Prograf®
Ucrania
Contenido
I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento PROGRAF® (PROGRAF®)
Composición:
Principio activo: tacrolimus;
1 cápsula contiene 0,5 mg o 1 mg o 5 mg de tacrolimus;
Excipientes: hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) (para cápsulas de 0,5 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (para cápsulas de 5 mg), gelatina.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades fisicoquímicas:
Cápsulas de 0,5 mg: cápsulas duras de gelatina con inscripción de color rojo «0.5 mg» en la tapa de la cápsula y «[f] 607» en el cuerpo de la cápsula; tapa de la cápsula: de color amarillo claro; cuerpo de la cápsula: de color amarillo claro; tamaño de la cápsula 5; contenido de la cápsula: polvo de color blanco;
Cápsulas de 1 mg: cápsulas duras de gelatina con inscripción de color rojo «1 mg» en la tapa de la cápsula y «[f] 617» en el cuerpo de la cápsula; tapa de la cápsula: opaca, de color blanco; cuerpo de la cápsula: opaco, de color blanco; tamaño de la cápsula 5; contenido de la cápsula: polvo de color blanco;
Cápsulas de 5 mg: cápsulas duras de gelatina con inscripción de color blanco «5 mg» en la tapa de la cápsula y «[f] 657» en el cuerpo de la cápsula; tapa de la cápsula: opaca, de color rojizo-grisáceo; cuerpo de la cápsula: opaco, de color rojizo-grisáceo; tamaño de la cápsula 4; contenido de la cápsula: polvo de color blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidor de la calcineurina. Código ATC L04AD02.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
A nivel molecular, los efectos del tacrolimus se deben a la unión con una proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del fármaco. El complejo FKBP12-tacrolimus se une específica y competitivamente a la calcineurina e inhibe su actividad, lo que conduce a la inhibición dependiente del calcio de las vías de transducción de señales en las células T, previniendo así la transcripción de un grupo específico de genes de linfocinas.
El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor altamente activo que inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo del injerto, reduce la activación de las células T, la proliferación de células B dependiente de células T colaboradoras, así como la producción de linfocinas (como interleucinas-2, -3 e interferón γ) y la expresión del receptor de interleucina-2.
Farmacocinética
Absorción. El tacrolimus se absorbe desde el tracto gastrointestinal.
Las concentraciones máximas (Cmáx) en sangre se alcanzan aproximadamente entre 1 y 3 horas después de la administración. En algunos pacientes, la absorción es lenta y prolongada, alcanzando un perfil relativamente estable.
La biodisponibilidad del tacrolimus por vía oral es, en promedio, del 20-25 %.
Tras la administración oral del medicamento Prógraf**®** (0,3 mg/kg/día) en pacientes con trasplante hepático, la mayoría de los pacientes alcanzaron concentraciones en estado de equilibrio en un plazo de 3 días.
En estudios con voluntarios sanos se ha demostrado que las formulaciones Prógraf**®** de 0,5 mg, Prógraf**®** de 1 mg y Prógraf**®** de 5 mg en cápsulas son bioequivalentes cuando se administran en dosis equivalentes.
La velocidad y el grado de absorción del tacrolimus son mayores cuando se administra en ayunas. La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus, efecto más pronunciado tras la ingesta de alimentos ricos en grasas. El efecto de los alimentos ricos en carbohidratos es menos marcado.
En pacientes estables tras un trasplante hepático, la biodisponibilidad del medicamento Prógraf**®** disminuye cuando se administra por vía oral tras una comida con contenido moderado de grasas. Se observó una reducción del área bajo la curva farmacocinética AUC (27 %), de la concentración máxima Cmáx (50 %) y un aumento del tmáx (173 %) en sangre total.
En un estudio con pacientes estables tras un trasplante renal, la administración oral de Prógraf**®** inmediatamente después de un desayuno ligero estándar tuvo un efecto menos pronunciado sobre la biodisponibilidad oral. Se observó una reducción del área bajo la curva farmacocinética AUC (2-12 %), de la concentración máxima Cmáx (15-38 %) y un aumento del tmáx (38-80 %) en sangre total.
La secreción biliar no influye en la absorción del medicamento Prógraf**®**.
Existe una fuerte correlación entre el AUC y los niveles mínimos del fármaco en sangre total en estado de equilibrio. Por ello, el monitoreo de los niveles mínimos del fármaco en sangre total puede ayudar a evaluar adecuadamente el impacto sistémico del medicamento.
Distribución
El patrón de distribución del tacrolimus tras administración intravenosa puede describirse como bifásico.
En la circulación sistémica, el tacrolimus se une en gran medida a los eritrocitos. La relación «sangre total / concentración plasmática» es aproximadamente 20:1. En el plasma, el fármaco se une extensamente (> 98,8 %) a proteínas, principalmente a la albúmina sérica y al glicoproteína ácida α-1.
El tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado de equilibrio, basado en concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1300 l (en voluntarios sanos). El valor correspondiente basado en sangre total es en promedio de 47,6 l.
El tacrolimus es un fármaco con bajo aclaramiento. En voluntarios sanos, el valor medio del aclaramiento total, evaluado según las concentraciones en sangre total, es de 2,25 l/h. En adultos con trasplante hepático y renal, los valores de este parámetro fueron de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. En niños con trasplante hepático, el aclaramiento total es aproximadamente el doble que en adultos con trasplante hepático.
Se deben considerar factores que aumentan el aclaramiento: niveles bajos de hematocrito y proteínas (que aumentan la fracción libre no unida de tacrolimus) o un aumento del metabolismo debido al uso de corticosteroides.
