Програф: подробная информация

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ПРОГРАФ® (PROGRAF®)

Состав:

действующее вещество: такролимус;

1 мл раствора содержит 5 мг такролимуса;

вспомогательные вещества: масло рицинолое полиэтилированное гидрогенизированное; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессант. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04AD02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, тем самым предотвращая транскрипцию дискретной группы лимфокиновых генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, в основном ответственных за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую пролиферацию В-клеток от Т-хелперов, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазовый.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в неразведённой крови/плазменных концентраций составляет приблизительно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии на основе плазменных концентраций составляет приблизительно 1 300 л (у здоровых добровольцев). Соответствующий показатель на основе неразведённой крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в неразведённой крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значения этого параметра составляют 4,1 л/час и 6,7 л/час соответственно. У взрослых с трансплантатом печени значение общего клиренса приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведённой крови составляет приблизительно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлено 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) и цитохромом P4503A5 (CYP3A5).

Элиминация

После введения такролимуса, меченого изотопом 14С, большая часть радиоактивно меченого препарата выводилась с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % непротрансформированного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется перед элиминацией. Основным путём элиминации является желчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Известная повышенная чувствительность к касторовому маслу, гидрогенизированному поликсиэтиленом, или структурно родственным компонентам.

Особые меры предосторожности.

В связи с иммуносупрессивным действием такролимуса следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковке лекарственного средства. В случае такого контакта необходимо промыть кожу и пораженный глаз или глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, включая растительного происхождения, с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или снижать концентрации такролимуса в крови. Аналогичным образом прекращение приема таких лекарственных средств или растительных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.

Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является в основном результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие подавления метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется под наблюдением специалиста по трансплантации внимательно отслеживать уровень такролимуса в крови, а также удлинение интервала QT (на ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность, и в случае необходимости соответствующим образом прервать применение или изменить дозу такролимуса для поддержания его эквивалентной экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, приведены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между лекарственными средствами и отдельными веществами не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять, рассматривая возможность параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название

лекарственного средства/вещества

Эффект лекарственного взаимодействия

Рекомендации по параллельному применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Циклоспорин

Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел

«Особенности применения»).

Средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие:

аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВС, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет

Могут усиливать нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса.

Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за возникновением нежелательных эффектов, а при необходимости — скорректировать дозу такролимуса.

Мощные ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, применяемая с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат, ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Ярко выраженная взаимодействие также наблюдалась с макролидным антибиотиком эритромицином

Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимусу может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз.

Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временное прекращение его применения.

Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует рассмотреть возможность пропуска дозы такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Приём такролимуса следует возобновить на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как в дозе такролимуса, так и/или в частоте дозирования следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать в течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после завершения применения ингибитора CYP3A4. После завершения применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстроген, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и глекапревир/пирбентрасвир, противовирусный препарат (CMV) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera

Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможен быстрый рост уровня такролимуса.

Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости необходимо снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов.

В исследованиях in vitro было показано, что такие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен

Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, снижать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мощные индукторы CYP3A4:

рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum)

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект в отношении концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться через 1–2 недели после окончания лечения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если избежать этого невозможно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменять дозы такролимуса следует индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые необходимо оценивать в начале, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после завершения приёма индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4:

метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксацилин

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»).

Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Каспофунгин

Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтверждён.

Необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует внимательно наблюдать за функцией трансплантата.

Каннабидиол

(ингибитор Р-гликопротеина)

Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.

Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно наблюдая за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Средства, которые, как известно, обладают высокой аффинностью к белкам плазмы, например НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства

Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия

Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT).

Необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поддерживающие дозы кортикостероидов

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата [см. раздел «Особенности применения»].

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует внимательно наблюдать за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона

Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Противовирусная терапия прямого действия (DAA)

Может влиять на фармакокинетику такролимуса вследствие изменений функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может повысить риск тромботической микроангиопатии, включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усугубить существующую гиперкалиемию, следует избегать приема калия или калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид, триамтерен или спиронолактон (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобный амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, может наблюдаться синергический эффект/дополнительное нефротоксическое действие. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что этот лекарственный препарат может вызвать повышение уровня фени тоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую внимательность и осторожность при выборе методов контрацепции.

На данный момент накоплено недостаточно данных о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов существенно не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переходе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить воздействие микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциалом взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять совместно с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможного взаимодействия лекарственных средств, которое может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телиприм, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапию невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.

Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может возникнуть необходимость в немедленном снижении дозы при начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогичным образом прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если избежать этого невозможно, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой его экспозиции. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогичным образом прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к надтерапевтическим уровням такролимуса в крови и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с препаратами, которые ингибируют Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Растительные препараты

При применении лекарственного средства Програф**®** следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие взаимодействия

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами, обладающими известным нефротоксическим или нейротоксическим действием, может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о перфорациях желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински значимым осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или к серьезным последствиям. При появлении подозрительных проявлений или симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородки сердца, описанные как кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам с высоким риском, особенно детям младшего возраста и пациентам, получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф**®** или замене препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших лекарственное средство Програф**®, возможен риск развития лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение лекарственным средством Програф®, не следует одновременно получать антилимфоцитарные препараты. У детей до 2 лет, серонегативных по EBV-VCA, сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения лекарственным средством Програф®** необходимо провести серологическое исследование на определение EBV-VCA. В ходе лечения тщательно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна–Барр (EBV). Положительная ПЦР EBV может сохраняться месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Если у пациентов, принимающих такролимус, наблюдаются симптомы СОЗЛ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует провести соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностике синдрома СОЗЛ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и судорожной активности. Большинство пациентов полностью выздоравливали после соответствующего лечения.

