Prograf®: informazioni dettagliate

I S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale PROGRAF® (PROGRAF®)

Composizione:

principio attivo: tacrolimus;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di tacrolimus;

eccipienti: olio di ricino polietossilato, idrogenato; etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per preparazione di una soluzione per somministrazione endovenosa.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressore. Inibitore della calcineurina. Codice ATC L04AD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alla calcineurina e la inibisce, determinando così l'inibizione dipendente dal calcio delle vie di trasduzione del segnale delle cellule T, prevenendo la trascrizione di un gruppo specifico di geni di linfociti.

Il tacrolimus è un potente agente immunosoppressivo che inibisce la formazione di linfociti citotossici, principalmente responsabili del rigetto del trapianto, riduce l'attivazione delle cellule T, la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper, nonché la produzione di linfociti (come interleuchina-2, -3 e interferone γ) e l'espressione del recettore per l'interleuchina-2.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il profilo di distribuzione del tacrolimus dopo somministrazione endovenosa può essere descritto come bifasico.

Nella circolazione sistemica, il tacrolimus è largamente legato agli eritrociti. Il rapporto di distribuzione tra sangue intero e plasma è di circa 20:1. Nel plasma, il farmaco è ampiamente legato (> 98,8%) alle proteine, principalmente all'albumina sierica e all'α-1-glicoproteina acida.

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio, calcolato in base alle concentrazioni plasmatiche, è di circa 1.300 l (in volontari sani). Il corrispondente valore calcolato in base al sangue intero non diluito è mediamente di 47,6 l.

Il tacrolimus è un farmaco con bassa clearance. In volontari sani, il valore medio della clearance totale, stimata in base alle concentrazioni nel sangue intero non diluito, è di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti trapiantati di fegato e di rene, il valore di questo parametro è rispettivamente di 4,1 l/ora e 6,7 l/ora. Negli adulti trapiantati di fegato, il valore della clearance totale è circa il doppio rispetto ai soggetti adulti sani.

L'emivita del tacrolimus è prolungata. In volontari sani, il valore medio dell'emivita misurata nel sangue intero non diluito è di circa 43 ore. Nei pazienti adulti e pediatrici trapiantati di fegato, l'emivita media è rispettivamente di 11,7 ore e 12,4 ore, rispetto a 15,6 ore nei pazienti adulti trapiantati di rene.

Metabolismo

Utilizzando modelli in vitro, sono stati identificati 8 metaboliti, di cui solo uno presenta un'attività immunosoppressiva significativa.

Il tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal citocromo epatico microsomiale P4503A4 (CYP3A4) e dal citocromo P4503A5 (CYP3A5).

Eliminazione

Dopo somministrazione di tacrolimus marcato con isotopo 14C, la maggior parte del radiofarmaco è stata eliminata con le feci. Circa il 2% è stato eliminato con le urine. Meno dell'1% di tacrolimus inalterato è stato ritrovato nelle urine e nelle feci, indicando che il tacrolimus viene praticamente completamente metabolizzato prima dell'eliminazione. La via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Prevenzione e trattamento del rigetto dell'allograft di fegato, rene e cuore.

Trattamento del rigetto dell'allograft resistente ad altri regimi di terapia immunosoppressiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al tacrolimus, ad altri macrolidi o a qualsiasi eccipiente.

Ipersensibilità nota all'olio di ricino idrogenato poliossietilenato o a componenti strutturalmente correlati.

Precauzioni particolari di sicurezza

A causa dell'azione immunosoppressiva del tacrolimus, si deve evitare l'inalazione o il contatto diretto con la cute o le membrane mucose del medicinale per iniezione o della polvere contenuta nelle confezioni del prodotto. In caso di contatto accidentale, sciacquare la cute e l'occhio o gli occhi interessati.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus sistemico è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Esistono inoltre evidenze di un metabolismo intestinale mediato dal CYP3A4 nella parete intestinale. La somministrazione concomitante di medicinali, compresi quelli di origine vegetale, con un'azione inibitoria o induttiva nota sul CYP3A4 può influenzare il metabolismo del tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o ridurre le concentrazioni ematiche di tacrolimus. Analogamente, l'interruzione della terapia con tali medicinali o prodotti vegetali può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus e quindi i livelli ematici di tacrolimus.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l'aumento dei livelli ematici di tacrolimus in seguito alla somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 è principalmente dovuto all'aumento della biodisponibilità del tacrolimus per via orale, causato dall'inibizione del metabolismo a livello gastrointestinale. L'effetto sul clearance epatico è meno pronunciato.

Quando si somministrano contemporaneamente sostanze che potenzialmente possono alterare il metabolismo del CYP3A4, si raccomanda fortemente un attento monitoraggio da parte di un esperto in trapianto dei livelli ematici di tacrolimus, del prolungamento dell'intervallo QT (ECG), della funzionalità renale e di altri effetti indesiderati, compresa la neurotossicità; inoltre, se necessario, si dovrà interrompere o modificare la dose di tacrolimus al fine di mantenere un'esposizione equivalente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Istruzioni particolari di impiego»).

