Prograf®

I N S T R U K C J A do stosowania leku Prograf® (Prograf®)

Skład:

substancja czynna: takrolimus;

1 ml roztworu zawiera 5 mg takrolimusu;

substancje pomocnicze: olej rzepakowy polioksyetylowany, zasadowany; etanol bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do przygotowania roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresant. Inhibitor kalcyneryny. Kod ATC L04AD02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Na poziomie molekularnym działanie talimogulu wynika ze wiązania się z białkiem cytozolowym (FKBP12), które odpowiada za akumulację leku wewnątrzkomórkową. Kompleks FKBP12-talimogulu wiąże się specyficznie i konkurencyjnie z kalkineuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków sygnałowych w komórkach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji określonej grupy genów limfokin (np. interleukin-2, -3 oraz interferonu γ) oraz ekspresji receptora interleukiny-2.

Talimogul stanowi wysoce aktywny lek immunosupresyjny, który hamuje powstawanie limfocytów cytotoksycznych odpowiedzialnych przede wszystkim za odrzucanie przeszczepu, zmniejsza aktywację limfocytów T oraz zależną od pomocniczych limfocytów T proliferację limfocytów B.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Charakter rozkładu talimogulu po podaniu dożylnym można opisać jako dwufazowy.

W krążeniu ogólnoustrojowym talimogul w znacznym stopniu wiąże się z erytrocytami. Stosunek stężeń w nierozcieńczonej krwi do stężeń w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu lek wiąże się w dużym stopniu (> 98,8%) z białkami osocza, głównie z albuminą surowicy i α-1-kwasowym glikoproteiną.

Talimogul szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie równowagi, obliczana na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u zdrowych ochotników). Odpowiednia wartość obliczana na podstawie stężeń w nierozcieńczonej krwi wynosi średnio 47,6 l.

Talimogul to lek o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średnia wartość całkowitego klirensu oszacowana na podstawie stężeń w nierozcieńczonej krwi wynosi 2,25 l/godz. U dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą i nerką wartości te wynoszą odpowiednio 4,1 l/godz. i 6,7 l/godz. U dorosłych z przeszczepioną wątrobą wartość całkowitego klirensu jest około 2 razy wyższa niż u zdrowych ochotników.

Okres półtrwania talimogulu jest długi. U zdrowych ochotników średnia wartość okresu półtrwania w nierozcieńczonej krwi wynosi około 43 godziny. U dorosłych pacjentów i dzieci z przeszczepioną wątrobą okres półtrwania wynosi odpowiednio średnio 11,7 godziny i 12,4 godziny, podczas gdy u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką wynosi 15,6 godziny.

Metabolizm

W badaniach in vitro zidentyfikowano 8 metabolitów, z których tylko jeden wykazuje istotną aktywność immunosupresyjną.

Talimogul w znacznym stopniu jest metabolizowany przez wątrobowy mikrosomalny cytochrom P4503A4 (CYP3A4) oraz cytochrom P4503A5 (CYP3A5).

Eliminacja

Po podaniu talimogulu znakowanego izotopem 14C, większość znakowanej radioaktywnie substancji była wydalana z kałem. Z moczem wydalano około 2%. Mniej niż 1% niezmienionego talimogulu stwierdzono w moczu i kale, co wskazuje, że talimogul jest praktycznie całkowicie metabolizowany przed eliminacją. Główną drogą eliminacji jest wydzielanie żółcią.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie odrzucania alotransplantatu wątroby, nerek i serca.

Leczenie odrzucania alotransplantatu opornego na inne tryby terapii immunosupresyjnej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Znana nadwrażliwość na olej rycynowy, polioksyetenowany wodorowany, lub strukturalnie powiązane składniki.

Środki ostrożności.

Z uwagi na działanie immunosupresyjne takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu z preparatem do wstrzykiwań lub proszkiem zawartym w opakowaniach leku. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę oraz dotknięte oko lub oczy.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Dostępny systemowo takrolimus jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dowody metabolizmu jelitowego CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków, w tym pochodzenia roślinnego, o udowodnionym działaniu hamującym lub indukcyjnym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu i odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi. Podobnie przerwanie stosowania takich leków lub leków roślinnych może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu i tym samym na poziom takrolimusu we krwi.

Badania farmakokinetyki wykazały, że wzrost poziomów takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 jest przede wszystkim wynikiem zwiększonej dostępności biologicznej takrolimusu po doustnym przyjmowaniu, spowodowanej hamowaniem metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.