El período de semivida del tacrolimus es prolongado y variable. En voluntarios sanos, el valor medio del período de semivida en sangre total es de aproximadamente 43 horas. En adultos y niños con trasplante hepático, el período de semivida medio es de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con 15,6 horas en adultos con trasplante renal. En pacientes con trasplante, el aumento del aclaramiento del fármaco conduce a una reducción del período de semivida.
Metabolismo
El tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y citocromo P450 3A5 (CYP3A5). El tacrolimus también se metaboliza en gran medida en el intestino.
Se han identificado varios metabolitos. En modelos in vitro, se ha demostrado que solo un metabolito posee actividad inmunosupresora significativa. Los demás metabolitos tienen actividad débil o nula. En la circulación sistémica, solo se detecta un metabolito en concentraciones bajas. Por lo tanto, los metabolitos no influyen en la actividad farmacológica del tacrolimus.
Eliminación
Tras la administración oral de tacrolimus marcado con isótopo 14C, la mayor parte del fármaco radiomarcado se excretó por las heces. Aproximadamente el 2 % se excretó por orina. Menos del 1 % de tacrolimus inalterado se detectó en orina y heces, lo que indica que el tacrolimus se metaboliza prácticamente por completo antes de su eliminación. La vía principal de eliminación es la vía biliar.
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención del rechazo en el trasplante alogénico de hígado, riñón o corazón.
Tratamiento del rechazo del trasplante alogénico resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.
Precauciones especiales de seguridad.
Debido al efecto inmunosupresor del tacrolimus, se debe evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del medicamento inyectable o del polvo contenido en los envases del medicamento. Si se produce tal contacto, se debe lavar la piel y el ojo o los ojos afectados.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones metabólicas
El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza en el hígado mediante CYP3A4. También existen evidencias de metabolismo CYP3A4 en el intestino a nivel de la pared intestinal. La administración concomitante de medicamentos, incluidos productos de origen vegetal con efecto inhibidor o inductor conocido sobre CYP3A4, puede afectar el metabolismo del tacrolimus y, por consiguiente, aumentar o disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.
De manera similar, la interrupción del tratamiento con estos medicamentos o productos fitoterapéuticos puede influir en la velocidad del metabolismo del tacrolimus y, por tanto, en los niveles sanguíneos de tacrolimus.
Los estudios de farmacocinética han demostrado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 es principalmente el resultado de un aumento en la biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral, debido a la inhibición del metabolismo en el tracto gastrointestinal. El efecto sobre la depuración hepática es menos pronunciado.
Se recomienda encarecidamente el monitoreo cuidadoso, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, de los niveles sanguíneos de tacrolimus, así como del alargamiento del intervalo QT (ECG), la función renal y otros efectos adversos, incluida la neurotoxicidad, cuando se administren sustancias que potencialmente puedan alterar el metabolismo CYP3A4; y, si es necesario, ajustar o interrumpir adecuadamente el tratamiento con tacrolimus para mantener una exposición equivalente (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
De forma análoga, se debe observar cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de tacrolimus con múltiples sustancias que afecten a CYP3A4, ya que el efecto del tacrolimus puede potenciarse o neutralizarse.
Los medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus se presentan en la tabla siguiente. Los ejemplos de interacciones entre medicamentos y sustancias individuales no son exhaustivos ni completos; por lo tanto, se debe consultar la información de cada medicamento que se administre simultáneamente con tacrolimus para obtener detalles sobre la vía de metabolismo, posibles interacciones, riesgos potenciales y medidas específicas que deben adoptarse al considerar una administración concomitante.
Medicamentos que afectan la eficacia del tacrolimus
| Clase o nombre del medicamento/sustancia |
Efecto de la interacción medicamentosa |
Recomendaciones sobre la administración concomitante |
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| Pomelo o zumo de pomelo |
Puede aumentar la concentración mínima sanguínea de tacrolimus y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (tales como neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección «Precauciones de uso»). |
Debe evitarse el consumo de pomelo o zumo de pomelo. |
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| Ciclosporina |
Puede aumentar las concentraciones mínimas sanguíneas de tacrolimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos o aditivos. |
Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección «Precauciones de uso»). |
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| Agentes con efecto nefrotóxico o neurotóxico: aminoglucósidos, inhibidores de la ADN girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINE, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet |
Pueden potenciar el efecto nefrotóxico o neurotóxico del tacrolimus. |
Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe controlar la función renal y observar la aparición de efectos adversos, y ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario. |
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| Inhibidores potentes del CYP3A4: antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, con o sin dasabuvir), nefazodona, potenciador farmacocinético cobicistat, inhibidores de la quinasa idelalisib, ceritinib. También se ha observado una interacción notable con el antibiótico macrólido eritromicina |
Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere un monitoreo cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»). Es posible un aumento rápido y pronunciado de los niveles de tacrolimus ya en 1–3 días tras la administración concomitante, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrolimus. La exposición total a tacrolimus puede aumentar más de 5 veces. Cuando se administra con combinaciones que contienen ritonavir, la exposición a tacrolimus puede aumentar más de 50 veces. Es probable que la mayoría de los pacientes necesiten una reducción de la dosis de tacrolimus o la suspensión temporal de su administración. El efecto sobre la concentración sanguínea de tacrolimus puede persistir durante varios días tras finalizar la administración concomitante. |
Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no es posible evitar la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, debe considerarse la conveniencia de omitir la dosis de tacrolimus el día del inicio del inhibidor potente del CYP3A4. Se debe reanudar la administración de tacrolimus al día siguiente con una dosis reducida, según la concentración sanguínea de tacrolimus. Los ajustes tanto en la dosis como en la frecuencia de administración de tacrolimus deben individualizarse y corregirse según sea necesario en función de las concentraciones mínimas de tacrolimus, que deben evaluarse al inicio, controlarse frecuentemente (desde los primeros días) y volver a evaluar al comienzo y tras finalizar la administración del inhibidor del CYP3A4. Tras finalizar el inhibidor del CYP3A4, la dosis y frecuencia adecuadas de tacrolimus deben ajustarse según la concentración sanguínea del fármaco. Se debe controlar la función renal y observar la prolongación del intervalo QT (en el ECG) y la aparición de otros posibles efectos adversos. |
