Превимис

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРЕВИМИС

Состав:

действующее вещество: letermovir;

1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовира;

1 мл содержит 20 мг летермовира;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать мелкие полупрозрачные или белые частицы, происходящие от лекарственного средства, рН от 7 до 8.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A X18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Летермовир ингибирует комплекс цитомегаловирусной (ЦМВ) ДНК-терминазы, который необходим для отщепления и упаковки ДНК вирусного потомства. Летермовир влияет на формирование геномов надлежащей длины и препятствует созреванию вириона.

Противовирусная активность

Среднее значение полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) летермовира в отношении коллекции клинических изолятов ЦМВ в модели клеточной культуры инфекции составило 2,1 нМ (диапазон от 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74).

Вирусная устойчивость

В клеточной культуре

Гены ЦМВ UL51, UL56 и UL89 кодируют субъединицы терминазы ДНК ЦМВ. В культуре клеток подтверждена наличие мутантов ЦМВ со сниженной чувствительностью к летермовиру. Значения EC₅₀ для рекомбинантных мутантов ЦМВ с заменами в pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) и pUL89 (N320H, D344E) были в 1,6 – <10 раз выше, чем у референтного вируса дикого типа; эти замены вряд ли будут клинически значимыми. Значения EC₅₀ для рекомбинантных мутантов ЦМВ, экспрессирующих замену pUL51 A95V или замены pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S и R369T, были в 10–9300 раз выше, чем у референтного вируса дикого типа; некоторые из этих замен наблюдались у пациентов с неэффективной профилактикой в клинических исследованиях.

В клинических исследованиях

В исследовании фазы 2b, в котором оценивалось применение летермовира в дозах 60, 120 или 240 мг/сут или плацебо в течение 84 дней у 131 реципиента трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), анализ последовательности ДНК выбранной области UL56 (аминокислоты с 231 по 369) проводили на образцах от 12 пациентов, получавших лечение летермовиром, у которых профилактика оказалась неэффективной и у которых образцы были доступны для анализа. У одного пациента (который получал 60 мг/сут) был выявлен генотипический вариант, резистентный к летермовиру (V236M).

В исследовании фазы 3 (P001) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 40 пациентов, получавших летермовир, в популяции для полного анализа (FAS), у которых профилактика оказалась неэффективной и у которых были доступны образцы для анализа. У двух пациентов были выявлены устойчивые к летермовиру генотипические варианты, оба с заменами в pUL56. У одного пациента была замена V236M, а у другого — замена E237G. У одного дополнительного пациента с выявленной ДНК ЦМВ на исходном уровне (поэтому не включённого в популяцию FAS) были выявлены замены pUL56 (C325W и R369T), обнаруженные после прекращения приёма летермовира.

В исследовании фазы 3 (P040) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 32 пациентов (независимо от группы лечения), у которых профилактика оказалась неэффективной или которые преждевременно прекратили лечение из-за ЦМВ-вирэмии. Не было выявлено ни одной замены, связанной с резистентностью к летермовиру, превышающей валидированную границу анализа 5 %.

В исследовании фазы 3 (P002) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 52 пациентов, получавших летермовир, у которых развилось ЦМВ-заболевание или которые преждевременно прекратили лечение из-за ЦМВ-вирэмии. Не было выявлено ни одной замены, связанной с резистентностью к летермовиру, превышающей валидированную границу анализа 5 %.

Перекрёстная резистентность

Перекрёстная резистентность маловероятна для лекарственных средств с другим механизмом действия. Летермовир полностью активен против вирусных популяций с заменами, вызывающими резистентность к ингибиторам ДНК-полимеразы ЦМВ (ганцикловир, цидофовир и фоскарнет). Панель рекомбинантных штаммов ЦМВ с заменами, вызывающими резистентность к летермовиру, была полностью чувствительна к цидофовиру, фоскарнету и ганцикловиру, за исключением рекомбинантного штамма с заменой pUL56 E237G, у которого прогнозировалось снижение чувствительности к ганцикловиру в 2,1 раза по сравнению с диким типом.

