Prograf®

I S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale PROGRAF® (PROGRAF®)

Composizione:

Principio attivo: tacrolimus;

1 capsula contiene tacrolimus 0,5 mg o 1 mg o 5 mg;

Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa, sodio crosscarmellosa, monoidrato di lattosio, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (per le capsule da 0,5 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (per le capsule da 5 mg), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 0,5 mg: capsule rigide di gelatina con scritta rossa «0.5 mg» sul cappuccio e «[f] 607» sul corpo della capsula; cappuccio: di colore giallo chiaro; corpo della capsula: di colore giallo chiaro; dimensione della capsula: 5; contenuto della capsula: polvere di colore bianco;

Capsule da 1 mg: capsule rigide di gelatina con scritta rossa «1 mg» sul cappuccio e «[f] 617» sul corpo della capsula; cappuccio: opaco, di colore bianco; corpo della capsula: opaco, di colore bianco; dimensione della capsula: 5; contenuto della capsula: polvere di colore bianco;

Capsule da 5 mg: capsule rigide di gelatina con scritta bianca «5 mg» sul cappuccio e «[f] 657» sul corpo della capsula; cappuccio: opaco, di colore grigio-rossastro; corpo della capsula: opaco, di colore grigio-rossastro; dimensione della capsula: 4; contenuto della capsula: polvere di colore bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Inibitore della calcineurina. Codice ATC: L04A D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alla calcineurina e la inibisce, determinando così l'inibizione dipendente dal calcio delle vie di trasduzione del segnale nei linfociti T, prevenendo la trascrizione di un gruppo specifico di geni di linfochine.

Il tacrolimus è un potente agente immunosoppressivo che inibisce la formazione di linfociti citotossici, principali responsabili del rigetto del trapianto, riduce l'attivazione dei linfociti T, la proliferazione dei linfociti B dipendente dai linfociti T helper e la produzione di linfochine (come interleuchina-2, interleuchina-3 e interferone-γ), nonché l'espressione del recettore per l'interleuchina-2.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tacrolimus viene assorbito dal tratto gastrointestinale.

Le concentrazioni ematiche (Cmax) di tacrolimus raggiungono il picco circa 1–3 ore dopo l'assunzione. In alcuni pazienti il farmaco viene assorbito in modo prolungato, raggiungendo un profilo di assorbimento relativamente costante.

La biodisponibilità del tacrolimus dopo somministrazione orale è mediamente del 20–25%.

Dopo somministrazione orale del medicinale Prograf**®** (0,3 mg/kg/giorno) a pazienti con trapianto epatico, nei più casi si raggiungono concentrazioni di equilibrio entro 3 giorni.

Negli studi condotti su volontari sani è stato dimostrato che i medicinali Prograf**®** 0,5 mg, Prograf**®** 1 mg e Prograf**®** 5 mg capsule sono bioequivalenti quando somministrati a dosi equivalenti.

Velocità e grado di assorbimento del tacrolimus sono maggiori quando il farmaco viene assunto a digiuno. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la velocità e il grado di assorbimento del tacrolimus, effetto particolarmente marcato dopo un pasto ricco di grassi. L'effetto di un pasto ricco di carboidrati è meno pronunciato.

In pazienti con trapianto epatico in condizioni stabili, la biodisponibilità del medicinale Prograf**®** diminuisce quando il farmaco viene somministrato per via orale dopo un pasto moderatamente ricco di grassi. È stata osservata una riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica AUC (27%), della concentrazione massima Cmax (50%) e un aumento del tmax (173%) nel sangue intero.

In uno studio su pazienti con trapianto renale in condizioni stabili, l'effetto sulla biodisponibilità orale dopo somministrazione orale del medicinale Prograf**®** immediatamente dopo una colazione leggera standard è meno pronunciato. Sono stati osservati una riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica AUC (2–12%), della concentrazione massima Cmax (15–38%) e un aumento del tmax (38–80%) nel sangue intero.

L'escrezione biliare non influenza l'assorbimento del medicinale Prograf**®**.

È stata osservata una forte correlazione tra AUC e livelli minimi del farmaco nel sangue intero in condizioni di equilibrio. Pertanto, il monitoraggio dei livelli minimi nel sangue intero può aiutare a valutare adeguatamente l'esposizione sistemica al farmaco.

Distribuzione

Il profilo di distribuzione del tacrolimus dopo somministrazione endovenosa può essere descritto come bifasico.

Nel circolo sistemico, il tacrolimus è largamente legato ai globuli rossi. Il rapporto concentrazione "sangue intero/plasma" è di circa 20:1. Nel plasma, il farmaco è largamente legato (>98,8%) alle proteine, principalmente all'albumina sierica e all'α-1-glicoproteina acida.

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione all'equilibrio, calcolato sulla base delle concentrazioni plasmatiche, è di circa 1300 l (in volontari sani). Il corrispondente valore calcolato sul sangue intero è mediamente di 47,6 l.