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| Inhibidores moderados o débiles del CYP3A4: antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, azitromicina), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, antivirales (contra la hepatitis C) elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, antiviral (CMV) letermovir e inhibidores de tirosina quinasa nilotinib, crizotinib, imatinib y productos a base de plantas chinas que contengan extractos de Schisandra sphenanthera |
Pueden aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (tales como neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección «Precauciones de uso»). Es posible un aumento rápido de los niveles de tacrolimus. |
Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total desde los primeros días de la administración concomitante. Si fuera necesario, debe reducirse la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se debe controlar la función renal y observar la prolongación del intervalo QT (en el ECG) y la aparición de otros posibles efectos adversos. |
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| En estudios in vitro se ha demostrado que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mephenitoína, midazolam, nilvadipino, noretistosterona, quinidina, tamoxifeno |
Pueden aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (tales como neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección «Precauciones de uso»). |
Debe vigilarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, reducir la dosis de tacrolimus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se debe controlar la función renal y observar la prolongación del intervalo QT (en el ECG) y la aparición de otros posibles efectos adversos. |
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| Inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) |
Pueden reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección «Precauciones de uso»]. El efecto máximo sobre la concentración sanguínea de tacrolimus puede alcanzarse entre 1 y 2 semanas tras la administración concomitante. El efecto puede persistir entre 1 y 2 semanas tras finalizar el tratamiento. |
Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no es posible evitarla, puede ser necesario aumentar la dosis de tacrolimus. Los ajustes de dosis de tacrolimus deben individualizarse y corregirse según sea necesario en función de las concentraciones mínimas de tacrolimus, que deben evaluarse al inicio, controlarse frecuentemente (desde los primeros días) y volver a evaluarse durante y tras finalizar la administración del inductor del CYP3A4. Tras finalizar el inductor del CYP3A4, puede ser necesario un ajuste gradual de la dosis de tacrolimus. Debe vigilarse cuidadosamente la función del trasplante. |
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| Inductores moderados del CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; inductores débiles del CYP3A4: floxacilina |
Pueden reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (ver sección «Precauciones de uso»). |
Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar la dosis de tacrolimus si fuera necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Debe vigilarse cuidadosamente la función del trasplante. |
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| Caspofungina |
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Debe monitorizarse la concentración mínima sanguínea de tacrolimus y, si fuera necesario, aumentar la dosis de tacrolimus (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Es necesario vigilar cuidadosamente la función del trasplante. |
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| Cannabidiol (inhibidor de P-gp) |
Se han notificado aumentos en los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante de tacrolimus y cannabidiol. Este efecto puede deberse a la inhibición de la glucoproteína P intestinal, lo que conduce a un aumento en la biodisponibilidad del tacrolimus. |
El tacrolimus y el cannabidiol deben administrarse con precaución, vigilando estrechamente los efectos adversos. Debe monitorizarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, ajustar la dosis de tacrolimus (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). |
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| Medicamentos conocidos por tener alta afinidad por las proteínas plasmáticas, por ejemplo AINEs, anticoagulantes orales, agentes antidiabéticos orales |
El tacrolimus se une intensamente a las proteínas plasmáticas. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otras sustancias activas que tengan alta afinidad por las proteínas plasmáticas. |
Debe monitorizarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, ajustar la dosis de tacrolimus (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). |
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| Procinéticos: metoclopramida, cimetidina e hidróxido de magnesio-aluminio |
Pueden aumentar las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (tales como neurotoxicidad o prolongación del intervalo QT). |
Debe monitorizarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, reducir la dosis de tacrolimus (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). |
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| Dosis de mantenimiento de corticosteroides |
Pueden reducir la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo del trasplante (véase la sección «Precauciones de uso»). |
Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). |
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| Altas dosis de prednisolona o metilprednisolona |
Pueden afectar el nivel sanguíneo de tacrolimus (aumento o disminución) cuando se administran para el tratamiento del rechazo agudo. |
Debe monitorizarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, ajustar la dosis de tacrolimus. |
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| Terapia antiviral de acción directa (DAA) |
Puede afectar la farmacocinética del tacrolimus debido a cambios en la función hepática durante el tratamiento con DAA relacionado con la eliminación del virus de la VHC. Puede observarse una disminución en los niveles sanguíneos de tacrolimus. Sin embargo, el potencial inhibidor de CYP3A4 de algunos DAA puede neutralizar este efecto o provocar un aumento en los niveles sanguíneos de tacrolimus. |
Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, ajustar la dosis de tacrolimus para garantizar eficacia y seguridad continuas. |
La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de rapamicina (mTOR), por ejemplo sirolimus, everolimus, en mamíferos puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica, incluyendo el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica (véase la sección «Precauciones de uso»).
Dado que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia o puede agravar una hiperkalemia preexistente, debe evitarse la administración de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, como amilorida, triamtereno o espironolactona (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente tacrolimus con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, tales como trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar a la amilorida. Se recomienda un monitoreo riguroso del nivel sérico de potasio.
Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
El tacrolimus es un inhibidor conocido de CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos metabolizados por CYP3A4 puede afectar el metabolismo de estos medicamentos.
La semivida de eliminación de la ciclosporina se prolonga cuando se administra simultáneamente con tacrolimus. Además, puede ocurrir un efecto sinérgico o un efecto nefrotóxico adicional. Por estas razones, no se recomienda la administración combinada de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución al prescribir tacrolimus a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Se ha demostrado que el tacrolimus puede provocar un aumento en los niveles sanguíneos de fenitoína.
