Програф: подробная информация

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ПРОГРАФ® (PROGRAF®)

Состав:

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, стеарат магния, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид железа красный (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью красного цвета «0.5 mg» на крышке капсулы и «[f] 607» на корпусе капсулы; крышка капсулы: светло-желтого цвета; корпус капсулы: светло-желтого цвета; размер капсулы 5; содержимое капсулы: порошок белого цвета;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью красного цвета «1 mg» на крышке капсулы и «[f] 617» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная белого цвета; корпус капсулы: непрозрачный белого цвета; размер капсулы 5; содержимое капсулы: порошок белого цвета;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью белого цвета «5 mg» на крышке капсулы и «[f] 657» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная серовато-красного цвета; корпус капсулы: непрозрачный серовато-красного цвета; размер капсулы 4; содержимое капсулы: порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммуносупрессоры. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, тем самым предотвращая транскрипцию дискретной группы лимфокиновых генов.

Такролимус — это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, подавляющий образование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном ответственны за отторжение трансплантата, снижающий активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Сmax) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат медленно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20–25 %.

После перорального применения лекарственного средства Програф**®** (0,3 мг/кг/сут) пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф**®** по 0,5 мг, Програф**®** по 1 мг и Програф**®** по 5 мг, капсулы, биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф**®** снижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Также было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (на 27 %), максимальной концентрации Сmax (на 50 %) и увеличение tmax (на 173 %) в цельной крови.

В исследовании пациентов с трансплантатом почки в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф**®** сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (на 2–12 %) и максимальной концентрации Сmax (на 15–38 %), а также увеличение tmax (на 38–80 %) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию лекарственного средства Програф**®**.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата.

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение «цельная кровь / плазменная концентрация» составляет приблизительно 20 : 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет приблизительно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемое по концентрациям препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса приблизительно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Следует учитывать такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса является длительным и варьируемым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет приблизительно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к сокращению периода полувыведения.

Метаболизм

Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) и цитохромом P4503A5 (CYP3A5). Такролимус также значительно метаболизируется в кишечнике.

Определено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro установлено, что только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении присутствует только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Элиминация

После перорального введения такролимуса, меченого изотопом 14С, большая часть радиоактивно-меченого препарата выводилась с калом. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммунодепрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любой из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности.

В связи с иммуносупрессивным действием такролимуса следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках лекарственного средства. В случае такого контакта необходимо промыть кожу, а также поражённый глаз или глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме CYP3A4 в стенке кишечника желудочно-кишечного тракта. Одновременный приём лекарственных средств, включая растительного происхождения, с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или снижать концентрацию такролимуса в крови.

Аналогичным образом прекращение приёма таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.

Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 в основном является результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приёме вследствие подавления метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется под наблюдением специалиста по трансплантации внимательно отслеживать уровень такролимуса в крови, а также удлинение интервала QT (на ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность, и при необходимости соответствующим образом прервать применение или изменить дозу такролимуса для поддержания его эквивалентной экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, приведены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между лекарственными средствами и отдельными веществами не являются исчерпывающими или всеобъемлющими, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять, рассматривая возможность параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название

лекарственного средства / вещества

Эффект лекарственного взаимодействия

Рекомендации по параллельному применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Циклоспорин

Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел

«Особенности применения»).

Средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие:

аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет

Могут усиливать нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса.

Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за возникновением нежелательных эффектов, а при необходимости — скорректировать дозу такролимуса.

Мощные ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат, ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Выраженная взаимосвязь также наблюдалась с макролидным антибиотиком эритромицином

Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций с ритонавиром экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз.

Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временное прекращение его применения.

Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания одновременного применения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует рассмотреть возможность пропуска дозы такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Необходимо возобновить приём такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе, в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как дозы такролимуса, так и/или частоты дозирования следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после окончания применения ингибитора CYP3A4. После окончания применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/грозопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный препарат (CMV) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera

Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможен быстрый рост уровня такролимуса.

Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости необходимо уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо контролировать функцию почек и наблюдать за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов.

В исследованиях in vitro было показано, что такие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенидитон, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен

Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мощные индукторы CYP3A4:

рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum)

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект в отношении концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменять дозы такролимуса следует индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые необходимо оценивать в начале, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после окончания приёма индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4:

метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксацилин

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»).

Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Каспофунгин

Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтверждён.

Необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует внимательно наблюдать за функцией трансплантата.

Каннабидиол

(ингибитор P-гликопротеина)

Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.

Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно наблюдая за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Препараты, которые, как известно, обладают высокой аффинностью к белкам плазмы, например НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства

Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магний-алюминиевый гидроксид

Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT).

Необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Требуется контроль функции почек и наблюдение за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов.

Поддерживающие дозы кортикостероидов

Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует внимательно наблюдать за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона

Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Прямые противовирусные препараты (DAA)

Могут влиять на фармакокинетику такролимуса вследствие изменений функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови.

Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может повысить риск тромботической микроангиопатии, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усугубить уже имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приема калия или калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид, триамтерен или спиронолактон (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, аналогичный амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм этих препаратов.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении такролимуса. Кроме того, может наблюдаться синергический эффект/дополнительное нефротоксическое действие. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса показано, что данный лекарственный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую внимательность и осторожность при выборе методов контрацепции.

На данный момент накоплено недостаточно данных о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переходе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (который не обладает этим эффектом), поскольку это может изменить воздействие микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое применение несоответствующих лекарственных форм такролимуса, например, форм с немедленным высвобождением или пролонгированного действия. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжения трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В начальный посттрансплантационный период следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциалом взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять совместно с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможного взаимодействия лекарственных средств, которое может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телиромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапию невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса и поддерживать одинаковую экспозицию такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.

Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может возникнуть необходимость в немедленном снижении дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогичным образом прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, если необходимо, скорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой его экспозиции. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогичным образом прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к надтерапевтическим уровням такролимуса в крови и, следовательно, требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с препаратами, которые подавляют Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Растительные препараты

При применении лекарственного средства Програф**®** следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие взаимодействия

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами, обладающими известной нейротоксичной активностью, может повышаться риск возникновения нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о перфорациях желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта является клинически значимым осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или серьезным последствиям. При появлении подозреваемых проявлений или симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородки сердца, описанные как кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, имеющим высокий риск, особенно детям младшего возраста и тем пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф**®** или замене препарата на другой иммуносупрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших средство Програф**®, возможен риск развития посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение средством Програф®, не следует одновременно получать антилимфоцитарные препараты. У ВЭБ-серонегативных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения средством Програф®** необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В течение лечения следует тщательно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна — Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может сохраняться месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск возникновения вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Если у пациентов, принимающих такролимус, наблюдаются симптомы СОЗЛ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностике СОЗЛ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и судорожной активности. Большинство пациентов полностью выздоравливали после соответствующего лечения.

Нарушения зрения

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны глаз, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если необходимо.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая Програф**®**, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как инфекция ЦМВ, нефропатия, вызванная вирусами BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная вирусами JC. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов со сниженным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП))

Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), которые иногда приводят к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например, с сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Програф**®** содержит лактозу (одна капсула 0,5 мг содержит 62,85 мг лактозы моногидрата, одна капсула 1 мг содержит 61,35 мг лактозы моногидрата, одна капсула 5 мг содержит 123,60 мг лактозы моногидрата), препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Печатная краска, используемая для маркировки капсул лекарственного средства Програф**®, содержит соевый лецитин (0,48% общего состава печатной краски). Если у пациента повышенная чувствительность к арахису или соевым продуктам, следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Програф®** и риск реакций повышенной чувствительности.

Лекарственное средство Програф**®** содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу (0,5 мг, 1 мг и 5 мг), то есть является практически безнатриевым.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Известно, что такролимус проникает через плаценту женщины. На основании имеющихся ограниченных данных у реципиентов после трансплантации органов не выявлено доказательств повышенного риска негативного влияния на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин возможно только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск развития гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал признаки эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период лактации

Данные у людей показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф**®**, следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф**®** одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Терапия лекарственным средством Програф**®** требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию, вследствие клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Дозировку лекарственного средства Програф**®** следует устанавливать, в первую очередь, на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, с применением данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственное средство Програф**®** можно применять внутривенно и перорально, дозирование можно начинать с перорального приёма. В целом применение можно начинать с перорального приёма, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальный послеоперационный период лекарственное средство Програф**®** обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф**®** можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозирование

Трансплантация печени.

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые

Пероральную терапию лекарственным средством Програф**®** следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Приём препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозирование лекарственного средства Програф**®, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф®** в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения: взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф**®** в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф**®**.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф**®** рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф**®** см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф**®** необходимо начинать с дозирования 0,2–0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на два приёма (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05–0,1 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф**®** необходимо начинать с дозирования 0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приёма (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозирование лекарственного средства Програф**®** следует снижать. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф**®** в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения: взрослые и дети.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.

Лекарственное средство Програф**®** можно применять вместе с антителами индукции (с учётом отсроченного начала терапии лекарственным средством Програф**®**) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф**®** необходимо начинать с дозирования 0,075 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приёма (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.

Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный приём такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата: дети.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф**®** можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф**®** вводится внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный приём препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф**®** необходимо начинать с дозирования 0,1–0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приёма (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия: взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Програф**®** уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения: взрослые и дети.

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф**®** начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на 2 приёма (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф**®** начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приёма (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф**®** изложена в разделах «Особенности применения»: корректировка дозы препарата в особых популяциях пациентов; переход с терапии циклоспорином.

Лечение отторжения: трансплантация других органов.

Рекомендованные дозы при трансплантации лёгких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией лёгких дозирование лекарственного средства Програф**®** следует начинать с 0,1–0,15 мг/кг/сут, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирование лекарственного средства Програф**®** начинать с 0,2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника дозирование начинать с дозы 0,3 мг/кг/сут.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельств о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, нет.

Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Програф**®** необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Програф**®** начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен вклад на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ (ИФА) на микрочастицах. Сравнивать данные научных публикаций по концентрации такролимуса в крови с индивидуальными клиническими показателями необходимо осторожно, с учётом метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в цельной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном приёме минимальные уровни такролимуса в цельной крови следует контролировать каждые 12 часов непосредственно перед приёмом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Програф**®** является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать приблизительно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты анализа клинических испытаний позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5**–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–**20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Способ применения.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приёма (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии во влагопоглотителе упаковки, который не предназначен для приёма. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше — водой).

Для достижения максимальной абсорбции лекарственное средство следует принимать натощак (на пустой желудок) или как минимум за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Дети. Для достижения нужных уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозы, в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

На данный момент не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф**®**. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начаты сразу после приёма препарата.

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунносупрессантов точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при снижении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным введением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммунносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунносупрессанты, включая лекарственное средство Програф**®**, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия.

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: зрительная нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Сердечные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, наджелудочковые аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: нарушения показателей функции печени.

Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, фоточувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих органов

Очень часто: нарушение функции почек.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции.

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падения, сдавливающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, раны.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось о случаях ошибок в лечении, включая случаи случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замены препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год.

Условия хранения. Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 пакету в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Astellas Ireland Co. Ltd, Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Astellas Ireland Co. Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ирландия.

Заявитель. Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.