Il tacrolimus è un farmaco con bassa clearance. In volontari sani, il valore medio della clearance totale, calcolata sulle concentrazioni nel sangue intero, è di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti con trapianto epatico e renale, i valori di questo parametro sono stati rispettivamente di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora. Nei bambini con trapianto epatico, il valore della clearance totale è circa il doppio rispetto agli adulti con trapianto epatico.

Vanno considerati fattori che possono determinare un aumento della clearance: bassi livelli di ematocrito e proteine (che portano a un aumento della frazione non legata di tacrolimus) o un aumento del metabolismo indotto dall'assunzione di corticosteroidi.

L'emivita del tacrolimus è lunga e variabile. In volontari sani, il valore medio dell'emivita nel sangue intero è di circa 43 ore. Nei pazienti adulti e nei bambini con trapianto epatico, l'emivita media è rispettivamente di 11,7 e 12,4 ore, rispetto a 15,6 ore nei pazienti adulti con trapianto renale. Nei pazienti con trapianto, un aumento della clearance del farmaco determina una riduzione dell'emivita.

Metabolismo

Il tacrolimus è metabolizzato principalmente nel fegato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e dal citocromo P450 3A5 (CYP3A5). Il tacrolimus viene inoltre ampiamente metabolizzato nell'intestino.

Sono stati identificati diversi metaboliti. Mediante modelli in vitro, si è osservato che un solo metabolita possiede una significativa attività immunosoppressiva. Gli altri metaboliti hanno attività debole o nulla. Nel circolo sistemico è presente un solo metabolita, a concentrazioni molto basse. Pertanto, i metaboliti non influenzano l'attività farmacologica del tacrolimus.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di tacrolimus marcato con isotopo 14C, la maggior parte del farmaco radioattivamente marcato è stata recuperata nelle feci. Circa il 2% viene escreto nelle urine. Meno dell'1% di tacrolimus inalterato è stato ritrovato nelle urine e nelle feci, indicando che il tacrolimus viene praticamente completamente metabolizzato prima dell'eliminazione. La via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione del rigetto nel trapianto allogenico di fegato, reni o cuore.

Trattamento del rigetto dell’organo trapiantato, resistente al trattamento con altri farmaci immunosoppressivi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tacrolimus, ad altri macrolidi o a qualsiasi eccipiente del prodotto.

Precauzioni particolari di impiego.

A causa dell’azione immunosoppressiva del tacrolimus, si deve evitare l’inalazione o il contatto diretto con la cute o le mucose del medicinale per iniezione o della polvere contenuta nelle confezioni del prodotto. In caso di contatto accidentale, sciacquare abbondantemente la cute e l’occhio o gli occhi colpiti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Esistono inoltre evidenze di un metabolismo intestinale CYP3A4 a livello della parete intestinale. La somministrazione contemporanea di farmaci, compresi quelli di origine vegetale, con nota attività inibitrice o induttiva nei confronti del CYP3A4 può influenzare il metabolismo del tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o ridurre le concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Analogamente, l’interruzione del trattamento con tali farmaci o prodotti vegetali medicinali può influire sulla velocità di metabolismo del tacrolimus e quindi sui livelli ematici di tacrolimus.

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l’aumento dei livelli ematici di tacrolimus in seguito alla somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 è principalmente dovuto all’aumento della biodisponibilità del tacrolimus per via orale, causato dall’inibizione del metabolismo a livello gastrointestinale. L’effetto sul clearance epatico è meno pronunciato.

Quando si somministrano contemporaneamente sostanze che potenzialmente possono alterare il metabolismo CYP3A4, si raccomanda rigorosamente di monitorare attentamente, sotto la supervisione di un esperto in trapianti, i livelli ematici di tacrolimus, l’allungamento dell’intervallo QT (ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, inclusa la neurotossicità, e, se necessario, di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus per mantenere un’esposizione equivalente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni per l’uso»).

Analogamente, si deve osservare un’attenta sorveglianza nei pazienti che ricevono contemporaneamente tacrolimus e più sostanze che influenzano il CYP3A4, poiché l’effetto del tacrolimus può essere potenziato o neutralizzato.

I medicinali che influenzano l’efficacia del tacrolimus sono riportati nella tabella seguente. Gli esempi di interazioni tra farmaci e singole sostanze non sono esaustivi né completi; pertanto è necessario consultare il foglio illustrativo di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con tacrolimus per ottenere informazioni sul percorso metabolico, sulle possibili interazioni, sui rischi potenziali e sulle misure specifiche da adottare prima di considerare una somministrazione concomitante.

Medicinali che influenzano l’efficacia del tacrolimus

L’uso concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio del rapamicina (mTOR), come sirolimus o everolimus, nei mammiferi può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica, inclusa la sindrome emolitico-uremica e la porpora trombotica trombocitopenica (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aggravare un’iperkaliemia preesistente, si deve evitare l’assunzione di potassio o diuretici risparmiatori di potassio, come amiloride, triamterene o spironolattone (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali medicinali.