Dado que el tacrolimus puede reducir el margen terapéutico de los anticonceptivos hormonales, lo que generalmente conduce a un aumento en la exposición hormonal, debe tenerse especial cuidado y precaución al decidir sobre los métodos anticonceptivos.
Actualmente, los conocimientos sobre la interacción entre tacrolimus y las estatinas son insuficientes. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.
Estudios en animales han demostrado que el tacrolimus puede reducir el aclaramiento y aumentar la semivida de eliminación del pentobarbital y la fenazona.
Ácido micofenólico
Debe tenerse precaución al cambiar a pacientes que reciben terapia combinada con ciclosporina (que afecta la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus (que no tiene este efecto), ya que esto puede alterar el efecto del ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir su nivel en plasma y su eficacia.
Puede ser conveniente el monitoreo terapéutico del ácido micofenólico al cambiar de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.
Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo tanto, la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Precauciones de uso»).
Características de uso.
Se han notificado errores en el uso del medicamento, incluyendo aplicaciones accidentales, no intencionadas o no controladas de formas farmacéuticas inadecuadas de tacrolimus, por ejemplo, formas de liberación inmediata o de acción prolongada. Esto puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo rechazo del trasplante o otras reacciones adversas que pueden deberse a una acción insuficiente o excesiva del tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse en una misma forma farmacéutica de tacrolimus con un régimen diario adecuado; los cambios en las formas farmacéuticas o en los regímenes deben realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).
Durante el período posoperatorio inicial, se debe realizar un monitoreo periódico de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visión, niveles de glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), funciones hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y determinación del nivel de proteína en sangre. Si se presentan cambios clínicamente significativos, se requiere ajustar la terapia inmunosupresora.
Sustancias con potencial de interacción
Los inhibidores o inductores del CYP3A4 deben administrarse conjuntamente con tacrolimus únicamente tras consulta con un especialista en trasplantes, debido al riesgo de interacciones medicamentosas que podrían provocar reacciones adversas graves, incluyendo rechazo o toxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Inhibidores del CYP3A4
La administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles de tacrolimus en sangre, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicitastat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Si no es posible evitar el tratamiento concomitante, se debe controlar el nivel de tacrolimus en sangre desde los primeros días de la administración conjunta, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe controlar cuidadosamente la función renal, el ECG (incluyendo el intervalo QT) y el estado clínico del paciente.
El ajuste de la dosis debe basarse en la situación clínica individual de cada paciente. Puede ser necesario reducir inmediatamente la dosis al iniciar el tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Asimismo, la interrupción del uso de inhibidores del CYP3A4 puede afectar la velocidad del metabolismo del tacrolimus, provocando niveles subterapéuticos en sangre; por lo tanto, esta situación requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por parte de un especialista en trasplantes.
Inductores del CYP3A4
La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles de tacrolimus en sangre, aumentando potencialmente el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina) con tacrolimus. Si no es posible evitarlo, se deben realizar controles frecuentes de los niveles de tacrolimus en sangre desde los primeros días de la administración conjunta, bajo supervisión de un especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario y mantener una exposición constante al fármaco. También se debe controlar cuidadosamente la función del trasplante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
De forma similar, la interrupción del uso de inductores del CYP3A4 puede afectar la velocidad del metabolismo del tacrolimus, provocando niveles supraterapéuticos en sangre, por lo que requiere un monitoreo cuidadoso y supervisión por parte de un especialista en trasplantes.
Glicoproteína P
Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente tacrolimus con medicamentos que inhiban la glicoproteína P, ya que podría aumentar el nivel de tacrolimus. Es necesario controlar cuidadosamente el nivel de tacrolimus en sangre total y el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Remedios a base de plantas
Durante el uso del medicamento Prograf**®**, debe evitarse la administración de remedios a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido al riesgo de interacciones que reduzcan los niveles de tacrolimus en sangre y disminuyan su efecto terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Otras interacciones
Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus; debe usarse con precaución tacrolimus en pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Debe evitarse el consumo de medicamentos/alimentos que contengan altos niveles de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos con efecto neurotóxico conocido puede aumentar el riesgo de reacciones neurotóxicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Vacunación
Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación; la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Nefrotoxicidad
En pacientes trasplantados, el tacrolimus puede provocar alteraciones en la función renal. La insuficiencia renal aguda, sin intervención activa, puede progresar a insuficiencia renal crónica. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alteración de la función renal, ya que podría ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar con la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos asociados a nefrotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe controlar cuidadosamente el nivel de tacrolimus en sangre y la función renal, y considerar la reducción de la dosis en caso de presentarse nefrotoxicidad.
Alteraciones gastrointestinales
Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que recibieron tacrolimus. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente grave que puede provocar un estado potencialmente mortal o grave. Debe iniciarse tratamiento adecuado inmediatamente ante la aparición de síntomas o signos sospechosos.
En caso de diarrea, los niveles de tacrolimus en sangre pueden variar significativamente; por lo tanto, se requiere un monitoreo adicional y cuidadoso de las concentraciones de tacrolimus en sangre.
Enfermedades cardíacas
Se han notificado raramente casos de hipertrofia ventricular o del tabique cardíaco, descritos como cardiomiopatías. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó principalmente en niños con concentraciones de tacrolimus en sangre superiores a los niveles recomendados. Otros factores que aumentan el riesgo de este efecto adverso incluyen: enfermedad cardíaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia y edemas. Por lo tanto, en pacientes con alto riesgo, especialmente niños pequeños y aquellos que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (a los 3 meses y luego a los 9-12 meses), debe realizarse control ecocardiográfico y ECG. Si se detectan anomalías, debe considerarse la reducción de la dosis del medicamento Prograf**®** o el cambio a otro inmunosupresor.
