Prograf®

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento PROGRAF® (PROGRAF®)

Composición:

Principio activo: tacrolimus;

1 ml de solución contiene 5 mg de tacrolimus;

Sustancias auxiliares: aceite ricino etoxilado hidrogenado; etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar una solución para perfusión intravenosa.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresor. Inhibidor de la calcineurina. Código ATC L04AD02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

A nivel molecular, los efectos del tacrolimus se deben a la unión con una proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del fármaco. El complejo FKBP12-tacrolimus se une específica y competitivamente a la calcineurina e inhibe su actividad, lo que conduce a la inhibición dependiente del calcio de las vías de transducción de señales en las células T, previniendo así la transcripción de un grupo específico de genes de linfocinas.

El tacrolimus es un potente inmunosupresor que inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, responsables principalmente del rechazo del injerto, reduce la activación de las células T, la proliferación de células B dependiente de células T colaboradoras, así como la formación de linfocinas (como interleucinas-2, -3 e interferón γ) y la expresión del receptor de interleucina-2.

Farmacocinética.

Distribución

El perfil de distribución del tacrolimus tras administración intravenosa puede describirse como bifásico.

En la circulación sistémica, el tacrolimus se une en gran medida a los eritrocitos. La relación de distribución entre la concentración en sangre entera y en plasma es aproximadamente de 20:1. En el plasma, el fármaco se une extensamente (> 98,8 %) a proteínas, principalmente a la albúmina sérica y al glicoproteína ácida α-1.

El tacrolimus se distribuye ampliamente por todo el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario, basado en concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1.300 l (en voluntarios sanos). El valor correspondiente basado en sangre entera no diluida es en promedio de 47,6 l.

El tacrolimus es un fármaco con un bajo nivel de aclaramiento. En voluntarios sanos, el valor medio del aclaramiento total, evaluado según las concentraciones del fármaco en sangre entera, es de 2,25 l/hora. En pacientes adultos con trasplante de hígado y riñón, este parámetro es de 4,1 l/hora y 6,7 l/hora, respectivamente. En adultos con trasplante de hígado, el valor del aclaramiento total es aproximadamente dos veces mayor que en adultos sanos.

El período de semivida de eliminación del tacrolimus es prolongado. En voluntarios sanos, el valor medio del período de semivida en sangre entera es de aproximadamente 43 horas. En adultos y niños con trasplante de hígado, el período de semivida es en promedio de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, frente a 15,6 horas en adultos con trasplante renal.

Metabolismo

Mediante modelos in vitro, se han identificado 8 metabolitos, de los cuales solo uno posee actividad inmunosupresora significativa.

El tacrolimus se metaboliza principalmente por el sistema hepático microsomal citocromo P4503A4 (CYP3A4) y citocromo P4503A5 (CYP3A5).

Eliminación

Tras la administración de tacrolimus marcado con isótopo 14C, la mayor parte del fármaco radiactivo se excretó por las heces. Aproximadamente el 2 % se eliminó por orina. Menos del 1 % de tacrolimus sin cambios fue detectado en orina y heces, lo que indica que el tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de su eliminación. La vía principal de eliminación es la vía biliar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención y tratamiento del rechazo del aloinjerto hepático, renal y cardíaco.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto resistente a otros regímenes de terapia inmunosupresora.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.

Hipersensibilidad conocida al aceite de ricino, polioxietileno hidrogenado o componentes estructuralmente relacionados.

Precauciones especiales de seguridad.

Debido al efecto inmunosupresor del tacrolimus, debe evitarse la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del medicamento inyectable o del polvo contenido en los envases del producto. Si se produce tal contacto, se debe lavar la piel y el ojo u ojos afectados.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus sistémicamente disponible se metaboliza en el hígado por CYP3A4. También existen evidencias de metabolismo gastrointestinal por CYP3A4 en la pared intestinal. La administración concomitante de medicamentos, incluidos los de origen vegetal, con efecto inhibitorio o inductor conocido sobre CYP3A4 puede afectar el metabolismo del tacrolimus y, por consiguiente, aumentar o disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. De forma similar, la interrupción del tratamiento con estos medicamentos o fitoterápicos puede influir en la velocidad del metabolismo del tacrolimus y, por lo tanto, en los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 es principalmente resultado del aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus por vía oral debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Durante la administración concomitante de sustancias que potencialmente puedan alterar el metabolismo de CYP3A4, se recomienda estrictamente, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, monitorear cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus, así como la prolongación del intervalo QT (ECG), controlar la función renal y otros efectos adversos, incluyendo neurotoxicidad, y, si es necesario, interrumpir o ajustar la dosis de tacrolimus para mantener una exposición equivalente (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

De forma análoga, debe observarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de tacrolimus con múltiples sustancias que afecten a CYP3A4, ya que el efecto del tacrolimus puede potenciarse o neutralizarse.