L’emivita del ciclosporina aumenta quando viene somministrata contemporaneamente al tacrolimus. Inoltre, può verificarsi un effetto sinergico/additivo di nefrotossicità. Per questi motivi, la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata, e il medico deve prestare cautela quando prescrive tacrolimus a pazienti che in precedenza hanno ricevuto ciclosporina (vedere le sezioni «Modalità e posologia» e «Avvertenze speciali»).

È stato dimostrato che tacrolimus può causare un aumento dei livelli ematici di fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre l’intervallo terapeutico dei contraccettivi ormonali, determinando generalmente un aumento dell’esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione e cautela nella scelta del metodo contraccettivo.

Attualmente le conoscenze riguardo all’interazione tra tacrolimus e statine sono insufficienti. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non viene sostanzialmente modificata dall’assunzione concomitante con tacrolimus.

Studi sugli animali hanno dimostrato che tacrolimus può ridurre il clearance e aumentare l’emivita del pentobarbital e della fenazone.

Acido micofenolico

È necessario prestare cautela quando si passa da una terapia combinata con ciclosporina (che influenza il ricircolo enterico-epatico dell’acido micofenolico) a tacrolimus (che non ha tale effetto), poiché ciò potrebbe alterare l’effetto dell’acido micofenolico. I medicinali che influenzano il ciclo enterico-epatico dell’acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia dell’acido micofenolico.

Il passaggio dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa potrebbe richiedere un monitoraggio terapeutico dell’acido micofenolico.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus potrebbe essere meno efficace. Si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche di impiego.

Sono stati riportati errori nell'uso del medicinale, inclusi casi di somministrazione accidentale, involontaria o non controllata di forme farmaceutiche inappropriate di tacrolimus, come quelle a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Ciò può portare a reazioni avverse gravi, inclusi il rigetto del trapianto o altre reazioni avverse dovute a un'azione insufficiente o eccessiva del tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su un'unica forma farmaceutica di tacrolimus con un appropriato regime di dosaggio giornaliero; i cambiamenti di forma farmaceutica o regime devono avvenire solo sotto stretta supervisione di un esperto in trapiantologia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Durante il periodo post-trapianto iniziale, è necessario effettuare un monitoraggio periodico dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, concentrazione di elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, coagulogramma e livello di proteine nel sangue. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessaria una correzione della terapia immunosoppressiva.

Sostanze con potenziale di interazione

Gli inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere somministrati con il tacrolimus solo dopo consultazione con uno specialista in trapiantologia, a causa del rischio di interazioni tra medicinali che possono causare reazioni avverse gravi, inclusi rigetto o tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli ematici di tacrolimus, con conseguente rischio di reazioni avverse gravi, inclusi nefrotossicità, neurotossicità e allungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con il tacrolimus. Se la terapia non può essere evitata, è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di somministrazione concomitante, sotto la supervisione di uno specialista in trapiantologia, per aggiustare la dose di tacrolimus se necessario, al fine di mantenere un'esposizione costante al farmaco. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità renale, l'ECG (incluso l'intervallo QT) e lo stato clinico del paziente.

L'aggiustamento della dose deve basarsi sulla situazione clinica individuale di ogni paziente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di inibitori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli sub-terapeutici nel sangue; pertanto, tale situazione richiede un monitoraggio accurato e la supervisione di uno specialista in trapiantologia.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre i livelli ematici di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con il tacrolimus. Se ciò non può essere evitato, è necessario monitorare frequentemente i livelli ematici di tacrolimus fin dai primi giorni di somministrazione concomitante, sotto la supervisione di uno specialista in trapiantologia, per aggiustare la dose di tacrolimus se necessario, al fine di mantenere un'esposizione costante al farmaco. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di induttori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli sovra-terapeutici nel sangue, richiedendo pertanto un monitoraggio accurato e la supervisione di uno specialista in trapiantologia.

Glicoproteina P

È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di tacrolimus con agenti che inibiscono la glicoproteina P, poiché ciò può aumentare i livelli di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e lo stato clinico del paziente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rimedi vegetali

Durante il trattamento con Prograf® si deve evitare l'uso di rimedi vegetali contenenti l'iperico (Hypericum perforatum), a causa del rischio di interazioni che possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus e compromettere l'efficacia terapeutica del farmaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre interazioni

Si deve evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus; il tacrolimus deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno precedentemente ricevuto ciclosporina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Si deve evitare l'assunzione di farmaci/prodotti contenenti elevate quantità di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di tacrolimus con medicinali noti per avere effetti neurotossici può aumentare il rischio di reazioni neurotossiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione, riducendone l'efficacia durante il trattamento con tacrolimus. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Nei pazienti sottoposti a trapianto, il tacrolimus può causare alterazioni della funzionalità renale. L'insufficienza renale acuta, se non trattata tempestivamente, può progredire verso l'insufficienza renale cronica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare con la somministrazione concomitante di tacrolimus con farmaci noti per essere nefrotossici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di tacrolimus con farmaci nefrotossici. Se ciò non può essere evitato, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale, e considerare la possibilità di ridurre la dose in caso di comparsa di nefrotossicità.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza medica grave, potenzialmente letale. In caso di sospetto, è necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

