayoría de los pacientes. Esta concentr游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de todas las formas y estadios de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar como fármaco de segunda línea en caso de resistencia múltiple demostrada de los agentes patógenos a los fármacos de primera línea.

Tratamiento de enfermedades causadas por micobacterias denominadas ubiquitarias (atípicas).

El protionamida siempre se debe administrar en combinación con otros medicamentos antimicrobianos antituberculosos y únicamente si se ha demostrado la sensibilidad del agente patógeno a la protionamida.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso de medicamentos antimicobacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al protionamida/etionamida o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Alteraciones graves de la función hepática.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante de rifampicina y fármacos antituberculosos tiomidas se asocia con una alta frecuencia de hepatitis con ictericia, que puede conducir a un desenlace fatal. Se debe evitar la administración concomitante con rifampicina, salvo que el beneficio supere el riesgo. En caso de que sea necesario administrarlos simultáneamente, se deben controlar regularmente al paciente mediante pruebas de función hepática, así como mediante la evaluación de signos y síntomas clínicos de alteración hepática.

Cuando se administra protionamida junto con isoniazida, aumenta la concentración de protionamida en sangre. Por lo tanto, en caso de administración concomitante, se debe reducir la dosis de protionamida (la dosis se reduce a la mitad y no debe exceder los 500 mg).

La protionamida retarda el metabolismo de la isoniazida.

La administración concomitante de etionamida e isoniazida incrementa la concentración plasmática de este último tanto en acetiladores rápidos como lentos. Si es necesario combinar ambos fármacos, se debe administrar adicionalmente piridoxina; asimismo, se debe vigilar la aparición de reacciones adversas relacionadas con la isoniazida (neuritis periférica, hepatotoxicidad, encefalopatía).

Se ha descrito una encefalopatía reversible similar a la pelagra durante la administración concomitante de etionamida y cícloserina. Este fenómeno podría deberse a alteraciones en el metabolismo de la piridoxina.

Se han notificado casos en los que el consumo excesivo de etanol durante el tratamiento con etionamida agravó las reacciones psicóticas; en tales casos, se debe evitar el uso de protionamida.

Características de aplicación.

Resistencia

La administración de protionamida para el tratamiento de la tuberculosis conduce rápidamente al desarrollo de resistencia. Por ello, es importante utilizar simultáneamente una combinación de medicamentos antituberculosos adecuados, cuya elección se base en los resultados de las pruebas de sensibilidad. Sin embargo, el tratamiento puede iniciarse antes de obtener los resultados de dichas pruebas, si el médico lo considera necesario.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis tóxica, ictericia colestásica, necrosis hepática aguda, así como un ligero aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, bilirrubina y fosfatasa alcalina, con o sin ictericia. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas iniciales de función hepática, y durante el tratamiento se deben controlar las transaminasas séricas cada 2-4 semanas. Si los niveles de transaminasas superan cinco veces el límite superior de la normalidad, con o sin síntomas, o tres veces el límite superior de la normalidad en presencia de ictericia y/o síntomas de hepatitis, se debe suspender temporalmente la protionamida y otros medicamentos hepatotóxicos administrados simultáneamente, hasta que los parámetros de laboratorio regresen a valores normales. Posteriormente, los medicamentos pueden reintroducirse progresivamente para identificar el agente (o agentes) responsable(s) de la hepatotoxicidad.

En pacientes con diabetes mellitus se ha descrito un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Efectos neurológicos

Se han notificado trastornos psicóticos, encefalopatía, neuropatía periférica, neuritis del nervio óptico y reacciones similares a la pelagra con el uso de agentes antimicobacterianos tiámidos, incluida la protionamida. En algunos casos, estos síntomas mejoraron con la administración de nicotinamida y piridoxina. Por ello, se recomienda la administración concomitante de piridoxina para prevenir los efectos neurotóxicos de la protionamida.

Glucosa en sangre

Dado que el tratamiento con protionamida se ha asociado con hipoglucemia, se debe determinar el nivel de glucosa en sangre antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

El control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus puede complicarse durante el tratamiento con protionamida, incluyendo un mayor riesgo de hipoglucemia.

Hipotiroidismo

Se recomienda la monitorización periódica de la función tiroidea, ya que se han notificado casos de hipotiroidismo, con o sin bocio, durante la terapia con agentes antituberculosos tiámidos, como la protionamida.

Reacciones alérgicas

La protionamida puede provocar reacciones alérgicas graves de hipersensibilidad, con rash cutáneo y fiebre. En caso de presentarse tales reacciones, se debe suspender el medicamento.

Alteraciones visuales

Dado que la protionamida puede causar alteraciones visuales, se recomienda realizar una oftalmoscopia antes y periódicamente durante el tratamiento con protionamida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de protionamida en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

El medicamento no debe administrarse durante el embarazo, excepto en casos en que el estado clínico de la mujer requiera el tratamiento con protionamida.

Lactancia

Se ha identificado protionamida en recién nacidos/lactantes amamantados. No se conoce el efecto de la protionamida sobre la salud de los recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión/interrupción del tratamiento con el medicamento, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Se recomienda la administración adicional de piridoxina (vitamina B6), tanto a la madre lactante como al lactante.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la protionamida/metabolitos sobre la fertilidad humana. El impacto sobre la fertilidad masculina y femenina no se ha evaluado en estudios en animales.

Capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas del medicamento al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El protionamida debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente.

Vía oral.

La protionamida siempre debe administrarse en combinación con otros medicamentos antituberculosos.