El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con antecedentes personales o hereditarios de prolongación del intervalo QT, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones electrolíticas. También debe tenerse precaución en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado diagnosticado o sospechado, o QT prolongado adquirido, o en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo alteraciones electrolíticas o exposición elevada conocida a tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas
En pacientes tratados con Prograf**®, puede desarrollarse enfermedad linfoproliferativa posinjerto (ELP) asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB) (ver sección «Efectos adversos»). Los pacientes que se transfirieron al tratamiento con Prograf®** no deben recibir simultáneamente anticuerpos anti-linfocitos. En niños seronegativos al VEB menores de 2 años se ha observado un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades linfoproliferativas. Por lo tanto, en pacientes de este grupo, se debe realizar un estudio serológico previo al inicio del tratamiento con Prograf**®** para determinar el antígeno capsidial del VEB. Durante el tratamiento, se debe controlar cuidadosamente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus de Epstein-Barr. Una PCR positiva para VEB puede persistir durante meses y no es indicativa de enfermedad linfoproliferativa ni de linfoma.
Como con otros medicamentos inmunosupresores, debido al riesgo de desarrollar neoplasias cutáneas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; se debe usar ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección.
El riesgo de desarrollar un cáncer secundario con el uso de medicamentos inmunosupresores no está determinado (ver sección «Reacciones adversas»).
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
Se ha notificado que el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) puede desarrollarse en pacientes que reciben tacrolimus. Si un paciente que toma tacrolimus presenta síntomas de SEPR, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones o trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, RMN). Si se diagnostica SEPR, debe suspenderse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus y debe controlarse adecuadamente la presión arterial y las convulsiones. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente tras el tratamiento adecuado.
Alteraciones visuales
En pacientes que recibieron tacrolimus, se han observado alteraciones oculares que, en ocasiones, progresaron hasta pérdida de la visión. En casos aislados, fue necesario cambiar a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o aparición de defectos en el campo visual; en tal caso, se recomienda una evaluación inmediata y derivación a un oftalmólogo si es necesario.
Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas
En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Prograf**®**, existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), especialmente infecciones por CMV, nefropatía por virus BK, y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) causada por virus JC. También existe un riesgo aumentado de infecciones por hepatitis vírica (por ejemplo, reactivación de hepatitis B y C, nueva infección o hepatitis E, que puede volverse crónica). Estas infecciones suelen asociarse con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves o fatales, incluyendo rechazo del trasplante, lo cual debe tenerse en cuenta por los médicos al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función hepática o renal o aparición de síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben ajustarse a las guías clínicas.
Microangiopatía trombótica (MAT) (incluyendo síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))
El diagnóstico de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que en ocasiones puede conducir a insuficiencia renal o resultado fatal, debe considerarse en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, fluctuaciones en manifestaciones neurológicas, alteración de la función renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere tratamiento inmediato, y a criterio del médico, debe considerarse la posibilidad de suspender el uso de tacrolimus.
La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de la rapamicina (mTOR), como sirolimus o everolimus, en mamíferos puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluyendo síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica).
Casos de aplasia eritroide verdadera
Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera (AEV) en pacientes que recibieron tacrolimus. Todos los pacientes presentaban factores de riesgo para AEV, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o administración concomitante de medicamentos asociados con AEV.
Sustancias auxiliares
El medicamento Prograf**®** contiene lactosa (una cápsula de 0,5 mg contiene 62,85 mg de lactosa monohidrato, una cápsula de 1 mg contiene 61,35 mg de lactosa monohidrato, una cápsula de 5 mg contiene 123,60 mg de lactosa monohidrato); no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
La tinta de impresión utilizada para marcar las cápsulas del medicamento Prograf**®** contiene lecitina de soja (0,48% del contenido total de la tinta). Si el paciente presenta hipersensibilidad a productos de cacahuete o soja, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del uso de Prograf**®** frente al riesgo de reacciones de hipersensibilidad.
El medicamento Prograf**®** contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula (0,5 mg, 1 mg y 5 mg), por lo tanto es prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Se sabe que el tacrolimus atraviesa la placenta humana. Con base en los datos limitados disponibles en receptores de trasplantes de órganos, no se han encontrado evidencias de un riesgo aumentado de efectos negativos sobre el curso y el resultado del embarazo con el uso de tacrolimus en comparación con otros inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos relevantes. El tratamiento con tacrolimus en mujeres embarazadas solo debe permitirse cuando no exista una alternativa más segura y cuando el beneficio esperado para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. Con el fin de detectar posibles efectos adversos del tacrolimus, se recomienda controlar el estado de los recién nacidos cuyas madres hayan recibido tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (<37 semanas) y también existe riesgo de hiperkalemia en el recién nacido, aunque esta tiende a normalizarse espontáneamente.
En estudios en ratas y conejos, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embriofetal a dosis asociadas con toxicidad materna.
Fertilidad
En ratas, el tacrolimus mostró un efecto negativo sobre la fertilidad masculina, con reducción del número de espermatozoides y su movilidad.
Lactancia
Los datos en humanos indican que el tacrolimus pasa a la leche materna. Debido a que no puede excluirse un efecto adverso del tacrolimus sobre el recién nacido, las mujeres que toman Prograf**®** deben interrumpir la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El tacrolimus puede provocar trastornos visuales y neurológicos. Estas reacciones pueden intensificarse si el medicamento Prograf**®** se administra conjuntamente con alcohol.
Vía de administración y dosis.
La terapia con el medicamento Prograf**®** requiere un control riguroso por parte de personal cualificado con acceso al equipo adecuado. Solo médicos con experiencia en la terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir el medicamento y realizar cambios en el régimen de inmunosupresión.