In caso di diarrea, i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente; pertanto, in caso di diarrea è necessario un monitoraggio aggiuntivo e accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Malattie cardiache

Sono stati riportati raramente casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi, l'ipertrofia miocardica era reversibile e si è verificata prevalentemente nei bambini con concentrazioni ematiche di tacrolimus superiori ai livelli raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di questo effetto indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale ed epatica, infezioni, ipervolemia ed edema. Pertanto, nei pazienti a rischio elevato, specialmente nei bambini piccoli e in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva intensiva, prima e dopo il trapianto (a 3 mesi e poi a 9-12 mesi), è necessario effettuare un controllo ecocardiografico ed ECG. In caso di anomalie, si deve considerare la riduzione della dose di Prograf® o la sostituzione con un altro immunosoppressore.

Il tacrolimus può allungare l'intervallo QT e causare torsades de pointes. È necessario prestare cautela nei pazienti con fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con allungamento QT individuale o ereditario, scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie, alterazioni degli elettroliti. Si deve prestare cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT o allungamento QT acquisito, o nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che allungano l'intervallo QT, inclusi squilibri elettrolitici o un'elevata esposizione al tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con Prograf® è possibile lo sviluppo di malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) associate al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti passati al trattamento con Prograf® non deve essere somministrato contemporaneamente anticorpi anti-linfociti. Nei bambini sieronegativi per EBV di età inferiore a 2 anni è stato osservato un rischio aumentato di sviluppare malattie linfoproliferative. Pertanto, nei pazienti di questo gruppo è necessario effettuare un test sierologico per l'antigene capsidico di EBV prima dell'inizio del trattamento con Prograf®. Durante il trattamento, è necessario monitorare attentamente la PCR (reazione a catena della polimerasi) per il virus di Epstein-Barr. Una PCR positiva per EBV può persistere per mesi e non è indicativa di malattia linfoproliferativa o linfoma.

Come con altri farmaci immunosoppressori, a causa del rischio di sviluppare neoplasie cutanee, è necessario limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Il rischio di sviluppare un cancro secondario con l'uso di farmaci immunosoppressori non è noto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stato riportato che nei pazienti trattati con tacrolimus può svilupparsi la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se nei pazienti in trattamento con tacrolimus compaiono sintomi di PRES, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, è necessario effettuare procedure diagnostiche appropriate (ad esempio, risonanza magnetica). In caso di diagnosi di PRES, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione sistemica di tacrolimus e controllare adeguatamente la pressione arteriosa e le convulsioni. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo un trattamento adeguato.

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati disturbi oculari, talvolta con progressione fino alla perdita della vista. In alcuni casi è stato necessario passare a un'altra terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare alterazioni dell'acuità visiva, cambiamenti nella percezione dei colori, offuscamento della vista o comparsa di deficit del campo visivo; in tal caso, si raccomanda un esame immediato con invio all'oculista, se necessario.

Infezioni, inclusi infezioni opportuniste

Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, inclusi Prograf®, esiste un rischio aumentato di infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali e protozoarie), in particolare infezioni da CMV, nefropatia da virus BK, e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. Esiste inoltre un rischio aumentato di infezioni virali epatiche (ad esempio, riattivazione delle epatiti B e C o nuova infezione, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso associate a un'elevata immunosoppressione globale e possono causare conseguenze gravi o letali, inclusi il rigetto del trapianto, e devono essere considerate dai medici nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con peggioramento della funzionalità epatica o renale o comparsa di sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono seguire le linee guida cliniche.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluso sindrome emolitico-uremica (HUS) e porpora trombotica trombocitopenica (TTP))

La diagnosi di TMA, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitico-uremica (HUS), che talvolta può portare a insufficienza renale o esito fatale, deve essere considerata nei pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, fluttuazioni dei sintomi neurologici, alterazione della funzionalità renale e febbre. Se diagnosticata TMA, è necessario un trattamento immediato e, a discrezione del medico, si deve considerare l'interruzione del tacrolimus.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore della mTOR (target of rapamycin) nei mammiferi, come sirolimus o everolimus, può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (incluso sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica).

Casi di aplasia eritroide vera

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati casi di aplasia eritroide vera (AEV). Tutti i pazienti avevano fattori di rischio per AEV, come infezione da parvovirus B19, malattia di base o assunzione concomitante di farmaci associati all'AEV.

Eccipienti

Il medicinale Prograf® contiene lattosio (una capsula da 0,5 mg contiene 62,85 mg di lattosio monoidrato, una capsula da 1 mg contiene 61,35 mg di lattosio monoidrato, una capsula da 5 mg contiene 123,60 mg di lattosio monoidrato); non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

L'inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule di Prograf® contiene lecitina di soia (0,48% del totale della composizione dell'inchiostro). Se il paziente è ipersensibile a prodotti a base di arachidi o soia, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di Prograf® rispetto al rischio di reazioni di ipersensibilità.