Los medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus se presentan en la tabla siguiente. Los ejemplos de interacciones entre medicamentos y sustancias individuales no son exhaustivos ni completos; por lo tanto, se debe consultar la información del prospecto de cada medicamento que se administre junto con tacrolimus para obtener detalles sobre la vía de metabolismo, posibles interacciones, riesgos potenciales y medidas específicas que deben adoptarse al considerar su uso concomitante.

Medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de la rapamicina (mTOR), por ejemplo sirolimus o everolimus, en mamíferos puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica, incluyendo el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia o puede agravar una hiperkalemia preexistente, debe evitarse la administración de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, como amilorida, triamtereno o espironolactona (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente tacrolimus con otros medicamentos que aumenten los niveles séricos de potasio, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar a la amilorida. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de potasio.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

El tacrolimus es un inhibidor conocido de CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

El periodo de semivida de la ciclosporina se prolonga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Además, puede ocurrir un efecto sinérgico o un efecto nefrotóxico adicional. Por estas razones, no se recomienda la combinación de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución al prescribir tacrolimus a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Se ha demostrado que el tacrolimus puede provocar un aumento de los niveles sanguíneos de fenitoína.

Dado que el tacrolimus puede reducir el rango terapéutico de los anticonceptivos hormonales, lo que generalmente conduce a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener especial atención y precaución al decidir sobre los métodos anticonceptivos.

Actualmente, los conocimientos sobre la interacción entre tacrolimus y las estatinas son insuficientes. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.

Estudios en animales han mostrado que el tacrolimus puede potencialmente reducir el aclaramiento y aumentar el periodo de semidesintegración del pentobarbital y la fenazona.

Ácido micofenólico

Debe tenerse precaución al cambiar a pacientes que reciben terapia combinada con ciclosporina (que afecta la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus (que carece de este efecto), ya que esto puede alterar el efecto del ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan al ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir sus niveles plasmáticos y su eficacia.

Puede ser conveniente el monitoreo terapéutico del efecto del ácido micofenólico al cambiar de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Durante el período post-trasplante inicial, se debe realizar un monitoreo periódico de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), funciones hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y determinación de proteínas en sangre. Si se presentan cambios clínicamente significativos, se requiere ajustar la terapia inmunosupresora.

Sustancias con potencial de interacción

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 deben administrarse junto con tacrolimus solo tras consultar con un especialista en trasplantes, debido al riesgo de interacciones medicamentosas que podrían provocar reacciones adversas graves, incluyendo rechazo o toxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicitastat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Si no es posible evitar el tratamiento, se debe controlar el nivel de tacrolimus en sangre desde los primeros días de administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de mantener los niveles adecuados de exposición al tacrolimus. También se debe monitorear cuidadosamente la función renal, el ECG (incluyendo el intervalo QT) y el estado clínico del paciente.

El ajuste de la dosis debe basarse en la situación clínica individual de cada paciente. Puede ser necesario un descenso inmediato de la dosis al iniciar el tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con inhibidores del CYP3A4 puede afectar la velocidad del metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles subterapéuticos de tacrolimus en sangre; por tanto, esta situación requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por parte del especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus, aumentando potencialmente el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína o carbamazepina) con tacrolimus. Si no es posible evitarlo, se deben controlar frecuentemente los niveles de tacrolimus en sangre desde los primeros días de administración concomitante, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario para mantener una exposición adecuada. También se debe monitorear cuidadosamente la función del órgano trasplantado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4 puede afectar la velocidad del metabolismo del tacrolimus, lo que podría provocar niveles supraterapéuticos de tacrolimus en sangre y, por tanto, requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por parte del especialista en trasplantes.