La sustitución accidental, no intencionada o no controlada de una formulación farmacéutica de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada es peligrosa. Esto puede provocar el rechazo del injerto o un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, incluyendo inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente significativas en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben seguir el régimen de una única formulación farmacéutica de tacrolimus con el correspondiente horario diario de dosificación; cualquier cambio en la formulación farmacéutica o en el régimen de administración debe realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones «Precauciones de uso», «Efectos adversos»). Tras el cambio a cualquier otra formulación farmacéutica alternativa, es necesario monitorizar la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustar la dosis del medicamento para mantener una exposición sistémica adecuada al tacrolimus.
La dosificación del medicamento Prograf**®** debe establecerse principalmente en función de la evaluación clínica del riesgo de rechazo y de la tolerancia individual al medicamento, utilizando datos del monitoreo del nivel sanguíneo de tacrolimus (ver recomendaciones más abajo sobre la determinación de la concentración mínima en sangre). Si aparecen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la necesidad de ajustar el régimen de inmunosupresión.
El medicamento Prograf**®** puede administrarse por vía intravenosa y oral, y la dosificación puede iniciarse por vía oral. En general, el tratamiento puede comenzar por vía oral; si es necesario, el contenido de las cápsulas puede disolverse en agua e introducirse a través de una sonda nasogástrica.
Durante el período postoperatorio inicial, el medicamento Prograf**®** generalmente debe administrarse junto con otros medicamentos inmunosupresores. La dosis de Prograf**®** puede modificarse según el régimen de inmunosupresión elegido.
Dosificación
Trasplante hepático.
Prevención del rechazo del injerto: adultos
El tratamiento oral con Prograf**®** debe iniciarse con una dosis diaria de 0,1–0,2 mg/kg dividida en dos tomas diarias (mañana y noche). La administración del medicamento debe comenzar 12 horas después de la intervención quirúrgica.
Si el estado del paciente no permite la administración oral, se debe administrar por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,01–0,05 mg/kg/día.
Prevención del rechazo del injerto: niños.
La dosis inicial oral debe ser de 0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente no permite la administración oral, se debe administrar por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,05 mg/kg/día.
Terapia de mantenimiento: adultos y niños.
Durante la terapia de mantenimiento, la dosificación de Prograf**®** generalmente se reduce. En algunos casos, puede suspenderse la terapia concomitante de inmunosupresores, dejando a Prograf**®** como monoterapia. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.
Tratamiento del rechazo: adultos y niños.
Para tratar episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®, junto con terapia corticoide adicional y cursos breves de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad (ver sección «Efectos adversos»), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf®**.
Al trasladar a pacientes a la terapia con Prograf**®**, se recomiendan las mismas dosis iniciales que en la inmunosupresión primaria.
Para el cambio de pacientes de ciclosporina a Prograf**®**, ver información más adelante en «Poblaciones especiales», «Conversión (cambio) de ciclosporina a tacrolimus».
Trasplante renal
Prevención del rechazo del injerto: adultos.
El tratamiento oral con Prograf**®** debe iniciarse con una dosis de 0,2–0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). El tratamiento con el medicamento debe comenzar dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
Si el estado del paciente no permite la administración oral, se debe administrar por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,05–0,1 mg/kg/día.
Prevención del rechazo del injerto: niños.
El tratamiento oral con Prograf**®** debe iniciarse con una dosis de 0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado del paciente no permite la administración oral, se debe administrar por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,075–0,1 mg/kg/día.
Terapia de mantenimiento: adultos y niños.
Durante la terapia de mantenimiento, la dosificación de Prograf**®** debe reducirse. En algunos casos, puede suspenderse la terapia concomitante de inmunosupresores, dejando a Prograf**®** como componente básico de una terapia dual. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.
Tratamiento de la reacción de rechazo: adultos y niños.
Para tratar episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®, junto con terapia corticoide adicional y cursos breves de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad (ver sección «Efectos adversos»), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf®**.
Al trasladar a pacientes a la terapia con Prograf**®**, se recomiendan las mismas dosis iniciales que en la inmunosupresión primaria.
Para el cambio de pacientes de ciclosporina a Prograf**®**, ver información más adelante en «Poblaciones especiales», «Conversión (cambio) de ciclosporina a tacrolimus».
Trasplante cardíaco
Prevención del rechazo del injerto: adultos.
Prograf**®** puede administrarse junto con anticuerpos de inducción (considerando el inicio diferido del tratamiento con Prograf**®**) o sin ellos en pacientes clínicamente estables.
Tras la inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con Prograf**®** debe iniciarse con una dosis de 0,075 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración del medicamento debe comenzar dentro de los 5 días posteriores a la finalización de la cirugía, tan pronto como se estabilice el estado clínico del paciente. Si el estado del paciente no permite la administración oral, se debe administrar por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,01–0,02 mg/kg/día.
Existe un enfoque alternativo publicado, en el que la administración oral de tacrolimus comienza dentro de las 12 horas posteriores al trasplante. Este enfoque está indicado en pacientes sin signos de disfunción de órganos internos (por ejemplo, riñón). En este caso, el tacrolimus en dosis inicial de 2–4 mg/día se combina con micofenolato mofetilo y corticosteroides o simultáneamente con sirolimus y corticosteroides.
Prevención del rechazo del injerto: niños.
Tras el trasplante cardíaco en niños, la inmunosupresión primaria con Prograf**®** puede realizarse con o sin inducción con anticuerpos.
En los casos en que no se realiza inducción con anticuerpos, Prograf**®** se administra por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,03–0,05 mg/kg/día hasta alcanzar una concentración de tacrolimus en sangre total de 15–25 ng/mL. Tan pronto como sea clínicamente posible, el paciente debe pasar a la administración oral del medicamento con una dosis inicial de 0,3 mg/kg/día, administrada 8–12 horas después de finalizar la infusión intravenosa.