Il medicinale Prograf® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula (0,5 mg, 1 mg e 5 mg), ed è quindi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

È noto che il tacrolimus attraversa la placenta umana. Sulla base dei dati limitati disponibili nei riceventi di trapianti d'organo, non sono stati riscontrati aumenti del rischio di effetti negativi sulla gravidanza rispetto ad altri farmaci immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Il trattamento con tacrolimus durante la gravidanza può essere considerato solo quando non esiste un'alternativa più sicura e quando il beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Al fine di rilevare potenziali effetti avversi del tacrolimus, si raccomanda il monitoraggio dei neonati le cui madri hanno assunto tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (<37 settimane) e un rischio di iperkaliemia nel neonato, che tuttavia si normalizza spontaneamente.

Negli studi su ratti e conigli, il tacrolimus ha causato tossicità embrione-fetale a dosi associate a tossicità materna.

Fertilità

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile, con riduzione del numero e della motilità degli spermatozoi.

Allattamento

I dati nell'uomo mostrano che il tacrolimus passa nel latte materno. Poiché non può essere escluso un effetto sfavorevole del tacrolimus sul neonato, le donne che assumono Prograf® devono interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questi effetti possono essere potenziati se il medicinale Prograf® viene assunto contemporaneamente ad alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La terapia con il medicinale Prograf® richiede un attento controllo da parte di personale qualificato dotato di attrezzature adeguate. Il medicinale può essere prescritto e le modifiche al regime terapeutico immunosoppressivo possono essere apportate solo da medici esperti nell’uso di terapie immunosoppressive nei pazienti trapiantati.

La sostituzione accidentale, non intenzionale o non controllata tra formulazioni farmaceutiche di tacrolimus a rilascio immediato o prolungato è pericolosa. Tale sostituzione può portare al rigetto del trapianto o all’aumento degli eventi avversi, inclusi casi di immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono attenersi rigorosamente all’assunzione di una singola formulazione di tacrolimus, con un appropriato schema di dosaggio giornaliero; ogni modifica della formulazione o della modalità di somministrazione deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione da parte di un esperto di trapianti (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a qualsiasi altra formulazione alternativa, è necessario monitorare la concentrazione di tacrolimus nel sangue e correggere la dose del medicinale al fine di mantenere un’esposizione sistemica adeguata al tacrolimus.

Il dosaggio del medicinale Prograf® deve essere stabilito principalmente in base alla valutazione clinica del rischio di rigetto e alla tollerabilità individuale del medicinale, integrando i dati ottenuti dal monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus (vedi raccomandazioni sottostanti per la determinazione della concentrazione minima nel sangue). In caso di comparsa di sintomi clinici di rigetto, si deve considerare la necessità di modificare il regime terapeutico immunosoppressivo.

Il medicinale Prograf® può essere somministrato per via endovenosa e per via orale; il dosaggio può essere iniziato per via orale. Generalmente, il trattamento può essere iniziato per via orale; se necessario, il contenuto delle capsule può essere disciolto in acqua ed instillato attraverso un sondino nasogastrico.

Nel periodo postoperatorio iniziale, il medicinale Prograf® deve generalmente essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci immunosoppressori. La dose di Prograf® può essere modificata in base al regime immunosoppressivo scelto.

Dosaggio

Trapianto epatico.

Prevenzione del rigetto del trapianto: adulti

La terapia orale con il medicinale Prograf® deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,1–0,2 mg/kg da assumersi due volte al giorno (mattina e sera). L’assunzione del farmaco deve iniziare 12 ore dopo l’intervento chirurgico.

Se le condizioni del paziente non permettono l’assunzione orale, somministrare per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,01–0,05 mg/kg/die.

Prevenzione del rigetto del trapianto: bambini.

La dose iniziale orale deve essere di 0,3 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non consentono l’assunzione orale, somministrare per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,05 mg/kg/die.

Terapia di mantenimento: adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, il dosaggio del medicinale Prograf® è generalmente ridotto. In alcuni casi, è possibile sospendere i farmaci immunosoppressori concomitanti, mantenendo il medicinale Prograf® come monoterapia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del farmaco.

Trattamento del rigetto: adulti e bambini.

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario utilizzare dosi più elevate del medicinale Prograf® in associazione a una terapia corticosteroidea aggiuntiva e a cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale Prograf®.

Nei pazienti che vengono passati alla terapia con il medicinale Prograf®, si raccomandano le stesse dosi iniziali previste per l’immunosoppressione primaria.

Per il passaggio da ciclosporina al medicinale Prograf®, vedere informazioni più avanti nella sezione «Popolazioni speciali», «Conversione (passaggio) da ciclosporina a tacrolimus».

Trapianto renale

Prevenzione del rigetto del trapianto: adulti.