Glicoproteína P

Debe tenerse precaución al administrar tacrolimus junto con agentes que inhiben la glicoproteína P, ya que podría aumentar los niveles de tacrolimus. Es necesario monitorear cuidadosamente los niveles de tacrolimus en sangre total y el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Productos a base de plantas

Durante el uso del medicamento Prograf**®**, debe evitarse la administración de productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido al riesgo de interacciones que podrían reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus y disminuir su efecto terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Otras interacciones

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. Debe administrarse tacrolimus con precaución en pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Debe evitarse la administración de medicamentos/alimentos que contengan altas cantidades de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos puede aumentar el riesgo de reacciones nefrotóxicas y neurotóxicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación; la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

En pacientes trasplantados, tacrolimus puede provocar alteraciones en la función renal. La insuficiencia renal aguda, sin intervención activa, puede progresar a insuficiencia renal crónica. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alteraciones en la función renal, ya que podría ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar con la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos asociados a nefrotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efectos nefrotóxicos. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe controlar cuidadosamente el nivel de tacrolimus en sangre y la función renal, y considerar la posibilidad de reducir la dosis si aparece nefrotoxicidad.

Alteraciones gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que recibieron tacrolimus. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente importante que puede provocar un estado que amenaza la vida o un estado grave. Debe iniciarse tratamiento adecuado inmediatamente ante la aparición de síntomas sospechosos.

Los niveles de tacrolimus en sangre pueden variar considerablemente en caso de diarrea; por ello, ante la aparición de diarrea, se requiere un monitoreo adicional y cuidadoso de las concentraciones de tacrolimus en sangre.

Enfermedades cardíacas

Se han notificado raramente casos de hipertrofia ventricular o del tabique cardíaco, descritos como cardiomiopatías. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó principalmente en niños con concentraciones sanguíneas de tacrolimus superiores a los niveles recomendados. Otros factores que aumentan el riesgo de este efecto adverso incluyen: enfermedad cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia y edema. Por lo tanto, en pacientes con alto riesgo, especialmente niños pequeños y pacientes que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (a los 3 meses y luego a los 9-12 meses), se debe realizar control ecocardiográfico y ECG. Si se detectan anomalías, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Prograf**®** o sustituirlo por otro inmunosupresor.

Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con prolongación congénita o hereditaria del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones en los niveles de electrolitos. También debe tenerse precaución en pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de prolongación del intervalo QT o prolongación adquirida del intervalo QT, o en pacientes que simultáneamente toman medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo alteraciones en los niveles de electrolitos o exposición conocida elevada a tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas

En pacientes tratados con el medicamento Prograf**®, puede desarrollarse enfermedad linfoproliferativa pos-trasplante (PTLD) asociada con el virus de Epstein-Barr (EBV) (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes que han sido cambiados al tratamiento con el medicamento Prograf®** no se les debe administrar simultáneamente anticuerpos anti-linfocitos. En niños seronegativos para EBV-VCA menores de 2 años se ha notificado un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades linfoproliferativas. Por lo tanto, en pacientes de este grupo, antes de iniciar el tratamiento con Prograf**®**, debe realizarse un estudio serológico para determinar EBV-VCA. Durante el tratamiento, debe monitorearse cuidadosamente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus Epstein-Barr (EBV). Una PCR positiva para EBV puede persistir durante meses y no es indicativa de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Como con otros medicamentos inmunosupresores, debido al riesgo potencial de desarrollar neoplasias cutáneas malignas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; se debe usar ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección.

Como con otros medicamentos inmunosupresores, el riesgo de desarrollar cáncer secundario es desconocido (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se ha notificado que en pacientes que reciben tacrolimus puede desarrollarse el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si los pacientes que toman tacrolimus presentan síntomas de SEPR, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones o trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, resonancia magnética). Si se diagnostica SEPR, debe suspenderse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus y debe controlarse adecuadamente la presión arterial y las convulsiones. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente tras el tratamiento adecuado.

Alteraciones visuales

En pacientes que recibieron tacrolimus se han observado alteraciones oculares que, en ocasiones, progresaron hasta la pérdida de la visión. En casos aislados, fue necesario cambiar a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o aparición de defectos en el campo visual; en tal caso, se recomienda una evaluación inmediata y derivación a un oftalmólogo si es necesario.

Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo el medicamento Prograf**®**, existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), especialmente infecciones por CMV, nefropatía por virus BK y leucoencefalopatía multifocal (PML) por virus JC. También existe un riesgo aumentado de infecciones por virus de hepatitis (por ejemplo, reactivación de hepatitis B y C o nueva infección, así como hepatitis E, que puede volverse crónica). Estas infecciones suelen estar asociadas con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves o fatales, incluyendo rechazo del trasplante, lo cual debe tenerse en cuenta por los médicos al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes con deterioro de la función hepática o renal o aparición de síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben ajustarse a las guías clínicas.

Microangiopatía trombótica (MAT) (incluyendo síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))

El diagnóstico de MAT, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que en ocasiones puede provocar insuficiencia renal o resultado fatal, debe considerarse en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, fluctuaciones en manifestaciones neurológicas, alteración de la función renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere tratamiento inmediato y, a criterio del médico, debe considerarse la posibilidad de suspender el uso de tacrolimus.

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de la rapamicina (mTOR), como sirolimus o everolimus, en mamíferos puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluyendo síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica).

Casos de aplasia eritroide verdadera

Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera (AEV) en pacientes que recibieron tacrolimus. En todos los pacientes se identificaron factores de riesgo de AEV, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o administración concomitante de medicamentos asociados con AEV.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones anafilácticas. Debe tenerse precaución en pacientes que previamente hayan recibido medicamentos que contengan aceite de ricino polietoxilado o sus derivados, y en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas. El riesgo de reacciones alérgicas disminuye al reducir la velocidad de infusión del concentrado diluido del medicamento Prograf**®** o mediante la administración previa de un antihistamínico. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes durante los primeros 30 minutos de la infusión, debido al riesgo de reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene 638 mg de alcohol (etanol) en la solución de 5 mg/ml para infusión intravenosa, lo que equivale a 16 ml de cerveza o 7 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol en este medicamento no produce un efecto notable.

En caso de administración accidental arterial o perivascular del medicamento diluido Prograf**®**, concentrado para solución para infusión, 5 mg/ml, puede provocar irritación en el sitio de inyección.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos en humanos indican que el tacrolimus atraviesa la placenta femenina. Datos limitados en receptores de trasplantes muestran ausencia de evidencia de riesgo aumentado de reacciones adversas en el curso y resultado del embarazo con el uso de tacrolimus en comparación con otros inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos relevantes. El tratamiento con tacrolimus en mujeres embarazadas solo debe permitirse si no existe una alternativa más segura y si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Con el fin de detectar posibles efectos adversos del tacrolimus, se recomienda monitorear el estado de los recién nacidos cuyas madres recibieron tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (<37 semanas) y también riesgo de hipercaliemia en el recién nacido, aunque esta última tiende a normalizarse espontáneamente.

En estudios en ratas y conejos, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embriofetal en dosis asociadas con toxicidad materna.

Fertilidad

En ratas se observó un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, con disminución del número de espermatozoides y su movilidad.

Lactancia

El tacrolimus atraviesa la leche materna. Debido a que no puede excluirse un efecto adverso del tacrolimus sobre el recién nacido, las mujeres que toman Prograf**®** deben suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El tacrolimus puede provocar trastornos visuales y neurológicos. Estas reacciones pueden intensificarse si se administra el medicamento Prograf**®** junto con alcohol.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Prograf**®** requiere un control riguroso, que debe realizarse por personal altamente cualificado y con el equipo adecuado. Solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir este medicamento y realizar cambios en la terapia inmunosupresora.

El medicamento se administra por vía parenteral cuando el estado del paciente no permite la administración oral de cápsulas. Tan pronto como el estado clínico del paciente mejore, debe pasarse a la administración oral del medicamento en forma de cápsulas de Prograf**®**.

La duración de la terapia intravenosa no debe exceder los 7 días.