Podczas jednoczesnego stosowania substancji, które potencjalnie mogą zmieniać metabolizm CYP3A4, zaleca się pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologicznego dokładne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, jak również wydłużenia interwału QT (EKG), kontrolowanie funkcji nerek oraz innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, i w razie potrzeby odpowiednie wstrzymanie stosowania lub zmiana dawki takrolimusu w celu utrzymania jego równoważnej ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”).

Podobnie należy dokładnie obserwować pacjentów podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kilkoma substancjami wpływającymi na CYP3A4, ponieważ działanie takrolimusu może być wzmocnione lub zniwelowane.

Leki wpływające na skuteczność takrolimusu przedstawiono w poniższej tabeli. Przykłady interakcji między lekami a poszczególnymi substancjami nie są wyczerpujące ani kompleksowe, dlatego należy zapoznać się z ulotką do każdego leku stosowanego równolegle z takrolimusem w celu uzyskania informacji na temat drogi metabolizmu, możliwych interakcji, potencjalnych ryzyk oraz konkretnych środków, które należy podjąć przy rozważaniu możliwości równoległego stosowania.

Leki wpływające na skuteczność takrolimusu

Jednoczesne stosowanie tarkolimusu z inhibitorem docelowego białka szlaku sygnałowego mTOR, np. z sirolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepczej, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowego zespołu małopłytkowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ponieważ leczenie tarkolimusem może być związane z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą hiperkaliemię, należy unikać podawania potasu lub moczopędnych zatrzymujących potas, takich jak amilorid, triamteren lub spironolakton (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tarkolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak moczopędne zatrzymujące potas działające podobnie do amiloridu. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Wpływ tarkolimusu na metabolizm innych leków

Tarkolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tarkolimusu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się podczas jednoczesnego stosowania tarkolimusu. Ponadto może wystąpić efekt synergistyczny/dodatkowy wpływ nefrotoksyczny. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i tarkolimusu, a lekarz powinien zachować ostrożność przy przepisywaniu tarkolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Udowodniono, że tarkolimus może powodować podwyższenie stężenia fenytoiny we krwi.

Ponieważ tarkolimus może zmniejszyć terapeutyczny zakres działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, co zwykle prowadzi do zwiększenia ekspozycji hormonalnej, należy zachować szczególną ostrożność i uwagę przy podejmowaniu decyzji dotyczących metod antykoncepcji.

Obecnie brakuje wystarczającej wiedzy na temat interakcji między tarkolimusem a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania z tarkolimusem.

Badania na zwierzętach wykazały, że tarkolimus może potencjalnie zmniejszyć klirens i wydłużyć okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu.

Kwas mykofenolowy

Należy zachować ostrożność przy przejściu na tarkolimus u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z cyklosporyną (która wpływa na recyrkulację enterohepaticzną kwasu mykofenolowego), ponieważ tarkolimus nie wykazuje tego efektu, co może zmienić działanie kwasu mykofenolowego. Leki wpływające na obieg enterohepaticzny kwasu mykofenolowego mogą obniżyć jego stężenie w osoczu i skuteczność.

Przy zmianie z cyklosporyny na tarkolimus lub odwrotnie, może być wskazane przeprowadzenie terapeutycznego monitorowania kwasu mykofenolowego.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia tarkolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W wczesnym okresie po przeszczepieniu należy okresowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glikemii na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), funkcję wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie krwi, stężenie białka w surowicy. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

Substancje o potencjale interakcji

Leki będące inhibitorami lub induktorami CYP3A4 należy stosować razem z tarkolimusem wyłącznie po konsultacji z ekspertem od transplantologii z uwagi na możliwość interakcji lekowych, które mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub toksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie tarkolimusu we krwi, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odcinka QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klaritromycyna lub dżozamycyna) z tarkolimusem. Jeśli nie można uniknąć terapii, należy monitorować stężenie tarkolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty od transplantologii, aby utrzymać odpowiednie wskaźniki ekspozycji na tarkolimus. Należy również dokładnie monitorować funkcję nerek, EKG, w tym odcinek QT, oraz stan kliniczny pacjenta.

Korekta dawki powinna opierać się na indywidualnej sytuacji klinicznej każdego pacjenta. Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki na początku leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie, przerwanie przyjmowania inhibitorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu tarkolimusu, co może prowadzić do subterapeutycznych stężeń tarkolimusu we krwi; dlatego sytuacja ta wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty od transplantologii.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może obniżyć stężenie tarkolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) i tarkolimusu. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia tarkolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty od transplantologii, aby w razie potrzeby skorygować dawkę tarkolimusu w celu utrzymania tej samej ekspozycji. Należy również dokładnie monitorować funkcję przeszczepu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie, przerwanie przyjmowania induktorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu tarkolimusu, co może prowadzić do nadterapeutycznych stężeń tarkolimusu we krwi i dlatego wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty od transplantologii.