Dosis

La dosis diaria óptima es de 15–20 mg/kg. La dosis habitual oscila entre 500 mg y 750 mg por día (hasta 1 g diarios), dependiendo del peso corporal y la tolerancia. Esta dosis diaria puede administrarse en una sola toma o dividirse en dos dosis durante el día para mejorar la tolerancia.

En niños, las dosis recomendadas son de 15–20 mg/kg por día, generalmente divididas en 2–3 tomas (hasta 1 g por día). A veces, la dosis única diaria puede administrarse antes de acostarse o junto con la comida principal.

Vía de administración

El medicamento se puede tomar con alimentos o en ayunas. La administración con alimentos o antes de acostarse puede mejorar la tolerancia gastrointestinal del medicamento.

Con el fin de evaluar y mejorar la tolerancia, el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 250 mg al día, con titulación gradual hasta alcanzar las dosis óptimas bien toleradas por el paciente. Las dosis deben aumentarse gradualmente en incrementos de 250 mg durante varios días hasta alcanzar la dosis completa.

Se recomienda que todos los pacientes tomen piridoxina (vitamina B6) durante el tratamiento con protionamida. La dosis recomendada de piridoxina en adultos es de 100 mg; en niños debe administrarse una dosis proporcional al peso corporal (1–2 mg/kg al día, rango habitual de 10–50 mg al día).

Alteraciones hepáticas y renales

La protionamida se metaboliza casi por completo en el hígado mediante el sistema CYP450, aunque no se conoce exactamente cuál de las enzimas CYP está implicada. Debe evitarse el uso de protionamida en pacientes con insuficiencia hepática grave. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática de grado leve o moderado. Una cantidad muy pequeña de protionamida se elimina por vía renal. Es muy poco probable que los pacientes con alteración de la función renal requieran ajuste de la dosis.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento antituberculoso depende del esquema elegido, la respuesta clínica y radiológica del paciente, los resultados de las baciloscopías y cultivos, así como del estudio de sensibilidad de los aislamientos de Mycobacterium tuberculosis del paciente o de la fuente sospechosa de infección.

Si el tratamiento se interrumpe, debe reanudarse hasta una fecha posterior, dependiendo de la duración de la interrupción, del momento de la terapia (fase temprana o tardía) y del estado del paciente.

En caso de olvido de una dosis, si se detecta dentro de las 6 horas siguientes, debe administrarse la dosis olvidada tan pronto como sea posible. La siguiente dosis debe tomarse según lo programado. Si el olvido se detecta más allá de las 6 horas, debe administrarse la siguiente dosis según el horario establecido. No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Niños

El medicamento se administra a niños con un peso corporal igual o superior a 25 kg.

En niños con un peso corporal inferior a 25 kg, deben administrarse otros medicamentos que contengan protionamida, más adecuados para esta categoría de pacientes.

Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis con protionamida. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. La protionamida no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas durante el uso de protionamida se enumeran a continuación por sistemas y clases orgánicas y según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1000) y muy raras (≤ 1/10 000). Además, se incluyen reacciones adversas detectadas durante el período poscomercialización (categoría de frecuencia: «no conocida»). Dado que estas reacciones adversas han sido notificadas a partir de grupos de población de tamaño desconocido, no es posible estimar su frecuencia.

Estas reacciones se han incluido de acuerdo con su posible relación causal con protionamida, considerando también su gravedad y el número de notificaciones.

Del sistema sanguíneo y linfático: no conocido – trombocitopenia.

Del metabolismo y nutrición: no conocido – síndrome semejante a la pelagra, hipotiroidismo, hipoglucemia.

Del estado psíquico: no conocido – depresión, confusión, alteración en la concentración, psicosis, tendencia suicida.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, vértigo, somnolencia, astenia, parestesia; no conocido – encefalopatía, neuropatía periférica, alteración de la función olfativa.

Del sistema cardiocirculatorio: no conocido – hipotensión postural.

Del aparato gastrointestinal: muy frecuentes – sabor metálico o a azufre en la boca, sequedad bucal, sialorrea, anorexia, náuseas; poco frecuentes – vómitos, acidez, dolor abdominal, sensación de distensión gástrica, diarrea, estreñimiento, flatulencia, hinchazón de la glándula parótida.

Del sistema hepatobiliar: muy frecuentes – aumento de los niveles de transaminasas en suero; frecuentes – hepatitis, ictericia; no conocido – insuficiencia hepática.

De la piel y del tejido subcutáneo: no conocido – reacción semejante a la pelagra, fotodermatosis, fisuras en las comisuras de los labios, estomatitis, erupción acneiforme, queilitis, glossitis y alopecia.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: no conocido – ginecomastia, alteración del ciclo menstrual, impotencia.

Del órgano de la visión: no conocido – alteraciones visuales (por ejemplo, diplopía, visión borrosa, neuritis óptica).

Del órgano de la audición: no conocido – ototoxicidad.

Del sistema músculo-esquelético: no conocido – artralgia, artritis.

Del sistema urinario: no conocido – urolitiasis.

Del sistema respiratorio: no conocido – hemoptisis.

Del sistema inmunitario: no conocido – reacciones alérgicas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la luz y en el envase original.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster Al/PVC/PVDC, 10 blísteres en envase de cartón.

10 comprimidos en blíster Al/PVC/PE/PVDC, 10 blísteres en envase de cartón.

28 comprimidos en blíster Al/PVC/Aclar, 10 blísteres en envase de cartón.

50 comprimidos en frasco de plástico.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Lupin Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

A-28/1, MIDS Industrial Area, Chikalthan, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.