Después de la transición del paciente de la administración parenteral a la oral con cápsulas de tacrolimus, debe tenerse en cuenta que en la práctica se han observado errores en el uso de medicamentos con tacrolimus. El cambio accidental, no intencional o no controlado del paciente de una forma farmacéutica oral de tacrolimus (de liberación inmediata o prolongada) a otra es peligroso. Esto puede provocar el rechazo del injerto o un aumento de los efectos adversos, incluyendo casos de inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicas en la exposición sistémica al tacrolimus. Al paciente debe administrársele tacrolimus en una sola forma farmacéutica con un régimen de dosificación diaria adecuado. Los cambios en la forma farmacéutica o en el régimen solo deben realizarse bajo supervisión estricta por un especialista en trasplantes. Para cualquier transición posterior a otras formas farmacéuticas alternativas, es necesario realizar un monitoreo del medicamento y ajustar la dosis para mantener la exposición sistémica al tacrolimus.

Información general

Las dosis recomendadas en la etapa inicial del tratamiento se indican a continuación como orientación. La dosificación del medicamento Prograf**®** debe basarse principalmente en la evaluación clínica del riesgo de rechazo y en la tolerancia individual del medicamento en cada paciente, así como en los datos de monitoreo de la concentración de tacrolimus en sangre (véase la información en la sección «Instrucciones especiales»: Recomendaciones para alcanzar el nivel adecuado de concentración del medicamento en sangre total).

Si aparecen signos clínicos de rechazo, debe considerarse la posibilidad de ajustar el régimen de terapia inmunosupresora.

Prograf**®** debe administrarse por vía intravenosa o oral. En general, la dosificación puede iniciarse por vía oral, si es necesario, mediante la ingestión del contenido de la cápsula disuelto en agua a través de una sonda nasogástrica.

Prograf**®** generalmente se utiliza en combinación con otros medicamentos inmunosupresores en la fase postoperatoria inicial. La dosificación del medicamento Prograf**®** puede variar según el régimen inmunosupresor elegido.

El concentrado de Prograf**®** para la preparación de una solución para administración intravenosa debe usarse únicamente por vía intravenosa. No administrar el medicamento sin diluir. Antes de su uso, debe diluirse con solución glucosada al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 % en recipientes de vidrio, polietileno o polipropileno. Solo deben utilizarse soluciones transparentes e incoloras.

No se recomienda la administración en bolo.

La concentración de la solución para infusión debe estar entre 0,004 y 0,1 mg/ml. El volumen total de infusión en 24 horas debe oscilar entre 20 y 500 ml.

El concentrado no utilizado para infusión en una ampolla abierta o la solución reconstituida no utilizada deben desecharse inmediatamente para evitar su contaminación.

Trasplante hepático

Prevención del rechazo del injerto – adultos.

El tratamiento debe iniciarse aproximadamente 12 horas después de finalizar la cirugía.

Si el estado del paciente no permite la administración oral (cápsulas de Prograf**®**), debe iniciarse la terapia intravenosa con una dosis inicial de 0,01-0,05 mg/kg/día, administrada como infusión intravenosa continua durante 24 horas.

Prevención del rechazo del injerto – niños.

Si el estado del paciente no permite la administración oral (cápsulas de Prograf**®**), debe iniciarse la terapia intravenosa con una dosis inicial de 0,05 mg/kg/día, administrada como infusión intravenosa continua durante 24 horas.

Terapia de mantenimiento – adultos y niños.

Durante la terapia de mantenimiento, la dosis del medicamento Prograf**®** generalmente debe reducirse. En algunos casos, es posible suspender los medicamentos de terapia inmunosupresora concomitante, utilizando Prograf**®** como monoterapia. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento.

Tratamiento del rechazo – adultos y niños.

Para el tratamiento de episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®, junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento Prograf®**.

Al pasar a la terapia con Prograf**®, se recomiendan las mismas dosis iniciales que para la profilaxis inmunosupresora. Al pasar de la terapia con ciclosporina a Prograf®**, véase la información en la sección «Instrucciones especiales»: Ajuste de la dosis del medicamento en poblaciones especiales de pacientes. Transición desde la terapia con ciclosporina.

Trasplante renal

Prevención del rechazo del injerto – adultos.

El tratamiento debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.

Si el estado del paciente no permite la administración oral (cápsulas de Prograf**®**), la terapia intravenosa debe iniciarse con una dosis de 0,05-0,1 mg/kg/día, administrada como infusión intravenosa continua durante 24 horas.

Prevención del rechazo del injerto – niños.