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tarkolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia tarkolimusu. Konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia tarkolimusu we krwi pełnej i stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczna korekta dawki tarkolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Roslinne leki ziołowe

Podczas stosowania leku Prograf® należy unikać przepisywania leków ziołowych zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do obniżenia stężenia tarkolimusu we krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego tarkolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i tarkolimusu, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tarkolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Należy unikać przyjmowania leków/produktów zawierających dużą ilość potasu lub diuretyków zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie tarkolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji nefrotoksycznych i neurotoksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczepienia

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia tarkolimusem. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Nefrotoksyczność

U pacjentów po przeszczepieniu tarkolimus może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Ostra niewydolność nerek bez aktywnego interwencjonizmu może postępować do przewlekłej niewydolności nerek. Należy dokładnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki tarkolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu tarkolimusu z lekami powiązanymi z nefrotoksycznością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania tarkolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy dokładnie monitorować stężenie tarkolimusu we krwi i funkcję nerek, a także rozważyć kwestię zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów przyjmujących tarkolimus zgłaszano perforacje przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest poważnym powikłaniem medycznym, które może prowadzić do stanu zagrażającego życiu lub stanu ciężkiego. W przypadku pojawienia się podejrzanych objawów lub symptomów należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Podczas biegunki stężenia tarkolimusu we krwi mogą znacznie się zmieniać; w przypadku wystąpienia biegunki konieczny jest dodatkowy dokładny monitoring stężenia tarkolimusu we krwi.

Choroby serca

Rzadko opisywano przypadki przerostu komór serca lub przerostu przegrody serca, zgłaszane jako kardiomiopatie. W większości przypadków przerost mięśnia sercowy był odwracalny i występował głównie u dzieci przy stężeniach tarkolimusu we krwi przekraczających maksymalne zalecane poziomy. Do innych czynników zwiększających ryzyko tego niepożądanego zjawiska należą: istniejące wcześniej choroby serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek i wątroby, infekcje, hipervolemia, obrzęki. W związku z tym pacjentom z wysokim ryzykiem, szczególnie dzieciom w młodszym wieku i pacjentom otrzymującym intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepieniu (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach) należy przeprowadzać kontrolę echokardiograficzną i EKG. Jeśli wykryje się odchylenia, należy rozważyć kwestię zmniejszenia dawki leku Prograf® lub zmiany leku na inny immunosupresant.

Tarkolimus może wydłużać odcinek QT i powodować Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w tym u pacjentów z osobistą lub dziedziczną predyspozycją do wydłużenia odcinka QT, pacjentów z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzanym wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT lub nabytym wydłużeniem odcinka QT lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające odcinek QT, w tym zaburzenia poziomu elektrolitów lub znane zwiększenie ekspozycji na tarkolimus (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroby limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych lekiem Prograf® możliwe jest rozwijanie się chorób limfoproliferacyjnych (PTLD) związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom, którzy zostali przestawieni na leczenie lekiem Prograf®, nie należy jednocześnie podawać przeciwciał anty-limfocytowych. U dzieci seronegatywnych wobec EBV-VCA w wieku do 2 lat zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych. W związku z tym u pacjentów z tej grupy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Prograf® należy przeprowadzić badanie serologiczne w kierunku EBV-VCA. Podczas leczenia należy ostrożnie monitorować reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) wirusa Epsteina-Barr (EBV). Dodatni wynik PCR EBV może utrzymywać się miesiącami i nie jest wskaźnikiem chorób limfoproliferacyjnych lub limfom.

Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów skóry należy ograniczyć wpływ światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, należy nosić odzież ochronną i stosować krem z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem.

Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu jest nieznane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) u pacjentów przyjmujących tarkolimus. Jeśli u pacjentów przyjmujących tarkolimus wystąpią objawy PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia psychiczne, drgawki i zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne (np. MRI). W przypadku rozpoznania zespołu PRES należy natychmiast przerwać doustne stosowanie tarkolimusu, przeprowadzić odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego i drgawek. Większość pacjentów odzyskuje pełne zdrowie po odpowiednim leczeniu.