Analogamente, si deve osservare con attenzione il paziente durante la somministrazione concomitante di tacrolimus con più sostanze che influenzano il CYP3A4, poiché l'effetto del tacrolimus può essere potenziato o neutralizzato.

I medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus sono riportati nella tabella seguente. Gli esempi di interazioni tra medicinali e singole sostanze non sono esaustivi né completi; pertanto, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di ciascun medicinale somministrato in parallelo al tacrolimus per ottenere informazioni riguardo al percorso metabolico, alle possibili interazioni, ai rischi potenziali e alle specifiche misure da adottare prima di considerare una somministrazione concomitante.

Medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus

Classe o nome del farmaco/sostanza

Effetto dell’interazione farmacologica

Raccomandazioni per l’uso concomitante

Pompelmo o succo di pompelmo

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (come neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Si raccomanda di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo.

Ciclosporina

Può aumentare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue. Inoltre, possono verificarsi effetti nefrotossici sinergici/additivi.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere il paragrafo

«Proprietà farmacodinamiche»).

Farmaci con effetto nefrotossico o neurotossico:

aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet

Può potenziare l’effetto nefrotossico o neurotossico del tacrolimus.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di tacrolimus con farmaci nefrotossici. Se non è possibile evitarne l’uso concomitante, è necessario monitorare la funzionalità renale e osservare attentamente l’insorgenza di effetti indesiderati, correggendo la dose di tacrolimus se necessario.

Potenti inibitori del CYP3A4:

agenti antifungini (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell’HCV (ad esempio telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, con o senza dasabuvir), nefazodone, potenziatore farmacocinetico cobicistat, inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. Un’interazione marcata è stata osservata anche con l’antibiotico macrolide eritromicina

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), richiedendo un attento monitoraggio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Un rapido e marcato aumento dei livelli di tacrolimus può verificarsi già dopo 1–3 giorni dall’assunzione concomitante, nonostante una immediata riduzione della dose di tacrolimus. L’esposizione totale a tacrolimus può aumentare di oltre 5 volte. Quando si assume in combinazione con ritonavir, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di oltre 50 volte.

La maggior parte dei pazienti potrebbe necessitare di una riduzione della dose di tacrolimus o di una temporanea interruzione del trattamento.

L’effetto sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue può persistere per diversi giorni dopo la fine dell’assunzione concomitante.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitarlo, si dovrebbe prendere in considerazione l’opportunità di omettere la dose di tacrolimus nel giorno di inizio del trattamento con un potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento con tacrolimus dovrebbe essere ripreso il giorno successivo con una dose ridotta, in base alla concentrazione ematica di tacrolimus. Le modifiche alla dose e/o alla frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate in base alle concentrazioni minime di tacrolimus, da valutare all’inizio, monitorate frequentemente (fin dai primi giorni) e rivalutate all’inizio e dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4. Dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4, la dose e la frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere aggiustate in base alla concentrazione ematica del farmaco. È necessario monitorare la funzionalità renale e osservare il prolungamento dell’intervallo QT (sull’ECG) e l’insorgenza di altri possibili effetti indesiderati.

Inibitori moderati o deboli del CYP3A4:

agenti antifungini (ad esempio fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio azitromicina), bloccanti dei canali del calcio (ad esempio nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, farmaci antivirali (contro l’epatite C) elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, farmaco antivirale (CMV) letermovir e inibitori delle tirosin chinasi nilotinib, crizotinib, imatinib e prodotti a base di erbe cinesi contenenti estratti di Schisandra sphenanthera

Potrebbero aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (come neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Un rapido aumento dei livelli di tacrolimus è possibile.

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale fin dai primi giorni di assunzione concomitante. Se necessario, si deve ridurre la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

È necessario monitorare la funzionalità renale e osservare il prolungamento dell’intervallo QT (sull’ECG) e l’insorgenza di altri possibili effetti indesiderati.

In studi in vitro è stato dimostrato che le seguenti sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsona, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene

È necessario monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

È necessario monitorare la funzionalità renale e osservare il prolungamento dell’intervallo QT (sull’ECG) e l’insorgenza di altri possibili effetti indesiderati.

Potenti induttori del CYP3A4:

rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Potrebbero ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare il rischio di rigetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). L’effetto massimo sulla concentrazione ematica di tacrolimus può manifestarsi entro 1–2 settimane dall’assunzione concomitante. L’effetto può persistere per 1–2 settimane dopo la fine del trattamento.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitarlo, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tacrolimus. Le modifiche alla dose di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate in base alle concentrazioni minime di tacrolimus, da valutare all’inizio, monitorate frequentemente (fin dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo l’assunzione dell’induttore del CYP3A4. Dopo la sospensione dell’induttore del CYP3A4 potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Induttori moderati del CYP3A4:

metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; deboli induttori del CYP3A4: flucloxacillina

Potrebbero ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare il rischio di rigetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

È necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Caspofungina

Può ridurre le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue e aumentare il rischio di rigetto. Il meccanismo dell’interazione non è confermato.

È necessario monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Cannabidiolo

(inibitore della P-gp)

Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus durante la somministrazione concomitante di tacrolimus e cannabidiolo. Ciò potrebbe essere dovuto all'inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità del tacrolimus.