Si el estado del paciente no permite la administración oral (cápsulas de Prograf**®**), la terapia intravenosa debe iniciarse con una dosis de 0,075-0,1 mg/kg/día, administrada como infusión intravenosa continua durante 24 horas.

Terapia de mantenimiento – adultos y niños.

Durante la terapia de mantenimiento, las dosis del medicamento Prograf**®** deben reducirse. En algunos casos, es posible suspender los medicamentos de terapia inmunosupresora concomitante, dejando Prograf**®** como componente básico de una terapia dual. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento.

Tratamiento de la reacción de rechazo – adultos y niños.

Para el tratamiento de episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®, junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de administración de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento Prograf®**.

Al pasar a la terapia con Prograf**®, se recomiendan las mismas dosis iniciales que para la profilaxis inmunosupresora. Al pasar de la terapia con ciclosporina a Prograf®**, véase la información en la sección «Instrucciones especiales»: Ajuste de la dosis del medicamento en poblaciones especiales de pacientes. Transición desde la terapia con ciclosporina.

Trasplante cardíaco

Prevención del rechazo del injerto – adultos.

Prograf**®** debe administrarse junto con inducción con anticuerpos (considerando el inicio diferido del tratamiento con Prograf**®). Tras la inducción con anticuerpos, el tratamiento debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores a la cirugía, tan pronto como se estabilice el estado clínico del paciente. Si el estado del paciente no permite la administración oral (cápsulas de Prograf®**), debe iniciarse la terapia intravenosa con una dosis inicial de 0,01-0,02 mg/kg/día, administrada como infusión intravenosa continua durante 24 horas.

Prevención del rechazo del injerto – niños.

Tras el trasplante cardíaco en niños, la inmunosupresión primaria con Prograf**®** puede realizarse tanto con inducción con anticuerpos como de forma independiente.

En los casos en que no se realice inducción con anticuerpos, Prograf**®** debe administrarse por vía intravenosa con una dosis inicial de 0,03-0,05 mg/kg/día, como infusión intravenosa continua durante 24 horas, hasta alcanzar una concentración de tacrolimus en sangre total de 15-25 ng/ml. Tan pronto como sea clínicamente posible, debe pasarse al paciente a la administración oral del medicamento (cápsulas de Prograf**®**) con una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, que debe administrarse 8-12 horas después de finalizar la infusión intravenosa.

Terapia de mantenimiento – adultos y niños.

Durante la terapia de mantenimiento, las dosis del medicamento Prograf**®** se reducen. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento.

Tratamiento del rechazo – adultos y niños.

Para el tratamiento de episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®**, junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de administración de anticuerpos monoclonales/policlonales.

Al pasar a la terapia oral con Prograf**®** (cápsulas) en adultos, la dosis inicial de 0,15 mg/kg/día debe dividirse en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).

Al pasar a la terapia oral con Prograf**®** (cápsulas) en niños, la dosis inicial de 0,2-0,3 mg/kg/día debe dividirse en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).

La información sobre la transición de pacientes de la terapia con ciclosporina a Prograf**®** se encuentra en la sección «Instrucciones especiales»: Ajuste de la dosis del medicamento en poblaciones especiales de pacientes. Transición desde la terapia con ciclosporina.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas graves, puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus para mantener niveles mínimos de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.

Insuficiencia renal

Dado que la función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, no es necesaria la ajuste de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda realizar un monitoreo riguroso de la función renal (incluyendo niveles séricos de creatinina, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitoreo del diuresis).

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.

Conversión (transición) de ciclosporina a tacrolimus

Debe tenerse precaución al pasar pacientes de una terapia de base con ciclosporina a una terapia de base con medicamentos que contengan tacrolimus (véase las secciones «Instrucciones especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El tratamiento con el medicamento Prograf**®** debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en plasma sanguíneo y evaluar el estado clínico del paciente. La conversión debe posponerse si hay niveles elevados de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento con Prograf**®** comienza entre 12 y 24 horas después de suspender la ciclosporina. Tras la transición, se recomienda controlar el nivel de ciclosporina en sangre, ya que puede haber un efecto sobre su aclaramiento.

Recomendaciones para alcanzar el nivel adecuado de concentración del medicamento en sangre total.