Zaburzenia wzroku

U pacjentów przyjmujących tarkolimus obserwowano zaburzenia oczu, które czasem postępowały do utraty wzroku. W pojedynczych przypadkach konieczny był przejście na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinstruować o konieczności zgłaszania zmian ostrości wzroku, zmian postrzegania kolorów, zamglenia wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia – w takim przypadku zaleca się natychmiastowe badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących immunosupresanty, w tym lek Prograf®, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych (bakterii, grzybów, wirusów i pierwotniaków), szczególnie takich jak infekcja CMV, nefropatia spowodowana wirusami BK i wielofocalna leukoencefalopatia (PML) spowodowana wirusami JC. Istnieje również zwiększony ryzyko wystąpienia wirusowych zapaleń wątroby (np. reaktywacja wirusów B i C lub nowe zakażenie, a także zapalenie wątroby E, które może przejść w formę przewlekłą). Te infekcje często są związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, w tym odrzucenia przeszczepu, co należy uwzględnić przez lekarzy podczas prowadzenia diagnostyki różnicowej u pacjentów z pogorszeniem funkcji wątroby lub nerek lub pojawieniem się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny odpowiadać zalecanym wytycznym klinicznym.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowe zespół małopłytkowe purpura (TTP))

Diagnozę TMA, w tym zakrzepowe zespół małopłytkowe purpura (TTP) i zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), które czasem prowadzą do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, wahaniem objawów neurologicznych, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką. Jeśli rozpoznano TMA, konieczne jest natychmiastowe leczenie, a według uznania lekarza należy rozważyć możliwość przerwania stosowania tarkolimusu.

Jednoczesne stosowanie tarkolimusu z inhibitorem docelowego białka rapamycyny (mTOR), np. z sirolimusem, ewerolimusem, u ssaków może zwiększyć ryzyko choroby mikroangiopatycznej zakrzepowej (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepowe zespół małopłytkowe purpura).

Przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi (PRCA)

U pacjentów przyjmujących tarkolimus zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi (PRCA). U wszystkich pacjentów zgłaszano czynniki ryzyka PRCA, takie jak infekcja wirusem parwowirusa B19, istniejące choroby podstawowe lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z PRCA.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera polioksyetylowane olej rycynowy, które może powodować rozwój reakcji anafilaktycznych. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki zawierające polioksyetylowane olej rycynowy lub jego pochodne, oraz u pacjentów z predyspozycją do reakcji alergicznych. Ryzyko reakcji alergicznych zmniejsza się poprzez zmniejszenie szybkości infuzji rozcieńczonego koncentratu leku Prograf® lub wcześniejsze podanie leku przeciwko alergii. Należy dokładnie obserwować pacjentów przez 30 minut podczas infuzji leku ze względu na możliwość rozwoju reakcji alergicznych.

Ten lek zawiera 638 mg alkoholu (etanolu) w 5 mg/ml roztworze do wlewu dożylnego, co odpowiada 16 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie wywiera zauważalnego efektu.

W przypadku przypadkowego podania do tętnicy lub wokół naczynia rozcieńczonego leku Prograf®, koncentratu do roztworu do wlewu, 5 mg/ml, może wystąpić podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania u ludzi wskazują, że tarkolimus przenika przez łożysko kobiety. Ograniczone dane dotyczące biorców po przeszczepie narządów wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w przebiegu i skutkach ciąży przy stosowaniu tarkolimusu w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak odnotowano przypadki samoistnego poronienia. Obecnie brakuje innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Leczenie tarkolimusem u ciężarnych kobiet można stosować tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy możliwa korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych tarkolimusu zaleca się kontrolować stan noworodków, których matki przyjmowały tarkolimus w czasie ciąży (szczególnie stan nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (<37 tygodni), a także ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u noworodka, która jednak samoistnie normalizuje się.

W badaniach na szczurach i królikach tarkolimus powodował objawy toksyczności embrionalnej i płodowej w dawkach charakterystycznych dla toksyczności matki.

Płodność

U szczurów zaobserwowano negatywny wpływ tarkolimusu na płodność męską, obserwowano zmniejszenie liczby plemników i ich ruchliwość.

Okres karmienia piersią

Tarkolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu tarkolimusu na noworodka, kobietom przyjmującym Prograf® należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Tarkolimus może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne. Te reakcje mogą się nasilać, jeśli lek Prograf® stosuje się jednocześnie z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Prograf® wymaga starannego monitorowania prowadzonego przez wykwalifikowany personel medyczny z wykorzystaniem odpowiedniego sprzętu. Lek ten oraz wszelkie zmiany w terapii immunosupresyjnej mogą przepisać wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi organami.

Lek stosuje się dożylnie, gdy stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie kapsułek. Gdy stan kliniczny pacjenta się poprawi, należy przejść na doustne stosowanie leku w postaci kapsułek Prograf®.