Tacrolimus e cannabidiolo devono essere somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Sostanze note per avere un'elevata affinità per le proteine plasmatiche, ad esempio FANS, anticoagulanti orali, antidiabetici orali

Il tacrolimus si lega intensamente alle proteine plasmatiche. Si deve considerare la possibilità di interazioni con altre sostanze attive che presentano un'elevata affinità per le proteine plasmatiche.

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Procinetici: metoclopramide, cimetidina e idrossido di magnesio e alluminio

Potrebbero aumentare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e incrementare il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT).

È necessario monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario controllare la funzionalità renale e monitorare il prolungamento dell'intervallo QT (nell'ECG) e l'insorgenza di altri possibili effetti indesiderati.

Dosi di mantenimento di corticosteroidi

Potrebbero ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare il rischio di rigetto del trapianto [vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»].

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus, se necessario (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Alte dosi di prednisolone o metilprednisolone

Potrebbero influenzare il livello ematico di tacrolimus (aumento o riduzione) quando somministrati per il trattamento del rigetto acuto.

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Terapia antivirale a azione diretta (DAA)

Potrebbe influenzare la farmacocinetica del tacrolimus attraverso modifiche della funzionalità epatica durante la terapia DAA legata all'eliminazione del virus dell'HCV. Potrebbe verificarsi una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus. Tuttavia, il potenziale inibitorio di alcuni DAA su CYP3A4 potrebbe neutralizzare tale effetto o portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus.

È necessario monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue totale e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus per garantire efficacia e sicurezza prolungate.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del target della rapamicina (mTOR), ad esempio sirolimus o everolimus, nei mammiferi può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica, inclusa la sindrome emolitica-uremica e la porpora trombotica trombocitopenica (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aggravare un'iperekaliemia preesistente, si deve evitare l'assunzione di potassio o diuretici risparmiatori di potassio, come amiloride, triamterene o spironolattone (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di tacrolimus con altri agenti che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio simile all'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali medicinali.

L'emivita della ciclosporina si prolunga quando somministrata contemporaneamente a tacrolimus. Inoltre, può verificarsi un effetto sinergico/additivo di nefrotossicità. Per questi motivi, la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e il medico deve prestare cautela quando prescrive tacrolimus a pazienti che in precedenza hanno ricevuto ciclosporina (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacocinetiche»).

È stato dimostrato che tacrolimus può causare un aumento dei livelli ematici di fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre l'intervallo terapeutico dei contraccettivi ormonali, portando generalmente a un aumento dell'esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione e cautela nella scelta del metodo contraccettivo.

Attualmente le conoscenze sull'interazione tra tacrolimus e le statine sono insufficienti. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non viene sostanzialmente alterata dalla somministrazione concomitante con tacrolimus.

Studi sugli animali hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente ridurre il clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e della fenazone.

Acido micofenolico

È necessario prestare cautela nel passaggio da una terapia combinata con ciclosporina (che influisce sulla ricircolazione entericoepatica dell'acido micofenolico) a tacrolimus (che non ha tale effetto), poiché ciò potrebbe alterare l'effetto dell'acido micofenolico. I medicinali che influenzano il ciclo entericoepatico dell'acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.

Può essere utile un monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus potrebbe essere meno efficace. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Caratteristiche di impiego.

Nel periodo post-trapianto iniziale, è necessario effettuare un monitoraggio periodico dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, concentrazione di elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, emocoagulogramma, livello di proteine nel sangue. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessaria una correzione della terapia immunosoppressiva.

Sostanze con potenziale di interazione

Gli inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere utilizzati in associazione con il tacrolimus solo dopo consulto con uno specialista in trapiantologia, a causa della possibile interazione tra farmaci che potrebbe causare gravi reazioni avverse, compreso il rigetto o la tossicità (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli ematici di tacrolimus, con conseguente rischio di gravi reazioni avverse, inclusa nefrotossicità, neurotossicità e allungamento dell’intervallo QT. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con il tacrolimus. Se non è possibile evitare la terapia, è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto supervisione di uno specialista in trapiantologia, al fine di mantenere i livelli di esposizione necessari. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG, compreso l’intervallo QT, e lo stato clinico del paziente.

L’aggiustamento della dose deve basarsi sulla situazione clinica individuale di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l’interruzione dell’assunzione di inibitori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli subterapeutici nel sangue; pertanto, tale situazione richiede un monitoraggio accurato e la supervisione di uno specialista in trapiantologia.

Induttori del CYP3A4

L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre i livelli ematici di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con il tacrolimus. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare frequentemente i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto supervisione di uno specialista in trapiantologia, al fine di aggiustare la dose di tacrolimus, se necessario, per mantenere un’esposizione costante. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l’interruzione dell’assunzione di induttori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli sovra-terapeutici nel sangue e richiedendo pertanto un monitoraggio accurato e la supervisione di uno specialista in trapiantologia.