La terapia orale con il medicinale Prograf® deve essere iniziata con una dose di 0,2–0,3 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Il trattamento con il farmaco deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.

Se le condizioni del paziente non permettono l’assunzione orale, somministrare per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,05–0,1 mg/kg/die.

Prevenzione del rigetto del trapianto: bambini.

La terapia orale con il medicinale Prograf® deve essere iniziata con una dose di 0,3 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Se le condizioni del paziente non permettono l’assunzione orale, somministrare per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,075–0,1 mg/kg/die.

Terapia di mantenimento: adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, il dosaggio del medicinale Prograf® deve essere ridotto. In alcuni casi, è possibile sospendere i farmaci immunosoppressori concomitanti, mantenendo il medicinale Prograf® come componente di base di una terapia doppia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del farmaco.

Trattamento del rigetto: adulti e bambini.

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario utilizzare dosi più elevate del medicinale Prograf® in associazione a una terapia corticosteroidea aggiuntiva e a cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale Prograf®.

Nei pazienti che vengono passati alla terapia con il medicinale Prograf®, si raccomandano le stesse dosi iniziali previste per l’immunosoppressione primaria.

Per il passaggio da ciclosporina al medicinale Prograf®, vedere informazioni più avanti nella sezione «Popolazioni speciali», «Conversione (passaggio) da ciclosporina a tacrolimus».

Trapianto cardiaco

Prevenzione del rigetto del trapianto: adulti.

Il medicinale Prograf® può essere utilizzato in associazione ad anticorpi induttori (con un inizio ritardato della terapia con Prograf®) oppure senza anticorpi in pazienti clinicamente stabili.

Dopo l’induzione con anticorpi, la terapia orale con il medicinale Prograf® deve essere iniziata con una dose di 0,075 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Il trattamento con il farmaco deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, non appena lo stato clinico del paziente si stabilizza. Se le condizioni del paziente non permettono l’assunzione orale, somministrare per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,01–0,02 mg/kg/die.

È stato pubblicato un approccio alternativo, in cui l’assunzione orale di tacrolimus inizia entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio è indicato per pazienti senza segni di disfunzione d’organo (ad esempio, renale). In questo caso, il tacrolimus alla dose iniziale di 2–4 mg/die viene somministrato in associazione a micofenolato mofetile e corticosteroidi oppure contemporaneamente a sirolimus e corticosteroidi.

Prevenzione del rigetto del trapianto: bambini.

Dopo il trapianto cardiaco nei bambini, l’immunosoppressione primaria con il medicinale Prograf® può essere effettuata sia in associazione a un’induzione con anticorpi sia in monoterapia.

Nei casi in cui non viene effettuata l’induzione con anticorpi, il medicinale Prograf® viene somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore alla dose di 0,03–0,05 mg/kg/die fino al raggiungimento di una concentrazione di tacrolimus nel sangue intero compresa tra 15 e 25 ng/ml. Appena possibile dal punto di vista clinico, il paziente deve essere passato alla somministrazione orale del farmaco con una dose iniziale di 0,3 mg/kg/die, da assumersi 8–12 ore dopo la fine dell’infusione endovenosa.

Dopo l’induzione con anticorpi, la terapia orale con il medicinale Prograf® deve essere iniziata con una dose di 0,1–0,3 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Terapia di mantenimento: adulti e bambini.

Durante la terapia di mantenimento, le dosi del medicinale Prograf® vengono ridotte. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del farmaco.

Trattamento del rigetto: adulti e bambini.

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario utilizzare dosi più elevate del medicinale Prograf® in associazione a una terapia corticosteroidea aggiuntiva e a cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali.

Nei pazienti adulti che vengono passati alla terapia con il medicinale Prograf®, la dose iniziale del farmaco di 0,15 mg/kg/die deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Nei bambini che vengono passati alla terapia con il medicinale Prograf®, la dose iniziale del farmaco di 0,2–0,3 mg/kg/die deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Le informazioni sul passaggio da ciclosporina al medicinale Prograf® sono riportate nelle sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: aggiustamento del dosaggio nelle popolazioni speciali di pazienti; passaggio dalla terapia con ciclosporina.

Trattamento del rigetto: trapianto di altri organi.

Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, pancreas e intestino si basano su dati limitati di studi clinici prospettici. Per il trattamento dei pazienti sottoposti a trapianto polmonare, il dosaggio del medicinale Prograf® deve essere iniziato con 0,1–0,15 mg/kg/die; per i pazienti sottoposti a trapianto di pancreas, il dosaggio del medicinale Prograf® deve essere iniziato con 0,2 mg/kg/die; per il trapianto intestinale, il dosaggio deve essere iniziato con 0,3 mg/kg/die.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tacrolimus per mantenere il livello minimo di tacrolimus nel sangue entro il range terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale

Poiché la funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (inclusi i valori di creatininemia, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che indichino la necessità di dosi particolari nei pazienti anziani.