Długość terapii dożylnej nie powinna przekraczać 7 dni.

Po przejściu od leczenia dożylnego do doustnego w formie kapsułek takrolimusu należy pamiętać, że w praktyce obserwowano błędy w stosowaniu leków zawierających takrolimus. Przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane przejście pacjenta z jednej doustnej formy leku takrolimusu (standardowej lub o przedłużonym działaniu) na inną formę jest niebezpieczne. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w tym przypadków niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, wynikających z różnic klinicznych w ekspozycji systemowej na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać takrolimus w jednej formie leku, z odpowiednim trybem dawkowania dziennego. Zmiany formy leku lub trybu dawkowania mogą mieć miejsce wyłącznie po starannym przebadaniu przez specjalistę transplantologa. Przy przejściu na inne alternatywne formy leku konieczne jest monitorowanie leku i dostosowanie dawki w celu zachowania odpowiedniej ekspozycji systemowej na takrolimus.

Informacja ogólna

Zalecane dawki w wczesnym okresie leczenia podano poniżej jako rekomendacje. Dawkowanie leku Prograf® powinno opierać się przede wszystkim na ocenie klinicznej ryzyka odrzucenia przeszczepu, indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta oraz wynikach monitorowania stężenia takrolimusu we krwi (patrz informacja w punkcie „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Rekomendacje dotyczące osiągnięcia odpowiedniego poziomu stężenia leku we krwi niezmieszanej).

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia przeszczepu należy rozważyć możliwość skorygowania schematu terapii immunosupresyjnej.

Prograf® należy stosować dożylnie lub doustnie. Ogólnie dawkowanie można rozpocząć doustnie, w razie potrzeby – poprzez podanie zawartości kapsułki rozpuszczonej w wodzie przez rurkę nosowo-żołądkową.

Prograf® stosuje się zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w wczesnym okresie pooperacyjnym. Dawkowanie leku Prograf® może się różnić w zależności od wybranego schematu immunosupresji.

Prograf® – stężenie do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania dożylnego należy stosować wyłącznie dożylnie. Nie wstrzykiwać nierozcieńczonego leku. Przed zastosowaniem należy go rozcieńczyć 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu w pojemnikach szklanych, polietylenowych lub polipropylenowych. Należy stosować wyłącznie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

Nie zaleca się wstrzykiwania strumieniowego leku.

Stężenie roztworu do infuzji powinno zawierać się w granicach 0,004–0,1 mg/ml. Całkowita objętość infuzji w ciągu 24 godzin powinna wynosić od 20 do 500 ml.

Niewykorzystany stężenie do infuzji w otwartej ampułce lub niewykorzystany przygotowany roztwór należy natychmiast wyrzucić, aby uniknąć jego zanieczyszczenia (kontaminacji).

Przeszczepienie wątroby

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dorośli.

Stosowanie leku należy rozpocząć około 12 godzin po zakończeniu operacji.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie (kapsułki Prograf®), należy rozpocząć leczenie dożylne, rozpoczynając od dawki 0,01–0,05 mg/kg na dobę, podając lek w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dzieci.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie (kapsułki Prograf®), należy rozpocząć leczenie dożylne, rozpoczynając od dawki 0,05 mg/kg na dobę w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny.

Leczenie podtrzymujące – dorośli i dzieci.

W trakcie leczenia podtrzymującego dawkę leku Prograf® zazwyczaj należy obniżyć. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, stosując Prograf® jako monoterapię. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie odrzucenia przeszczepu – dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia przeszczepu konieczne jest zastosowanie wyższych dawek leku Prograf®, w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/poliklonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności, może być konieczne zmniejszenie dawki leku Prograf®.

Przy przejściu pacjentów na terapię lekiem Prograf® zalecane są te same dawki początkowe, co w profilaktyce immunosupresji. Przy przejściu pacjentów z terapii cyklosporyną na Prograf® patrz informacja w punkcie „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Dostosowanie dawki leku w specjalnych populacjach pacjentów. Przejście z terapii cyklosporyną.

Przeszczepienie nerki

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dorośli.

Terapię lekiem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie (kapsułki Prograf®), leczenie dożylne należy rozpocząć od dawki 0,05–0,1 mg/kg na dobę, podając lek w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dzieci.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie (kapsułki Prograf®), leczenie dożylne należy rozpocząć od dawki 0,075–0,1 mg/kg na dobę, podając lek w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny.

Leczenie podtrzymujące – dorośli i dzieci.