Glicoproteina P

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di tacrolimus con sostanze che inibiscono la glicoproteina P, poiché ciò potrebbe aumentare i livelli di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e lo stato clinico del paziente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rimedi vegetali

Durante il trattamento con il medicinale Prograf® si deve evitare l’uso di rimedi vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di interazioni che possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus e diminuire l’effetto terapeutico di tacrolimus (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre interazioni

Si deve evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus; si deve usare il tacrolimus con cautela nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto ciclosporina (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Si deve evitare l’assunzione di farmaci/alimenti contenenti elevate quantità di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per la loro azione nefrotossica o neurotossica può aumentare il rischio di reazioni nefrotossiche e neurotossiche (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con tacrolimus. Si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Nei pazienti sottoposti a trapianto, il tacrolimus può causare alterazioni della funzionalità renale. L’insufficienza renale acuta, se non trattata attivamente, può progredire verso l’insufficienza renale cronica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alterata funzionalità renale, poiché potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare con l’uso concomitante di tacrolimus con farmaci associati a nefrotossicità (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare l’uso concomitante di tacrolimus con farmaci nefrotossici. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale, e considerare la possibilità di ridurre la dose in caso di insorgenza di nefrotossicità.

Disturbi gastrointestinali

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale in pazienti trattati con tacrolimus. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza clinicamente rilevante che può portare a condizioni potenzialmente letali o gravi. In caso di sospetti sintomi o manifestazioni, si deve iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

In caso di diarrea, i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente; pertanto, in caso di diarrea è necessario un monitoraggio aggiuntivo e accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Malattie cardiache

Sono stati riportati raramente casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi, l’ipertrofia miocardica era reversibile e si verificava prevalentemente nei bambini con concentrazioni ematiche di tacrolimus superiori ai livelli raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di questo effetto indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale ed epatica, infezioni, ipervolemia, edema. Di conseguenza, nei pazienti a rischio elevato, in particolare nei bambini più piccoli e nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva intensiva, prima e dopo il trapianto (a 3 mesi e successivamente a 9-12 mesi), è necessario effettuare controlli ecocardiografici ed ECG. In caso di anomalie, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale Prograf® o di sostituire il farmaco con un altro immunodepressore.

Il tacrolimus può allungare l’intervallo QT e causare torsione di punta (Torsades de pointes). È necessario prestare cautela nei pazienti con fattori di rischio di allungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con allungamento QT individuale o ereditario, scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie, alterazioni degli elettroliti. Si deve prestare cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT o allungamento QT acquisito, o nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che allungano l’intervallo QT, comprese alterazioni degli elettroliti o un noto aumento dell’esposizione a tacrolimus (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con il medicinale Prograf®, è possibile lo sviluppo di malattie linfoproliferative (PTLD) associate al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Ai pazienti passati al trattamento con il medicinale Prograf® non si devono somministrare contemporaneamente anticorpi anti-linfociti. Nei bambini sieronegativi per EBV-VCA di età inferiore ai 2 anni è stato riportato un rischio aumentato di sviluppare malattie linfoproliferative. Pertanto, in questi pazienti, prima dell’inizio del trattamento con il medicinale Prograf®, è necessario effettuare un test sierologico per la determinazione di EBV-VCA. Durante il trattamento, monitorare attentamente la PCR (reazione a catena della polimerasi) per il virus di Epstein-Barr (EBV). Una PCR EBV positiva può persistere per mesi e non è indicativa di malattia linfoproliferativa o linfoma.

Come per altri farmaci immunosoppressori, a causa del potenziale rischio di sviluppare tumori cutanei maligni, è necessario limitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Come per altri farmaci immunosoppressori, il rischio di sviluppare un cancro secondario è sconosciuto (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

È stato riportato che nei pazienti in trattamento con tacrolimus può svilupparsi la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Se nei pazienti in trattamento con tacrolimus compaiono sintomi di RPLS, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, si devono effettuare procedure diagnostiche appropriate (ad esempio, risonanza magnetica). In caso di diagnosi di sindrome RPLS, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione sistemica di tacrolimus e controllare adeguatamente la pressione arteriosa e le convulsioni. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo un trattamento adeguato.

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati disturbi oculari, talvolta progrediti fino alla perdita della vista. In alcuni casi è stato necessario passare a un’altra terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare eventuali cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, offuscamento della vista o comparsa di deficit del campo visivo; in tal caso, si raccomanda un esame immediato con invio all’oculista, se necessario.

Infezioni, comprese infezioni opportunistiche

Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, incluso il medicinale Prograf®, esiste un rischio aumentato di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), in particolare infezioni da CMV, nefropatia da virus BK e leucoencefalopatia multifocale (PML) da virus JC. Esiste inoltre un rischio aumentato di infezioni da epatiti virali (ad esempio, riattivazione delle epatiti B e C o nuova infezione, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo e possono portare a conseguenze gravi o letali, inclusi il rigetto del trapianto, aspetti da considerare dai medici nel corso della diagnosi differenziale in pazienti con peggioramento della funzionalità epatica o renale o con sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono essere in linea con le raccomandazioni cliniche.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluso sindrome emolitico-uremico (HUS) e porpora trombotica trombocitopenica (TTP))

La diagnosi di TMA, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitico-uremico (HUS), che talvolta può portare a insufficienza renale o esito fatale, deve essere considerata in pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, fluttuazioni dei sintomi neurologici, alterazione della funzionalità renale e febbre. Se diagnosticata TMA, è necessario un trattamento immediato e, a discrezione del medico, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con tacrolimus.