La elección de la dosis del medicamento debe basarse en los resultados de la evaluación clínica del proceso de rechazo y en la tolerancia individual del medicamento por cada paciente.

Con el fin de optimizar la dosificación del medicamento, se utiliza la determinación de la concentración de tacrolimus en sangre total mediante métodos inmunológicos, incluyendo el ensayo inmunoenzimático semiautomático en microesferas (ELISA). Es necesario comparar con precaución los datos de publicaciones científicas sobre la concentración de tacrolimus en sangre con los indicadores clínicos individuales, considerando el método de evaluación utilizado. En la práctica médica actual, se utilizan métodos inmunológicos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total.

En el período temprano tras la cirugía, deben controlarse los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total. En la administración oral, los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total deben controlarse cada 12 horas, justo antes de la siguiente dosis. La frecuencia del monitoreo del nivel del medicamento en sangre debe depender de las necesidades clínicas. Dado que el medicamento Prograf**®** es un fármaco con bajo aclaramiento, el ajuste del régimen de dosificación puede tardar varios días hasta que los cambios en los niveles del medicamento en sangre sean evidentes. Los niveles mínimos del medicamento en sangre deben controlarse aproximadamente dos veces por semana durante el período temprano post-trasplante, y luego periódicamente durante la terapia de mantenimiento. También es necesario controlar los niveles mínimos de tacrolimus en sangre tras un cambio en la dosis del medicamento, un cambio en el régimen inmunosupresor o tras la administración concomitante con medicamentos que puedan afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los resultados de los ensayos clínicos sugieren que es posible tratar con éxito a la mayoría de los pacientes si los niveles mínimos de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Al interpretar los datos sobre la concentración del medicamento en sangre total, es importante evaluar el estado clínico del paciente.

En la práctica clínica, durante el período temprano tras el trasplante, los niveles mínimos del medicamento en sangre total generalmente oscilaban entre 5 y 20 ng/ml tras el trasplante hepático y entre 10 y 20 ng/ml tras el trasplante renal y cardíaco. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento tras el trasplante hepático, renal y cardíaco, las concentraciones del medicamento en sangre varían entre 5 y 15 ng/ml.

Niños. En general, para alcanzar niveles similares del medicamento en sangre, los niños generalmente requieren dosis 1,5 a 2 veces más altas que los adultos.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis es limitada. Se han reportado varios episodios de sobredosis accidental en pacientes que tomaban tacrolimus. Los síntomas incluyeron temblor, cefalea, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea en sangre, creatinina sérica y alanina aminotransferasa.

Actualmente no existe antídoto específico para el medicamento Prograf**®**. En caso de sobredosis, deben tomarse medidas de soporte estándar y se debe realizar un tratamiento sintomático.

Debido al alto peso molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua y su fuerte unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas, la diálisis no es eficaz. En pacientes individuales con concentraciones muy altas de tacrolimus en sangre, la hemofiltración o la diafiltración han sido efectivas. En caso de sobredosis oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si estas medidas se inician inmediatamente después de la ingestión del medicamento.

Reacciones adversas.

Debido a las características de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras el trasplante, resulta difícil establecer con precisión el perfil de efectos adversos de los inmunosupresores.

La mayoría de las reacciones adversas descritas a continuación son reversibles y/o desaparecen al reducir la dosis.

Con la administración oral se observa un menor número de casos de reacciones adversas en comparación con la administración intravenosa.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta <1/100); raras (≥ 1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan frecuentemente un riesgo aumentado de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden presentarse manifestaciones tanto de infecciones locales como generalizadas.

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluido el medicamento Prógraf**®**, se han notificado infecciones por CMV, nefropatía asociada con el virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada con el virus JC.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidas quistes y pólipos)

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas asociadas con el virus de Epstein-Barr (EBV) y neoplasias malignas de la piel.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, alteraciones en los parámetros del análisis de eritrocitos.

Poco frecuentes: coagulopatías, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, pancitopenia, neutropenia, microangiopatía trombótica.
Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.

Frecuencia no conocida: aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario

En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos del sistema endocrino

Raras: hirsutismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: estados de hiperglucemia, diabetes mellitus, hipercaliemia.

Frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otros trastornos electrolíticos.

Poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hipofosfatemia, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, estado de ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas, alucinaciones, trastornos psíquicos.
Poco frecuentes: trastorno psicótico.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: temblor, cefalea.