Электрофизиология сердца

Влияние летермовира в дозах до 960 мг, вводимых внутривенно, на интервал QTc оценивали в рандомизированном, с применением однократной дозы, плацебо- и активно-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг перорально) четырёхпериодном перекрёстном исследовании влияния на интервал QT у 38 здоровых лиц. Летермовир не удлиняет интервал QTc до какой-либо клинически значимой степени после внутривенного введения в дозе 960 мг. При этом концентрация в плазме крови примерно в 2 раза превышает таковую при применении дозы 480 мг внутривенно.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые ЦМВ-серопозитивные реципиенты [R+] аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

P001: Профилактика до 14-й недели (~100 дней) после ТГСК

Для оценки профилактики летермовиром как превентивной стратегии в отношении ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) или заболевания определяли эффективность летермовира в многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (P001) у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенной ТГСК. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо летермовира в дозе 480 мг один раз в сутки, скорректированной до 240 мг при одновременном применении с циклоспорином, либо плацебо. Рандомизация была стратифицирована по центру исследования и риску (высокий против низкого) реактивации ЦМВ на момент включения в исследование. Применение летермовира начинали после ТГСК (0–28 день после ТГСК) и продолжали в течение 14 недель после ТГСК. Летермовир применяли перорально или внутривенно; доза летермовира была одинаковой независимо от способа введения. За пациентами наблюдали до 24-й недели после ТГСК по первичной конечной точке эффективности с последующим наблюдением до 48-й недели после ТГСК.

У пациентов проводили мониторинг ДНК ЦМВ еженедельно до 14-й недели после ТГСК, а затем каждые 2 недели до 24-й недели после ТГСК, начиная стандартную превентивную терапию ЦМВ, если ДНК-вирэмия ЦМВ считалась клинически значимой. Пациенты продолжали находиться под дальнейшим наблюдением до 48-й недели после ТГСК.

Из 565 пациентов, получавших лечение, 373 пациента получали летермовир (включая 99 пациентов, получивших по меньшей мере одну внутривенную дозу) и 192 пациента получали плацебо (включая 48 пациентов, получивших по меньшей мере одну внутривенную дозу). Среднее время до начала лечения летермовиром составило 9 дней после трансплантации. У 37 % пациентов было приживление на исходном уровне. Средний возраст составил 54 года (диапазон от 18 до 78 лет); 56 (15,0 %) участников были в возрасте 65 лет и старше; 58 % — мужчины; 82 % — европеоидной расы; 10 % — азиаты; 2 % — негроидной расы или африканцы и 7 % — испаноязычные или латиноамериканцы. На исходном уровне 50 % пациентов получали миелоаблативное лечение, 52 % получали циклоспорин и 42 % — такролимус. Наиболее частыми и основными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (38 %), миелодиспластический синдром (15 %) и лимфома (13 %). Двенадцать процентов (12 %) участников были позитивны по ДНК ЦМВ на исходном уровне.

На исходном уровне 31 % пациентов имели высокий риск реактивации, определяемый одним или несколькими из следующих критериев: донор, связанный по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) (брат или сестра), по крайней мере с одной несоответствием по одному из трёх локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR, донор, идентичный по гаплотипу; неродственный донор с по крайней мере одним несоответствием по одному из четырёх локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови как источника стволовых клеток; использование Т-клеточно-дефицитных трансплантатов ex vivo; реакция трансплантата против хозяина (РТПХ) 2-й степени или выше, требующая применения системных кортикостероидов.

Первичная конечная точка эффективности

Первичная конечная точка эффективности клинически значимой ЦМВИ в исследовании P001 определялась частотой ДНК-вирэмии ЦМВ, обосновывающей превентивную терапию (ПЭТ) против ЦМВ, или возникновением ЦМВ-заболевания в органе-мишени. Использовался подход «незавершение = неэффективность» (NC=F), согласно которому результат у пациентов, прекративших исследование до 24-й недели после ТГСК или у которых отсутствовали данные на 24-й неделе после ТГСК, учитывался как неэффективность.

Летермовир продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 1. Расчётная разница в лечении -23,5 % была статистически значимой (одностороннее р-значение < 0,0001).