W trakcie leczenia podtrzymującego dawki leku Prograf® należy obniżyć. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, pozostawiając Prograf® jako podstawowy składnik terapii podwójnej. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie reakcji odrzucenia przeszczepu – dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia przeszczepu konieczne jest zastosowanie wyższych dawek leku Prograf®, w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/poliklonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności, może być konieczne zmniejszenie dawki leku Prograf®.

Przy przejściu pacjentów na terapię lekiem Prograf zalecane są te same dawki początkowe, co w profilaktyce immunosupresji. Przy przejściu pacjentów z terapii cyklosporyną na Prograf® patrz informacja w punkcie „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Dostosowanie dawki leku w specjalnych populacjach pacjentów. Przejście z terapii cyklosporyną.

Przeszczepienie serca

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dorośli.

Prograf® należy stosować razem z indukcją przeciwciałami (z uwzględnieniem opóźnionego rozpoczęcia terapii lekiem Prograf®). Po indukcji przeciwciałami przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu operacji, gdy tylko ustabilizuje się stan kliniczny chorego. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie (kapsułki Prograf®), należy przeprowadzić leczenie dożylne, rozpoczynając od dawki 0,01–0,02 mg/kg na dobę, podając lek w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu – dzieci.

Po przeszczepieniu serca u dzieci pierwotną immunosupresję lekiem Prograf® można przeprowadzać zarówno razem z indukcją przeciwciałami, jak i samodzielnie.

W przypadkach, gdy indukcja przeciwciałami nie jest przeprowadzana, Prograf® należy podawać dożylne w dawce początkowej 0,03–0,05 mg/kg na dobę, podając lek w postaci dożylnej infuzji przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej w granicach 15–25 ng/ml. Przy pierwszej możliwej okazji klinicznej należy przejść na doustne przyjmowanie leku (kapsułki Prograf®) w dawce początkowej 0,30 mg/kg na dobę, którą należy podać 8–12 godzin po zakończeniu infuzji dożylnej.

Leczenie podtrzymujące – dorośli i dzieci.

W trakcie leczenia podtrzymującego dawki leku Prograf® są obniżane. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie odrzucenia przeszczepu – dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia przeszczepu konieczne jest zastosowanie wyższych dawek leku Prograf® w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/poliklonalnych przeciwciał.

Przy przejściu dorosłych pacjentów na doustną terapię lekiem Prograf® (kapsułki) dawkę początkową 0,15 mg/kg na dobę należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

Przy przejściu dzieci na doustną terapię lekiem Prograf® (kapsułki) dawkę początkową 0,2–0,3 mg/kg na dobę należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

Informacja dotycząca przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na Prograf® znajduje się w punkcie „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Dostosowanie dawki leku w specjalnych populacjach pacjentów. Przejście z terapii cyklosporyną.

Specjalne populacje

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu w celu utrzymania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Niewydolność nerek

Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Jednakże z uwagi na nefrotoksyczny potencjał takrolimusu zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie diurezy).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają specjalnych dawek leku.

Konwersja (przejście) z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów z podstawowej terapii cyklosporyną na leki z podstawową terapią takrolimusem (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Terapię lekiem Prograf® należy rozpocząć po ustaleniu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi i analizie stanu klinicznego pacjenta. Konwersję należy odłożyć w przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię lekiem Prograf® rozpoczyna się 12–24 godziny po zakończeniu stosowania cyklosporyny. Po przejściu zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest wpływanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Rekomendacje dotyczące osiągnięcia odpowiedniego poziomu stężenia leku we krwi niezmieszanej.

Wybór dawki leku powinien opierać się na wynikach klinicznej oceny ryzyka odrzucenia przeszczepu oraz indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta.

W celu optymalizacji dawkowania leku stosuje się oznaczanie stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej metodami immunologicznymi, w tym półautomatycznym enzymatycznym testem immunologicznym (ELISA) na mikrokulki. Porównywanie danych z publikacji naukowych dotyczących stężenia takrolimusu we krwi z indywidualnymi wynikami klinicznymi należy przeprowadzać ostrożnie, uwzględniając metodę analityczną, która została zastosowana. W obecnej praktyce klinicznej do oznaczania stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej stosuje się metody immunologiczne.