Frecuentes: convulsiones, alteración de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, vértigo, trastornos de la escritura, trastornos del sistema nervioso.

Poco frecuentes: coma, hemorragias en el sistema nervioso central y trastornos de la circulación cerebral, parálisis y parésis, encefalopatía, trastornos del habla y de la articulación, amnesia.
Raras: hipertensión.

Muy raras: miastenia.

Frecuencia no conocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).

Trastornos de la vista

Frecuentes: visión borrosa, fotofobia, trastornos oculares.
Poco frecuentes: catarata.
Raras: ceguera.

Frecuencia no conocida: neuropatía óptica.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: acúfenos.

Poco frecuentes: disminución de la audición.

Raras: sordera neurosensorial.

Muy raras: trastornos auditivos.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: trastornos coronarios isquémicos, taquicardia.

Poco frecuentes: arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones, alteraciones patológicas en el ECG, trastornos del ritmo, frecuencia cardíaca y pulso.

Raras: pericarditis.

Muy raras: alteraciones patológicas en ecocardiografía, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, arritmia tipo torsades de pointes.

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: hemorragias, complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos vasculares periféricos, trastornos hipotensores vasculares.

Poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda de extremidades, shock.

Trastornos del sistema respiratorio, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea, trastornos parenquimatosos pulmonares, derrame pleural, faringitis, tos, congestión nasal y rinitis.

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma bronquial.

Raras: síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, náuseas.

Frecuentes: enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, síntomas y manifestaciones dispepsia, estreñimiento, flatulencia, sensación de distensión e hinchazón abdominal, evacuaciones líquidas, manifestaciones y síntomas gastrointestinales.
Poco frecuentes: obstrucción intestinal paralítica, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento del nivel de amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración de la función evacuadora del estómago.

Raras: obstrucción intestinal parcial (subíleo), pseudquistes pancreáticos.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática.

Frecuentes: colestasis y ictericia, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colangitis.

Raras: trombosis de la arteria hepática, enfermedades venooclusivas del hígado.

Muy raras: insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, erupción cutánea, alopecia, acné, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos del sistema osteoarticular y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor articular, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda.

Poco frecuentes: trastornos articulares.

Raras: disminución de la movilidad.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: insuficiencia renal.

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular, nefropatía tóxica, alteraciones en los parámetros urinarios, trastornos de la vejiga y de la uretra.
Poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico.

Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: estados asténicos, fiebre, edemas, dolor e incomodidad, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso, alteraciones de la termorregulación.
Poco frecuentes: insuficiencia multiorgánica, síndrome gripal, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiental, sensación de opresión en el pecho, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre, pérdida de peso.

Raras: sed, caídas, dolor opresivo en el pecho, úlceras, disminución de la movilidad, heridas.
Muy raras: aumento de la masa de tejido adiposo.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: disfunción primaria del injerto.

Se han notificado errores en el tratamiento, incluyendo casos de sustitución accidental, no intencionada o no controlada de los preparados de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada. Se han notificado casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede estimarse con base en los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas específicas

El dolor en las extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina (SDIC). Este dolor es generalmente bilateral, simétrico, intenso, ascendente en las extremidades inferiores, puede estar asociado con niveles terapéuticos elevados de tacrolimus y puede responder a la reducción de la dosis del mismo. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la dilución, la solución se conserva a una temperatura de 2 a 8 °C durante 24 horas en recipientes de vidrio, polietileno o polipropileno.

Incompatibilidades. El tacrolimus es absorbido por el plástico de cloruro de polivinilo. Los tubos, jeringas y otros equipos utilizados para la preparación y administración del medicamento Prógraf**®**, concentrado para preparar solución para inyecciones intravenosas que contiene 5 mg/ml, no deben contener cloruro de polivinilo.

Envase. 1 ml en ampolla de capacidad nominal de 2 ml, hecha de vidrio incoloro transparente (USP tipo 1), con anillo y punto. 10 ampollas por envase blíster de plástico. Un envase por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Astellas Ireland Co., Ltd, Irlanda / Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Astellas Ireland Co., Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda.

Solicitante. Astellas Pharma Europe B.V., Países Bajos / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Domicilio del solicitante. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.