Tras la inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con Prograf**®** debe iniciarse con una dosis de 0,1–0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
Terapia de mantenimiento: adultos y niños.
Durante la terapia de mantenimiento, las dosis de Prograf**®** se reducen. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.
Tratamiento del rechazo: adultos y niños.
Para tratar episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento Prograf**®**, junto con terapia corticoide adicional y cursos breves de anticuerpos monoclonales/policlonales.
Al trasladar a pacientes adultos a la terapia con Prograf**®**, la dosis inicial del medicamento debe ser de 0,15 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
Al trasladar a niños a la terapia con Prograf**®**, la dosis inicial del medicamento debe ser de 0,2–0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).
La información sobre el cambio de pacientes de ciclosporina a Prograf**®** se encuentra en las secciones «Precauciones de uso»: ajuste de la dosis en poblaciones especiales de pacientes; cambio de la terapia con ciclosporina.
Tratamiento del rechazo: trasplante de otros órganos.
Las dosis recomendadas para el trasplante pulmonar, de páncreas y de intestino se basan en datos limitados de estudios clínicos prospectivos. Para el tratamiento de pacientes con trasplante pulmonar, la dosificación de Prograf**®** debe iniciarse con 0,1–0,15 mg/kg/día; para pacientes con trasplante de páncreas, la dosificación de Prograf**®** debe iniciarse con 0,2 mg/kg/día; y para el trasplante intestinal, la dosificación debe iniciarse con 0,3 mg/kg/día.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
En pacientes con alteraciones graves de la función hepática, puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus para mantener el nivel mínimo de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.
Insuficiencia renal
Dado que la función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda un monitoreo riguroso de la función renal (incluyendo niveles de creatinina en suero, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitoreo del diuresis).
Pacientes de edad avanzada
No existen evidencias que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.
Conversión (cambio) de ciclosporina a tacrolimus
Debe tenerse precaución al cambiar pacientes de una terapia basada en ciclosporina a una basada en tacrolimus (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El tratamiento con Prograf**®** debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en plasma sanguíneo y evaluar el estado clínico del paciente. La conversión debe posponerse si hay niveles elevados de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento con Prograf**®** comienza entre 12 y 24 horas después de suspender la ciclosporina. Tras el cambio, se recomienda monitorear el nivel de ciclosporina en sangre, ya que puede haber un efecto sobre su aclaramiento.
Recomendaciones para alcanzar el nivel necesario de concentración del medicamento en sangre total.
La elección de la dosis debe basarse en la evaluación clínica del proceso de rechazo y en la tolerancia individual al medicamento.
Para optimizar la dosificación del medicamento, se utiliza la determinación de la concentración de tacrolimus en sangre total mediante métodos inmunológicos, incluyendo el ensayo inmunoenzimático semiautomático (ELISA) con partículas. Es necesario tener precaución al comparar datos de publicaciones científicas sobre la concentración de tacrolimus en sangre con indicadores clínicos individuales, considerando el método de evaluación utilizado. En la práctica médica actual, se utilizan métodos inmunológicos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total.
En el período temprano tras la cirugía, deben monitorearse los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total. Con la administración oral, los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total deben controlarse cada 12 horas justo antes de la siguiente dosis. La frecuencia del monitoreo del nivel del medicamento en sangre debe depender de las necesidades clínicas. Dado que Prograf**®** es un medicamento con bajo aclaramiento, el ajuste del régimen de dosificación puede tardar varios días hasta que los cambios en los niveles del medicamento en sangre sean evidentes. Los niveles mínimos del medicamento en sangre deben controlarse aproximadamente dos veces por semana durante el período temprano post-trasplante y luego periódicamente durante la terapia de mantenimiento. También es necesario monitorear los niveles mínimos de tacrolimus en sangre tras un cambio de dosis, un cambio en el régimen inmunosupresor o tras la administración concomitante de medicamentos que puedan afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
Los resultados de los ensayos clínicos sugieren que es posible tratar con éxito a la mayoría de los pacientes si los niveles mínimos de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/mL. Al interpretar los datos sobre la concentración del medicamento en sangre total, es importante evaluar el estado clínico del paciente.
En la práctica clínica, durante el período temprano tras el trasplante, los niveles mínimos del medicamento en sangre total generalmente oscilan entre 5–20 ng/mL tras el trasplante hepático y entre 10–20 ng/mL tras el trasplante renal y cardíaco. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento tras el trasplante hepático, renal y cardíaco, las concentraciones del medicamento en sangre varían entre 5 y 15 ng/mL.
Vía de administración.
Se recomienda dividir la dosis diaria oral del medicamento en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Las cápsulas deben tomarse inmediatamente después de retirarlas del envase blíster. Los pacientes deben ser advertidos sobre la presencia de un desecante en el envase, que no está destinado al consumo. Las cápsulas deben tragarse enteras con líquido (preferiblemente agua).
Para lograr una absorción máxima, el medicamento debe tomarse con el estómago vacío (en ayunas) o al menos 1 hora antes o 2–3 horas después de las comidas.
Para prevenir el rechazo del injerto, debe mantenerse un estado de inmunosupresión constante; por lo tanto, la duración del tratamiento no está limitada.
Niños. Para alcanzar los niveles necesarios del medicamento en sangre, los niños generalmente requieren dosis 1,5–2 veces más altas que los adultos.
Sobredosificación.
La información sobre sobredosificación es limitada. Se han reportado varios episodios de sobredosificación accidental en pacientes que tomaban tacrolimus. Los síntomas incluyeron temblor, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea sanguínea, creatinina sérica y alanina aminotransferasa.
Actualmente no existe antídoto específico para el medicamento Prograf**®**. En caso de sobredosificación, deben aplicarse medidas de soporte estándar y tratamiento sintomático.