W wczesnym okresie po operacji należy kontrolować minimalne stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej. Przy doustnym przyjmowaniu leku minimalne stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej należy kontrolować co 12 godzin bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstotliwość monitorowania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ lek Prograf® charakteryzuje się niskim klirensiem, dostosowanie schematu dawkowania może zająć kilka dni, zanim zmiany stężenia leku we krwi staną się widoczne. Minimalne stężenia leku we krwi należy kontrolować około 2 razy w tygodniu w wczesnym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w trakcie leczenia podtrzymującego. Należy również kontrolować minimalne stężenia takrolimusu we krwi po zmianie dawki leku, zmianie schematu immunosupresji lub po współistniejącym stosowaniu z lekami, które mogą wpływać na stężenia takrolimusu we krwi niezmieszanej (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wyniki badań klinicznych pozwalają założyć, że większość pacjentów można leczyć pomyślnie, jeśli minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymuje się poniżej 20 ng/ml. Interpretując dane dotyczące stężenia leku we krwi niezmieszanej, należy uwzględniać stan kliniczny pacjenta.

W praktyce klinicznej w wczesnym okresie po przeszczepieniu minimalne stężenia leku we krwi niezmieszanej zazwyczaj wahają się w granicach 5–20 ng/ml po przeszczepieniu wątroby oraz 10–20 ng/ml po przeszczepieniu nerki i serca. W późniejszym okresie w trakcie leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca stężenia leku we krwi wahają się od 5 do 15 ng/ml.

Dzieci. Ogólnie rzecz biorąc, dzieci potrzebują dawek 1,5–2 razy wyższych niż dorośli, aby osiągnąć podobne stężenia leku we krwi.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Zgłoszono kilka przypadków przypadkowego przedawkowania u pacjentów przyjmujących takrolimus. Objawy obejmowały drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywkę, stan letargiczny, podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny surowicy i alaninotransaminazy.

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na lek Prograf®. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe środki wspierające i leczenie objawowe.

Z uwagi na wysoką masę cząsteczkową takrolimusu, słabe rozpuszczalność w wodzie oraz silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza krwi dializa jest nieskuteczna. U niektórych pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami takrolimusu skuteczne okazały się hemofiltracja lub diafiltracja. W przypadku doustnego przedawkowania mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub zastosowanie adsorbentów (np. węgla aktywowanego), jeśli te działania zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Ze względu na specyfikę choroby podstawowej i dużą liczbę leków stosowanych jednocześnie po przeszczepieniu, dokładne określenie profilu efektów ubocznych leków immunosupresyjnych jest trudne.

Większość efektów ubocznych opisanych poniżej jest odwracalna i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki.

Przy doustnym stosowaniu występuje mniejsza liczba przypadków efektów ubocznych w porównaniu z podaniem dożylnym.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); rzadko (≥ 1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można ocenić ze względu na niewystarczające dane). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Zakażenia i inwazje

W trakcie terapii takrolimusem, podobnie jak przy innych silnych lekach immunosupresyjnych, pacjenci często mają zwiększone ryzyko rozwoju zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniakowych). Może dojść do pogorszenia przebiegu już istniejących zakażeń. Mogą występować objawy zarówno lokalnych, jak i uogólnionych zakażeń.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym lek Prograf® , zgłaszano zakażenia CMV, nefropatię związaną z wirusem BK oraz przypadki postępującej multifokalnej leukoencefaloopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Nowotwory: łagodne, złośliwe oraz nieokreślonego charakteru (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną istnieje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. W trakcie stosowania takrolimusu zgłaszano zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe, w tym choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barra (EBV) oraz nowotwory skóry.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Często: anemia, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, odchylenia w wynikach analizy krwii czerwonej.

Rzadko: koagulopatie, zmiany wskaźników krzepnięcia i krwawienia, pancytopenia, neutropenia, mikroangiopatia naczyniowa.

Niezwykle rzadko: zespół hemolityczno-uremiczny.

Częstość nieznana: prawdziwa aplazja czerwonych komórek krwi, agranulocytoza, anemia hemolityczna, febrylne neutropenie.

Ze strony układu odpornościowego

U pacjentów otrzymujących takrolimus odnotowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu endokrynnego

Niezwykle rzadko: hirsutyzm.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania

Bardzo często: stany hiperglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia.

Często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurikemia, obniżony apetyt, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitów.

Rzadko: odwodnienie, hipoproteinemie, hiperfosfatemia, hipoglikemia.

Ze strony psychiki

Bardzo często: bezsenność.

Często: objawy lęku, dezorientacja i dezorientacja, depresja, przygnębienie, zaburzenia nastroju, koszmary nocne, halucynacje, zaburzenia psychiczne.
Rzadko: zaburzenia psychotyczne.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: drżenie, ból głowy.

Często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i dysestezje, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, zaburzenia pisma, zaburzenia układu nerwowego.

Rzadko: śpiączka, krwotoki w ośrodkowym układzie nerwowym i zaburzenia krążenia mózgowego, porażenia i osłabienia, encefalopatia, zaburzenia mowy i artykulacji, amnezja.
Niezwykle rzadko: nadciśnienie.