L’uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della proteina mTOR (mammalian target of rapamycin), ad esempio sirolimus o everolimus, nei mammiferi può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (incluso sindrome emolitico-uremico e porpora trombotica trombocitopenica).

Casi di vera aplasia eritroide

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati casi di vera aplasia eritroide (VAE). In tutti i pazienti sono stati riportati fattori di rischio per VAE, come infezione da parvovirus B19, malattia di base o assunzione concomitante di farmaci associati a VAE.

Eccipienti

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni anafilattiche. Si deve prestare cautela nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto farmaci contenenti olio di ricino polietossilato o suoi derivati, e nei pazienti con predisposizione alle reazioni allergiche. Il rischio di reazioni allergiche può essere ridotto diminuendo la velocità di infusione del concentrato diluito del medicinale Prograf® o somministrando preventivamente un antistaminico. È necessario monitorare attentamente i pazienti durante i primi 30 minuti di infusione a causa del possibile sviluppo di reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 638 mg di alcol (etanolo) in 5 mg/ml di soluzione per infusione endovenosa, equivalente a 16 ml di birra o 7 ml di vino. La piccola quantità di alcol contenuta in questo farmaco non ha effetti evidenti.

In caso di somministrazione accidentale arteriosa o perivascolare della soluzione diluita del medicinale Prograf®, concentrato per soluzione per infusione, 5 mg/ml, può verificarsi irritazione nel sito di iniezione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati nell’uomo indicano che il tacrolimus attraversa la placenta femminile. I dati limitati nei riceventi di trapianto mostrano l’assenza di evidenze di un aumento del rischio di reazioni avverse sulla gravidanza e sul suo esito con l’uso di tacrolimus rispetto ad altri farmaci immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Il trattamento con tacrolimus in donne in gravidanza può essere considerato solo nei casi in cui non esiste un’alternativa più sicura e quando il beneficio per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto. Al fine di rilevare potenziali effetti avversi di tacrolimus, si raccomanda il monitoraggio dei neonati nati da madri trattate con tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (<37 settimane) e un rischio di iperkaliemia nel neonato, che tuttavia si normalizza spontaneamente.

Negli studi su ratti e conigli, il tacrolimus ha causato manifestazioni di tossicità embrio-fetale a dosi associate a tossicità materna.

Fertilità

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile, con riduzione del numero e della motilità degli spermatozoi.

Periodo di allattamento

Il tacrolimus passa nel latte materno. Poiché non è possibile escludere un effetto sfavorevole di tacrolimus sul neonato, alle donne che assumono Prograf® si deve consigliare di interrompere l’allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Queste reazioni possono essere potenziate se il medicinale Prograf® viene assunto contemporaneamente ad alcol.

Modalità e dosi di somministrazione.

La terapia con Prograf® richiede un rigoroso monitoraggio effettuato da personale altamente qualificato e con l'ausilio di apparecchiature adeguate. Solo medici esperti nell'uso di terapie immunosoppressive nei pazienti trapiantati possono prescrivere questo medicinale e modificare la terapia immunosoppressiva.

Il medicinale viene somministrato per via parenterale quando lo stato del paziente non consente l'assunzione orale delle capsule. Non appena le condizioni cliniche del paziente migliorano, lo stesso deve essere passato alla somministrazione orale del medicinale sotto forma di capsule Prograf®.

La durata della terapia endovenosa non deve superare i 7 giorni.

Dopo il passaggio dal trattamento parenterale a quello orale con capsule di tacrolimus, si deve considerare che in pratica clinica si sono verificati errori nell'uso dei medicinali a base di tacrolimus. Il passaggio accidentale, involontario o non controllato da una formulazione orale di tacrolimus (a rilascio immediato o prolungato) all'altra è pericoloso e può causare il rigetto del trapianto o un aumento degli effetti indesiderati, inclusi casi di immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa delle differenze cliniche nei livelli sistemici di esposizione al tacrolimus. Il paziente deve ricevere tacrolimus in un'unica formulazione con un appropriato regime di somministrazione giornaliero. Cambiamenti nella formulazione o nel regime devono avvenire solo sotto stretto controllo da parte di un medico specialista in trapianti. Per qualsiasi successivo passaggio a formulazioni alternative, è necessario effettuare un monitoraggio del farmaco e aggiustare la dose per mantenere l'esposizione sistemica al tacrolimus.

Informazioni generali

Le dosi raccomandate nel trattamento iniziale sono indicate di seguito come linee guida. Il dosaggio del medicinale Prograf® deve basarsi principalmente sulla valutazione clinica del rischio di rigetto e sulla tollerabilità individuale del medicinale in ciascun paziente, nonché sui dati del monitoraggio della concentrazione di tacrolimus nel sangue (vedere informazioni nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»: Raccomandazioni per il raggiungimento del livello desiderato di concentrazione del farmaco nel sangue intero).

In caso di segni clinici di rigetto, si deve considerare la possibilità di modificare il regime di terapia immunosoppressiva.