Conversione (passaggio) da ciclosporina a tacrolimus

Si deve procedere con cautela nel passaggio dei pazienti da una terapia di base con ciclosporina a una terapia di base con tacrolimus (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La terapia con il medicinale Prograf® deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione plasmatica di ciclosporina e aver valutato lo stato clinico del paziente. La conversione deve essere rimandata in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. In pratica, la terapia con il medicinale Prograf® viene iniziata 12–24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda di monitorare il livello di ciclosporina nel sangue, poiché è possibile un effetto sul suo clearance.

Raccomandazioni per il raggiungimento del livello ematico desiderato del farmaco.

La scelta della dose del farmaco deve basarsi sui risultati della valutazione clinica del rischio di rigetto e sulla tollerabilità individuale del farmaco da parte di ciascun paziente.

Per ottimizzare il dosaggio del farmaco, viene utilizzata la determinazione della concentrazione di tacrolimus nel sangue intero mediante metodi immunologici, inclusi test immunoenzimatici semiautomatici su microsfera (ELISA). I dati pubblicati sulla concentrazione ematica di tacrolimus devono essere confrontati con i parametri clinici individuali con cautela, tenendo conto del metodo di analisi utilizzato. Nella pratica clinica attuale, per la determinazione della concentrazione di tacrolimus nel sangue intero si utilizzano metodi immunologici.

Nel periodo postoperatorio precoce, devono essere monitorati i livelli minimi di tacrolimus nel sangue intero. Con la somministrazione orale, i livelli minimi di tacrolimus nel sangue intero devono essere controllati ogni 12 ore, immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva. La frequenza del monitoraggio del livello del farmaco nel sangue deve essere adattata in base alle esigenze cliniche. Poiché il medicinale Prograf® è un farmaco con basso clearance, l’aggiustamento del regime di dosaggio può richiedere alcuni giorni prima che i cambiamenti nei livelli ematici del farmaco diventino evidenti. I livelli minimi del farmaco nel sangue devono essere monitorati circa due volte alla settimana durante il periodo post-trapianto precoce e successivamente in modo periodico durante la terapia di mantenimento. È inoltre necessario monitorare i livelli minimi di tacrolimus nel sangue dopo ogni modifica della dose del farmaco, del regime immunosoppressivo o dopo l’uso concomitante di farmaci che possono influenzare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I risultati degli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli minimi di tacrolimus nel sangue al di sotto di 20 ng/ml. Nell’interpretare i dati sulla concentrazione del farmaco nel sangue intero, è importante valutare lo stato clinico del paziente.

Nella pratica clinica, durante il periodo post-trapianto precoce, i livelli minimi del farmaco nel sangue intero si sono generalmente mantenuti tra 5–20 ng/ml dopo trapianto epatico e tra 10–20 ng/ml dopo trapianto renale e cardiaco. Successivamente, durante la terapia di mantenimento dopo trapianto epatico, renale e cardiaco, le concentrazioni ematiche del farmaco variano tra 5 e 15 ng/ml.

Modalità di somministrazione.

Si raccomanda di suddividere la dose giornaliera orale del farmaco in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo essere state estratte dalla confezione blister. I pazienti devono essere avvertiti della presenza di un disidratante nella confezione, che non è destinato all’assunzione. Le capsule devono essere inghiottite intere con un liquido (preferibilmente acqua).

Per ottenere un’assorbimento massimo, il medicinale deve essere assunto a digiuno (a stomaco vuoto) oppure almeno 1 ora prima o 2–3 ore dopo i pasti.

Per prevenire il rigetto del trapianto, lo stato di immunosoppressione deve essere mantenuto costantemente; pertanto, la durata della terapia non è limitata.

Bambini. Per raggiungere i livelli ematici desiderati del farmaco, ai bambini sono generalmente necessarie dosi 1,5–2 volte superiori rispetto agli adulti.

Sovradosaggio.

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni episodi di sovradosaggio accidentale in pazienti che assumevano tacrolimus. I sintomi includono tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell’azotemia, della creatininemia e delle alaninaminotransferasi.

Attualmente non esistono antidoti specifici per il medicinale Prograf®. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto standard e trattamento sintomatico.

A causa dell’elevato peso molecolare del tacrolimus, della scarsa solubilità in acqua e del marcato legame con eritrociti e proteine plasmatiche, l’emodialisi non è efficace. In singoli pazienti con concentrazioni ematiche molto elevate di tacrolimus, sono risultate efficaci emofiltrazione o diafiltrazione. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lo svuotamento gastrico e/o l’uso di agenti adsorbenti (ad esempio, carbone attivo), purché queste misure vengano avviate immediatamente dopo l’assunzione del farmaco.

Effetti indesiderati.

A causa delle peculiarità della malattia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile definire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte delle reazioni avverse descritte di seguito è reversibile e/o scompare con la riduzione della dose.