Częstość nieznana: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).

Ze strony narządów wzroku

Często: zamglenie widzenia, światłowstręt, zaburzenia oczu.
Rzadko: zaćma.
Niezwykle rzadko: ślepotę.

Częstość nieznana: neuropatia wzrokowa.
Ze strony narządów słuchu i równowagi

Często: szumy w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Niezwykle rzadko: niedowład słuchowy.

Częstość nieznana: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

Często: zaburzenia wieńcowe niedokrwienne, tachykardia.

Rzadko: arytmie komorowe i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komor, arytmie nadkomorowe, kołatanie serca, patologiczne wyniki EKG, zaburzenia rytmu i częstości skurczów serca oraz tętna.

Niezwykle rzadko: zapalenie osierdzia.

Częstość nieznana: patologiczne wyniki echokardiografii, wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie, arytmia typu torsades de pointes.

Ze strony układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: krwawienia, powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia hipotensyjne naczyniowe.

Rzadko: zawał, zator żylny głęboki kończyn, szok.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej

Często: duszność, zmiany parenchymatyczne płuc, wylew do opłucnej, zapalenie gardła, kaszel, zatkany nos i katar.

Rzadko: niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa.

Niezwykle rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, nudności.

Często: zapalenia przewodu pokarmowego, wrzody i perforacje przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej i wrzody, wodobrzusze, wymioty, ból brzucha i przewodu pokarmowego, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, zaparcia, wzdęcia, uczucie rozdęcia i napięcia brzucha, stolce wodniste, objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego.
Rzadko: niedrożność jelit paralityczna, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, podwyższony poziom amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka.

Niezwykle rzadko: częściowa niedrożność jelita (subileus), torbiele trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo często: zaburzenia wskaźników funkcji wątroby.

Często: cholestaza i żółtaczka, uszkodzenia hepatocelularne i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych.

Rzadko: zator tętnicy wątrobowej, choroby wątrobowe z okluzją żyły wrotnej.

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, hiperhidroza.

Rzadko: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Niezwykle rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespoł Lyella).

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców.

Rzadko: zaburzenia stawów.

Niezwykle rzadko: ograniczenie ruchomości.

Ze strony nerek i narządów moczowych

Bardzo często: niewydolność nerek.

Często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, oliguria, martwica kanalików, toksyczna nefropatia, zaburzenia wskaźników moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej.
Rzadko: anuria, zespół hemolityczno-uremiczny.

Niezwykle rzadko: nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: algomenorrhea i krwawienie macicy.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania leku

Często: stany osłabienia, objawy podgorączkowe, obrzęki, ból i dyskomfort, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała, zaburzenia termoregulacji,
Rzadko: niewydolność wieloorganiczna, zespół grypopodobny, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, spadek masy ciała.

Niezwykle rzadko: pragnienie, upadki, uciskający ból w klatce piersiowej, wrzody, ograniczenie ruchomości, rany.
Częstość nieznana: przyrost tkanki tłuszczowej.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Często: pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Zgłaszano błędy w leczeniu, w tym przypadki przypadkowego, niezamierzonego lub niekontrolowanego zastąpienia leku takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Ból kończyn opisywany jest w wielu opublikowanych przypadkach choroby jako część indukowanego przez inhibitory kanału wapniowego zespołu bólowego (CIPS). Ból ten jest zazwyczaj dwustronny, symetryczny, ciężki, wstępujący w kończynach dolnych, może być związany z wysokim stężeniem terapeutycznym takrolimusu i może ustąpić po zmniejszeniu dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu roztwór przechowuje się w temperaturze od 2 do 8 °C przez 24 godziny w naczyniach szklanych, polietylenowych lub polipropylenowych.

Niezgodność. Takrolimus jest absorbowany przez plastik polichlorku winylu. Rurki, strzykawki i inne wyposażenie używane do przygotowania i podania leku Prograf® , koncentratu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych o stężeniu 5 mg/ml, nie powinny zawierać polichlorku winylu.

Opakowanie. 1 ml w ampułce o pojemności nominalnej 2 ml z bezbarwnego przezroczystego szkła (USP typ 1) z pierścieniem i kropką. 10 ampułek w plastikowej opakowaniu blisterowym. Jedno opakowanie w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Astellas Ireland Co., Ltd, Irlandia/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Astellas Ireland Co., Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlandia.

Wniosek składający. Astellas Pharma Europe B.V., Holandia/Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Adres wnioskodawcy. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.