Prograf® deve essere somministrato per via endovenosa o orale. Generalmente, il dosaggio può essere iniziato per via orale, eventualmente assumendo il contenuto della capsula disciolto in acqua, tramite sonda nasogastrica.

Prograf® viene generalmente utilizzato in associazione con altri agenti immunosoppressivi nella fase post-operatoria iniziale. Il dosaggio di Prograf® può variare a seconda del regime immunosoppressivo scelto.

Il concentrato di Prograf® per soluzione per infusione endovenosa deve essere utilizzato solo per via endovenosa. Non somministrare il medicinale non diluito. Prima dell'uso, deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro 0,9% in contenitori di vetro, polietilene o polipropilene. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide e incolori.

Non è raccomandata la somministrazione in bolo.

La concentrazione della soluzione per infusione deve essere compresa tra 0,004 e 0,1 mg/ml. Il volume totale dell'infusione nelle 24 ore deve essere compreso tra 20 e 500 ml.

Il concentrato per infusione non utilizzato in una fiala aperta o la soluzione ricostituita non utilizzata devono essere immediatamente eliminati per evitare contaminazione.

Trapianto epatico

Prevenzione del rigetto del trapianto – adulti.

La terapia deve essere iniziata circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se lo stato del paziente non consente l'assunzione orale (capsule di Prograf®), si deve iniziare la terapia endovenosa con una dose iniziale di 0,01-0,05 mg/kg/giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 24 ore.

Prevenzione del rigetto del trapianto – bambini.

Se lo stato del paziente non consente l'assunzione orale (capsule di Prograf®), si deve iniziare la terapia endovenosa con una dose iniziale di 0,05 mg/kg/giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 24 ore.

Terapia di mantenimento – adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di Prograf® deve generalmente essere ridotta. In alcuni casi, è possibile sospendere i farmaci concomitanti immunosoppressivi, utilizzando Prograf® come monoterapia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessario un aggiustamento della dose.

Trattamento del rigetto – adulti e bambini.

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario utilizzare dosi più elevate di Prograf®, in associazione con terapia corticosteroidea aggiuntiva e cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità, potrebbe essere necessario ridurre la dose di Prograf®.

Nei pazienti passati alla terapia con Prograf®, si raccomandano le stesse dosi iniziali previste per la profilassi immunosoppressiva. Per il passaggio dalla terapia con ciclosporina a Prograf®, vedere informazioni nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»: Aggiustamento del dosaggio in popolazioni particolari. Passaggio dalla terapia con ciclosporina.

Trapianto renale

Prevenzione del rigetto del trapianto – adulti.

La terapia deve essere iniziata entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Se lo stato del paziente non consente l'assunzione orale (capsule di Prograf®), la terapia endovenosa deve essere iniziata con una dose di 0,05-0,1 mg/kg/giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 24 ore.

Prevenzione del rigetto del trapianto – bambini.

Se lo stato del paziente non consente l'assunzione orale (capsule di Prograf®), la terapia endovenosa deve essere iniziata con una dose di 0,075-0,1 mg/kg/giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 24 ore.

Terapia di mantenimento – adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, le dosi di Prograf® devono essere ridotte. In alcuni casi, è possibile sospendere i farmaci concomitanti immunosoppressivi, mantenendo Prograf® come componente base di una terapia doppia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessario un aggiustamento della dose.

Trattamento del rigetto – adulti e bambini.

Trapianto cardiaco

Prevenzione del rigetto del trapianto – adulti.

Prograf® deve essere utilizzato in associazione con induzione con anticorpi (considerando un inizio ritardato della terapia con Prograf®). Dopo l'induzione con anticorpi, la somministrazione del medicinale deve essere iniziata entro 5 giorni dal termine dell'intervento chirurgico, non appena lo stato clinico del paziente si stabilizza. Se lo stato del paziente non consente l'assunzione orale (capsule di Prograf®), si deve iniziare la terapia endovenosa con una dose iniziale di 0,01-0,02 mg/kg/giorno, somministrata come infusione endovenosa continua per 24 ore.

Prevenzione del rigetto del trapianto – bambini.

Dopo il trapianto cardiaco nei bambini, l'immunosoppressione primaria con Prograf® può essere effettuata sia in associazione con induzione con anticorpi che in monoterapia.

Nei casi in cui non si effettua l'induzione con anticorpi, Prograf® deve essere somministrato per via endovenosa con una dose iniziale di 0,03-0,05 mg/kg/giorno, come infusione endovenosa continua per 24 ore, fino al raggiungimento di una concentrazione di tacrolimus nel sangue intero di 15-25 ng/ml. Non appena clinicamente possibile, il paziente deve essere passato alla somministrazione orale del medicinale (capsule di Prograf®) con una dose iniziale di 0,30 mg/kg/giorno, da assumere 8-12 ore dopo la fine dell'infusione endovenosa.

Terapia di mantenimento – adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, le dosi di Prograf® vengono ridotte. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessario un aggiustamento della dose.

Trattamento del rigetto – adulti e bambini.