Нарушения зрения

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны глаз, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о изменениях остроты зрения, изменений восприятия цветов, помутнения зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если необходимо.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая лекарственное средство Програф**®**, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как инфекция ЦМВ, нефропатия, вызванная вирусами BK, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная вирусами JC. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))

Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), которые иногда приводят к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов отмечались факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит полигоксиллированное касторовое масло, которое может вызвать развитие анафилактических реакций. Следует соблюдать осторожность у пациентов, ранее получавших препараты, содержащие полигоксиллированное касторовое масло или его производные, и у пациентов, склонных к аллергическим реакциям. Риск аллергических реакций уменьшается при снижении скорости инфузии разбавленного концентрата лекарственного средства Програф**®** или предварительном применении антигистаминного лекарственного средства. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение 30 минут инфузионного введения препарата из-за возможного развития аллергических реакций.

Этот лекарственный препарат содержит 638 мг спирта (этанола) в 5 мг/мл растворе для внутривенной инфузии, что эквивалентно 16 мл пива или 7 мл вина. Небольшое количество спирта в этом препарате не оказывает заметного эффекта.

В случае случайного артериального или периваскулярного введения разведенного препарата Програф**®**, концентрата для раствора для инфузий, 5 мг/мл, может возникнуть раздражение в месте инъекции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные при применении у людей показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств повышенного риска побочных реакций на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин возможно только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф**®**, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф**®** одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Програф**®** требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с использованием соответствующего оборудования. Назначать данный лекарственный препарат и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами.

Препарат вводится парентерально в тех случаях, когда состояние пациента не позволяет принимать капсулы. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его следует перевести на пероральный прием препарата в виде капсул Програф**®**.

Длительность внутривенной терапии не должна превышать 7 суток.

После перевода пациента с парентерального на пероральный прием такролимуса следует учитывать, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод пациента с одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартного или пролонгированного действия) на другую является опасным. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению числа побочных эффектов, включая случаи недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии вследствие соответствующих клинических различий системной экспозиции к такролимусу. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования; изменение лекарственной формы или режима может осуществляться только при условии тщательного обследования специалистом-трансплантологом. При последующем переходе на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо проводить мониторинг препарата и корректировать дозу для поддержания системной экспозиции такролимуса.

Общая информация

Рекомендуемые дозы на начальном этапе лечения приведены ниже в качестве рекомендаций. Дозирование препарата Програф**®** должно основываться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. информацию в разделе «Особенности применения»: Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф**®** следует применять внутривенно или перорально. В целом дозирование можно начинать перорально, при необходимости — путем приема содержимого капсулы, растворенного в воде, через назогастральный зонд.

Програф**®, как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном послеоперационном этапе. Дозирование препарата Програф®** может различаться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессии.

Концентрат Програф**®** для приготовления раствора для внутривенного введения следует применять только внутривенно. Не вводить препарат неразбавленным. Перед применением его необходимо развести 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых емкостях. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузии должна варьироваться в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен находиться в пределах 20–500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо немедленно утилизировать во избежание его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Применение препарата следует начинать примерно через 12 часов после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы Програф**®**), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата — дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы Програф**®**), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозу препарата Програф**®, как правило, следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф®** в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф**®, вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При наличии признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Програф®**.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф**®** рекомендуются те же начальные дозы, что и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф**®** см. информацию в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы Програф**®**), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата — дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы Програф**®**), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф**®** следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф**®** в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Програф**®** следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии препаратом Програф**®). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток после окончания операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы Програф®**), необходимо провести внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата — дети.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф**®** можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф**®** следует вводить внутривенно в начальной дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (капсулы Програф**®**) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф**®** снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф**®** вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф**®** (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф**®** (капсулы) начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф**®** изложена в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельств о том, что пациентам пожилого возраста требуются особые дозы препарата, нет.

Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию препаратом Програф**®** необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия препаратом Програф**®** начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен его влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ (ИФА) на микрочастицах. Сравнивать данные научных публикаций по концентрации такролимуса в крови с индивидуальными клиническими показателями необходимо осторожно, с учетом применяемого метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в цельной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в цельной крови следует контролировать каждые 12 часов непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку препарат Програф**®** является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в ранний посттрансплантационный период, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний период после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови, как правило, варьировались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Дети. В целом для достижения схожих уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

На данный момент специфических антидотов к препарату Програф**®** не существует. В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приема препарата.

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов установить точно затруднительно.

Большинство нижеперечисленных побочных реакций являются обратимыми и/или исчезают при снижении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным введением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто наблюдается повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Возможны проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая лекарственное средство Програф**®**, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с вирусом BK, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с вирусом JC.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия.
Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритропоэтическая аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.

Частота неизвестна: зрительная нейропатия.
Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Сердечные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, наджелудочковые аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма, частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: одышка, паренхиматозные легочные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, боли в желудочно-кишечном тракте и животе, диспептические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы.
Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: нарушения показателей функции печени.

Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, окклюзионные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, фоточувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции,
Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падения, сдавливающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, раны.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось о случаях ошибок в лечении, включая случаи случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замены препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных сообщений о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях требовался переход на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах.

Несовместимость. Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, используемое для приготовления и введения препарата Програф**®**, концентрата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Упаковка. По 1 мл в ампуле номинальной вместимостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (USP тип 1) с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковой ячейковой упаковке. По одной упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ирландия/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды/Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.