Debido al alto peso molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua y su fuerte unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas, la diálisis no es eficaz. En pacientes individuales con concentraciones muy altas de tacrolimus en sangre, la hemofiltración o la diafiltración han sido efectivas. En caso de sobredosificación oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si estas medidas se inician inmediatamente después de la ingestión del medicamento.
Reacciones adversas.
Debido a las características de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras un trasplante, resulta difícil establecer con precisión el perfil de efectos adversos de los inmunosupresores.
La mayoría de las reacciones adversas descritas a continuación son reversibles y/o desaparecen con la reducción de la dosis.
Al administrarse por vía oral se observa un menor número de casos de reacciones adversas en comparación con la administración intravenosa.
La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta <1/100); raras (≥ 1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones
Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan frecuentemente un riesgo aumentado de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden presentarse manifestaciones tanto de infecciones locales como generalizadas.
En pacientes que reciben inmunosupresores, incluido el medicamento Prógraf**®**, se han notificado infecciones por citomegalovirus (CMV), nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
En pacientes que reciben terapia inmunosupresora existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas de la piel asociadas al virus de Epstein-Barr (VEB).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteraciones en los parámetros de los eritrocitos, leucocitosis.
Poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragia, angiopatía microtrombótica.
Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.
Frecuencia desconocida: aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.
Trastornos del sistema inmunitario
En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (ver sección «Instrucciones de uso»).
Trastornos del sistema endocrino
Raras: hirsutismo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: estados de hiperglucemia, diabetes mellitus, hipercaliemia.
Frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras alteraciones electrolíticas.
Poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia.
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes: insomnio.
Frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, estado de ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas, alucinaciones, trastornos psíquicos.
Poco frecuentes: trastorno psicótico.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: temblor, cefalea.
Frecuentes: convulsiones, alteración de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, vértigo, alteración de la escritura, trastornos del sistema nervioso.
Poco frecuentes: coma, hemorragias en el sistema nervioso central y alteraciones de la circulación cerebral, parálisis y paresias, encefalopatía, trastornos del habla y de la articulación, amnesia.
Raras: hipertensión.
Muy raras: miastenia.
Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).
Trastornos oculares
Frecuentes: visión borrosa, fotofobia, trastornos oculares.
Poco frecuentes: catarata.
Raras: ceguera.
Frecuencia desconocida: neuropatía óptica.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: acúfenos.
Poco frecuentes: disminución de la audición.
Raras: sordera neurosensorial.
Muy raras: trastornos auditivos.
Trastornos cardiacos
Frecuentes: trastornos coronarios isquémicos, taquicardia.
Poco frecuentes: arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones, alteraciones en el ECG, alteraciones del ritmo, frecuencia cardíaca y pulso.
Raras: pericarditis.
Muy raras: alteraciones en ecocardiografía, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, arritmia tipo torsades de pointes.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes: hipertensión arterial.
Frecuentes: hemorragias, complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos vasculares periféricos, trastornos hipotensores vasculares.
Poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda de extremidades, shock.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: disnea, trastornos parenquimatosos pulmonares, derrame pleural, faringitis, tos, congestión nasal y rinitis.
Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma bronquial.
Raras: síndrome de distrés respiratorio agudo.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: diarrea, náuseas.
Frecuentes: enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, síntomas dispepsia y dispepsia, estreñimiento, flatulencia, sensación de distensión e hinchazón abdominal, evacuaciones líquidas, manifestaciones y síntomas gastrointestinales.
Poco frecuentes: obstrucción intestinal paralítica, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento del nivel de amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración de la función evacuadora gástrica.
Raras: obstrucción intestinal parcial (subíleo), pseudquistes pancreáticos.
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática.
Frecuentes: colestasis e ictericia, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colangitis.
Raras: trombosis de la arteria hepática, enfermedades hepáticas por oclusión venosa.
Muy raras: insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: prurito, erupciones cutáneas, alopecia, acné, hiperhidrosis.
Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad.
Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor articular, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda.
Poco frecuentes: trastornos articulares.
Raras: disminución de la movilidad.
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes: alteración de la función renal.
Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular, nefropatía tóxica, alteraciones en los parámetros urinarios, trastornos de la vejiga y de la uretra.
Poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico.
Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina.
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración
Frecuentes: estados asténicos, fiebre, edemas, dolor e incomodidad, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso, alteraciones de la termorregulación.
Poco frecuentes: fallo multiorgánico, síndrome tipo gripe, alteración en la percepción de la temperatura ambiental, sensación de opresión en el pecho, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, pérdida de peso.
Raras: sed, caídas, dolor opresivo en el pecho, úlceras, disminución de la movilidad, heridas.
Muy raras: aumento de la masa de tejido adiposo.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales
Frecuentes: disfunción primaria del injerto.
Se han notificado errores en el tratamiento, incluyendo casos de sustitución accidental, no intencionada o no controlada de los comprimidos de liberación inmediata o prolongada de tacrolimus. Se han notificado casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de reacciones adversas específicas
El dolor en las extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina. Este dolor es generalmente bilateral, simétrico, intenso, ascendente en las extremidades inferiores, puede estar asociado con niveles terapéuticos elevados de tacrolimus y puede responder a la reducción de la dosis del mismo. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.
Notificación de reacciones adversas sospechadas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Después de abrir el envase primario (bolsa de aluminio sellada): 1 año.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 10 cápsulas en blíster; 5 blísteres en bolsa de aluminio; 1 bolsa en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Astellas Ireland Co. Ltd, Irlanda.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Astellas Ireland Co. Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda.
Titular del registro. Astellas Pharma Europe B.V., Países Bajos / Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.
Dirección del titular. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.