Nei pazienti adulti passati alla terapia orale con Prograf® (capsule), la dose iniziale di 0,15 mg/kg/giorno deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Nei bambini passati alla terapia orale con Prograf® (capsule), la dose iniziale di 0,2-0,3 mg/kg/giorno deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Le informazioni sul passaggio dalla terapia con ciclosporina a Prograf® sono riportate nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»: Aggiustamento del dosaggio in popolazioni particolari. Passaggio dalla terapia con ciclosporina.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tacrolimus per mantenere il livello minimo di tacrolimus nel sangue entro il range terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale

Poiché la funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale (inclusi i livelli di creatinina nel siero, calcolo della clearance della creatinina e monitoraggio della diuresi).

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che indichino la necessità di dosi particolari nei pazienti anziani.

Conversione (passaggio) dalla ciclosporina al tacrolimus

Si deve procedere con cautela nel passaggio dei pazienti da una terapia di base con ciclosporina a una terapia di base con medicinali a base di tacrolimus (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La terapia con Prograf® deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione di ciclosporina nel plasma e aver valutato lo stato clinico del paziente. La conversione deve essere rimandata in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. Nella pratica, la terapia con Prograf® viene iniziata 12-24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda di monitorare il livello di ciclosporina nel sangue, poiché potrebbe verificarsi un effetto sul suo clearance.

Raccomandazioni per il raggiungimento del livello desiderato di concentrazione del farmaco nel sangue intero.

La scelta della dose del medicinale deve basarsi sui risultati della valutazione clinica del rischio di rigetto e sulla tollerabilità individuale del farmaco in ciascun paziente.

Per ottimizzare il dosaggio del farmaco, si utilizza la determinazione della concentrazione di tacrolimus nel sangue intero mediante metodi immunologici, inclusi saggi immunoenzimatici semiautomatici su microsfera (ELISA). I dati pubblicati sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue devono essere confrontati con gli indicatori clinici individuali con cautela, considerando il metodo utilizzato. Nella pratica clinica attuale, per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue intero si utilizzano metodi immunologici.

Nel periodo post-operatorio precoce, si deve monitorare il livello minimo di tacrolimus nel sangue intero. Per la somministrazione orale, i livelli minimi di tacrolimus nel sangue intero devono essere controllati ogni 12 ore, immediatamente prima della somministrazione della dose successiva. La frequenza del monitoraggio del livello del farmaco nel sangue deve essere adattata in base alle esigenze cliniche. Poiché il medicinale Prograf® è caratterizzato da un basso valore di clearance, l'aggiustamento del regime posologico può richiedere alcuni giorni prima che i cambiamenti nei livelli nel sangue diventino evidenti. I livelli minimi del farmaco nel sangue devono essere controllati circa due volte alla settimana durante il periodo post-trapianto precoce e successivamente in modo periodico durante la terapia di mantenimento. È inoltre necessario monitorare i livelli minimi di tacrolimus nel sangue dopo un cambiamento di dose, un cambiamento del regime immunosoppressivo o un trattamento concomitante con medicinali che possono influenzare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I risultati degli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli minimi di tacrolimus nel sangue al di sotto di 20 ng/ml. Nell'interpretare i dati sulla concentrazione del farmaco nel sangue intero, è importante valutare lo stato clinico del paziente.

Nella pratica clinica, nel periodo precoce dopo il trapianto, i livelli minimi del farmaco nel sangue intero sono generalmente compresi tra 5 e 20 ng/ml dopo trapianto epatico e tra 10 e 20 ng/ml dopo trapianto renale e cardiaco. Successivamente, durante la terapia di mantenimento dopo trapianto epatico, renale e cardiaco, le concentrazioni nel sangue variano tra 5 e 15 ng/ml.

Bambini. In generale, per raggiungere livelli simili di farmaco nel sangue, ai bambini sono generalmente necessarie dosi da 1,5 a 2 volte superiori rispetto agli adulti.

Sovradosaggio.

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni episodi di sovradosaggio accidentale in pazienti che assumevano tacrolimus. I sintomi includevano tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell'azotemia, della creatinina sierica e dell'alanina aminotransferasi.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per il medicinale Prograf®. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto standard e si deve effettuare un trattamento sintomatico.

Data l'elevata massa molecolare del tacrolimus, la scarsa solubilità in acqua e il marcato legame con gli eritrociti e le proteine plasmatiche, l'emodialisi è inefficace. In singoli pazienti con concentrazioni ematiche molto elevate di tacrolimus, sono risultate efficaci emofiltrazione o diafiltrazione. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lavanda gastrica e/o somministrazione di adsorbenti (ad esempio, carbone attivo), se queste misure vengono iniziate immediatamente dopo l'assunzione del farmaco.

Effetti indesiderati

A causa delle peculiarità della malattia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile definire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte delle reazioni avverse descritte di seguito sono reversibili e/o scompaiono con la riduzione della dose.

Con l’assunzione orale si osserva un minor numero di casi di effetti indesiderati rispetto alla somministrazione endovenosa.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a <1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell’insufficienza dei dati). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Durante la terapia con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, i pazienti presentano un rischio aumentato di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Il decorso di infezioni già esistenti può peggiorare. Possono manifestarsi infezioni locali o generalizzate.

Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, compreso il medicinale Prograf**®**, sono state riportate infezioni da CMV, nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi)

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva esiste un rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne. Con l’uso di tacrolimus sono state riportate sia neoplasie benigne che maligne, inclusi disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) e neoplasie maligne della cute.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Frequente: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, alterazioni degli indici ematici degli eritrociti.

Non frequente: coagulopatie, alterazioni degli indici di coagulazione e sanguinamenti, pancitopenia, neutropenia, microangiopatia trombotica.
Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Frequenza non nota: aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema immunitario

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Patologie del sistema endocrino

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: stati di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia.

Frequente: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, riduzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altri squilibri elettrolitici.

Non frequente: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: insonnia.

Frequente: sintomi di ansia, confusione mentale e disorientamento, depressione, umore depresso, disturbi e alterazioni dell’umore, incubi notturni, allucinazioni, disturbi psichici.
Non frequente: disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: tremore, cefalea.

Frequente: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesie e disestesie, neuropatie periferiche, vertigini, disturbi della scrittura, alterazioni del sistema nervoso.

Non frequente: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e alterazioni della circolazione cerebrale, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi del linguaggio e dell’articolazione, amnesia.
Raro: ipertensione.

Molto raro: miastenia.

Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Patologie dell’occhio

Frequente: offuscamento della vista, fotofobia, disturbi oculari.
Non frequente: cataratta.
Raro: cecità.

Frequenza non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno

Frequente: acufene.

Non frequente: riduzione dell’udito.

Raro: sordità neurosensoriale.

Molto raro: alterazioni dell’udito.

Patologie cardiache

Frequente: disturbi coronarici ischemici, tachicardia.

Non frequente: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, alterazioni patologiche dell’ECG, alterazioni del ritmo, della frequenza cardiaca e del polso.

Raro: pericardite.

Molto raro: alterazioni patologiche all’ecocardiogramma, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, aritmia di tipo torsades de pointes.

Patologie vascolari

Molto frequente: ipertensione arteriosa.

Frequente: emorragie, complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari.

Non frequente: infarto, trombosi venosa profonda degli arti, shock.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e del mediastino

Frequente: dispnea, disturbi parenchimali polmonari, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e rinite.

Non frequente: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma bronchiale.

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, nausea.

Frequente: malattie infiammatorie dell’apparato gastrointestinale, ulcere e perforazioni gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcere, ascite, vomito, dolore addominale e gastrointestinale, sintomi dispeptici, costipazione, flatulenza, sensazione di distensione e gonfiore addominale, feci molli, manifestazioni e sintomi gastrointestinali.
Non frequente: ostruzione intestinale paralitica, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’amilasi ematica, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa gastrica.

Raro: ostruzione intestinale parziale (sub-occlusione), pseudocisti del pancreas.

Patologie epatobiliari

Molto frequente: alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Frequente: colestasi e ittero, lesioni epatocellulari ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattie veno-occlusive epatiche.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: prurito, eruzioni cutanee, alopecia, acne, iperidrosi.

Non frequente: dermatite, fotosensibilità.

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: dolore articolare, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Non frequente: disturbi articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto frequente: insufficienza renale.

Frequente: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare, nefropatia tossica, alterazioni degli esami urinari, disturbi della vescica e dell’uretra.
Non frequente: anuria, sindrome emolitico-uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Non frequente: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione

Frequente: stati astenici, stati febbrili, edemi, dolore e disagio, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del peso corporeo, alterazioni della termoregolazione.
Non frequente: insufficienza multiorgano, sindrome influenzale, alterazioni della percezione della temperatura ambientale, sensazione di pressione al torace, sensazione di ansia, peggioramento del benessere generale, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, dolore costrittivo al torace, ulcere, riduzione della mobilità, lesioni.
Molto raro: aumento della massa di tessuto adiposo.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Frequente: disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori terapeutici, inclusi casi di sostituzione accidentale, involontaria o non controllata tra formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Sono stati riportati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Il dolore agli arti è descritto in diversi rapporti pubblicati come parte del sindrome da dolore indotto dagli inibitori della calcineurina (CIPS). Questo dolore è generalmente bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente negli arti inferiori, può essere associato a livelli terapeutici elevati di tacrolimus e può rispondere alla riduzione della dose dello stesso. In alcuni casi è stato necessario passare a un’alternativa immunosoppressiva.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la diluizione, la soluzione deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per 24 ore in contenitori di vetro, polietilene o polipropilene.

Incompatibilità. Il tacrolimus viene assorbito dalla plastica in polivinilcloruro. Tubi, siringhe e altri dispositivi utilizzati per la preparazione e la somministrazione del medicinale Prograf**®**, concentrato per soluzione iniettabile endovenosa contenente 5 mg/ml, non devono contenere polivinilcloruro.

Confezionamento. 1 ml in fiala di vetro incolore trasparento (USP tipo 1) con anello e punto di rottura, capacità nominale di 2 ml. 10 fiale in una confezione blister di plastica. Una confezione in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Astellas Ireland Co., Ltd, Irlanda / Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Astellas Ireland Co., Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Astellas Pharma Europe B.V., Paesi Bassi / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.