Con l’assunzione orale si osserva un numero inferiore di reazioni avverse rispetto alla somministrazione endovenosa.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a <1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell’insufficienza dei dati). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Durante la terapia con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, i pazienti presentano spesso un aumento del rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Il decorso di infezioni preesistenti può peggiorare. Possono manifestarsi infezioni locali o generalizzate.

Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, incluso il medicinale Prograf**®**, sono stati riportati infezioni da CMV, nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva esiste un aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne. Con l’uso di tacrolimus sono state riportate sia neoplasie benigne che maligne, inclusi disturbi linfoproliferativi e tumori della pelle associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Frequente: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alterazioni degli indici eritrocitari, leucocitosi.

Non frequente: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, alterazioni degli indici di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica.

Raro: purpura trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Frequenza non nota: aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema immunitario

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Patologie del sistema endocrino

Raro: irsutismo.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia.

Frequente: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, riduzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altri squilibri elettrolitici.

Non frequente: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: insonnia.

Frequente: sintomi di ansia, confusione mentale e disorientamento, depressione, umore depresso, disturbi e alterazioni dell’umore, incubi notturni, allucinazioni, disturbi psichici.

Non frequente: disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: tremore, cefalea.

Frequente: convulsioni, alterazione della coscienza, parestesie e disestesie, neuropatie periferiche, vertigini, disturbi della scrittura, disturbi del sistema nervoso.

Non frequente: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e alterazioni della circolazione cerebrale, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi del linguaggio e dell’articolazione, amnesia.

Raro: ipertensione.

Molto raro: miastenia.

Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Patologie dell’occhio

Frequente: offuscamento della vista, fotofobia, disturbi oculari.

Non frequente: cataratta.

Raro: cecità.

Frequenza non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno

Frequente: acufene.

Non frequente: riduzione dell’udito.

Raro: sordità neurosensoriale.

Molto raro: disturbi dell’udito.

Patologie cardiache

Frequente: disturbi coronarici ischemici, tachicardia.

Non frequente: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, alterazioni patologiche all’ECG, disturbi del ritmo, della frequenza cardiaca e del polso.

Raro: pericardite.

Molto raro: alterazioni patologiche all’ecocardiografia, prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, aritmia di tipo torsades de pointes.

Patologie vascolari

Molto frequente: ipertensione arteriosa.

Frequente: emorragie, complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari.

Non frequente: infarto, trombosi venosa profonda degli arti, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequente: dispnea, alterazioni parenchimali polmonari, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e rinite.

Non frequente: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma bronchiale.

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, nausea.

Frequente: malattie infiammatorie dell’apparato gastrointestinale, ulcere e perforazioni gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcere, ascite, vomito, dolore addominale e gastrointestinale, sintomi dispeptici, costipazione, meteorismo, sensazione di gonfiore e distensione addominale, evacuazioni molli, sintomi e manifestazioni gastrointestinali.

Non frequente: ostruzione intestinale paralitica, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento del livello ematico di amilasi, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa gastrica.

Raro: ileo parziale (sub-ileo), pseudocisti del pancreas.

Patologie epatobiliari

Molto frequente: alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Frequente: colestasi e ittero, lesioni epatocellulari ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattie epatiche da occlusione venosa.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: prurito, eruzioni cutanee, alopecia, acne, iperidrosi.

Non frequente: dermatite, fotosensibilità.

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: dolore articolare, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Non frequente: disturbi articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto frequente: alterazioni della funzione renale.

Frequente: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare, nefropatia tossica, alterazioni degli indici urinari, disturbi della vescica e dell’uretra.

Non frequente: anuria, sindrome emolitico-uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non frequente: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie sistemiche e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Frequente: stati astenici, sensazione di calore, edemi, dolore e malessere, aumento dell’attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento di peso, alterazioni della termoregolazione.

Non frequente: insufficienza multiorgano, sindrome simil-influenzale, alterazioni nella percezione della temperatura ambientale, sensazione di pressione toracica, sensazione di ansia, peggioramento del benessere generale, aumento dell’attività della lattato deidrogenasi nel sangue, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, dolore costrittivo al torace, ulcere, riduzione della mobilità, lesioni.

Molto raro: aumento della massa del tessuto adiposo.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Frequente: disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori terapeutici, inclusi casi di sostituzione accidentale, involontaria o non controllata tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus. Sono stati riportati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Il dolore agli arti è descritto in diversi rapporti clinici come parte di una sindrome dolorosa indotta dagli inibitori della calcineurina. Questo dolore è generalmente bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente negli arti inferiori, può essere associato a livelli terapeutici elevati di tacrolimus e può rispondere alla riduzione della dose. In alcuni casi è stato necessario passare a un’altra terapia immunosoppressiva.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo l’apertura dell’imballaggio primario (busta sigillata in alluminio) – 1 anno.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 capsule in blister; 5 blister in una busta di alluminio; 1 busta in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Astellas Ireland Co. Ltd, Irlanda.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Astellas Ireland Co. Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda.

Richiedente. Astellas Pharma Europe B.V., Paesi Bassi / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Indirizzo del richiedente. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.