Таблица 1

P001: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК (подход NC = F, популяция FAS)

Показатель	Летермовир (N = 325) n (%)	Плацебо (N = 170) n (%)
Первичная конечная точка эффективности (доля пациентов с неэффективностью профилактики к 24-й неделе)	122 (37,5)	103 (60,6)
Причины неэффективности†
Клинически значимая ЦМВ-инфекция	57 (17,5)	71 (41,8)
ЦМВ-ДНКемия, требующая превентивного лечения против ЦМВ	52 (16,0)	68 (40,0)
ЦМВ-поражение органа-мишени	5 (1,5)	3 (1,8)
Досрочное прекращение участия в исследовании	56 (17,2)	27 (15,9)
Отсутствие данных о результате	9 (2,8)	5 (2,9)
Разница в лечении с учётом стратификации (летермовир – плацебо) §
Разница (95 % ДИ)	-23,5 (-32,5; -14,6)
р-значение	< 0,0001
† Категории неэффективности взаимоисключающие и основаны на иерархии категорий в указанном порядке. § 95 % ДИ и р-значения для разницы в лечении в процентах ответа рассчитывались с использованием метода Мантеля–Гензеля с учётом стратификации, при этом разница взвешивалась по среднему гармоническому размера выборки для каждой группы (высокий или низкий риск). Для объявления статистической значимости использовалось одностороннее р-значение ≤ 0,0249. FAS — популяция для полного анализа; FAS включает рандомизированных пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата, и исключает пациентов с выявленной ДНК ЦМВ на исходном уровне. Подход к обработке показателей: незавершение = неэффективность (NC = F). При подходе NC = F как неэффективность учитывались результаты участников с клинически значимой ЦМВ-инфекцией, которые досрочно прекратили исследование или у которых отсутствовали данные визита после трансплантации на 24-й неделе. N — количество участников в каждой группе лечения. n (%) — количество (процент) участников в каждой подкатегории. Примечание: Доля пациентов с выявленной вирусной ДНК ЦМВ в 1-й день, у которых развилась клинически значимая ЦМВ-инфекция, в группе летермовира составила 64,6 % (31/48) по сравнению с 90,9 % (20/22) в группе плацебо к 24-й неделе после ТГСК. Рассчитанная разница (95 % ДИ для разницы) составила -26,1 % (-45,9 %; -6,3 %) с номинальным односторонним р-значением < 0,0048.

Факторы, связанные с ДНК-вирусемией ЦМВ после 14-й недели после ТГСК у участников, получавших летермовир, включали высокий риск реактивации ЦМВ на исходном уровне, РТПХ, применение кортикостероидов и серологический статус донора ЦМВ-негативный.

Рис. 1. P001: График Каплана – Мейера времени до начала анти-ЦМВ превентивной терапии или начала ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24-й недели после трансплантации у реципиентов ТГСК (популяция FAS).

Кумулятивная доля пациентов с ДНК-виремией ЦМВ или заболеванием (%)	Летермовир против плацебо Стратифицированный лог-ранговый тест, двустороннее р-значение < 0,0001 Плацебо Летермовір
	Неделя 0 Неделя 14 Неделя 24
	Недель после трансплантации

Количество пациентов с риском
	Летермовир	325	270	212
	Плацебо	170	85	70

Не было разницы между частотой или временем приживления трансплантата в группах препарата Превимис и плацебо.

Эффективность летермовира последовательно повышалась во всех подгруппах, включая низкий и высокий риск реактивации ЦМВ, схемы кондиционирования и сопутствующие схемы применения иммуносупрессантов (см. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Диаграмма доли участников, начавших превентивную терапию против ЦМВ или имевших ЦМВ-поражение органа-мишени до 24-й недели после ТГСК, по выделенным подгруппам (подход НС = F, популяция FAS).

Незавершение = неэффективность (НС=F). При подходе НС = F результаты участников, которые прекратили исследование до 24-й недели после трансплантации или у которых отсутствовали данные на 24-й неделе после трансплантации, учитывались как неэффективность.

P040: Профилактика с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК

Эффективность продолжения профилактики летермовиром с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК у пациентов с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания оценивали в многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (P040) с участием взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенной ТГСК. Соответствующие пациенты, завершившие профилактику летермовиром в течение ~100 дней после ТГСК, были рандомизированы (2:1) для получения летермовира или плацебо с 14-й по 28-ю неделю после ТГСК. За состоянием пациентов наблюдали до 28-й недели после ТГСК для определения первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением без лечения до 48-й недели после ТГСК.

Из 218 пациентов, получавших лечение, 144 пациента получали летермовир, а 74 — плацебо. Средний возраст составлял 55 лет (диапазон от 20 до 74 лет); 62 % были мужчинами; 79 % — представители европеоидной расы; 11 % — азиаты; 2 % — представители негроидной расы; 10 % — испаноязычные или латиноамериканцы. Наиболее частыми причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (42 %), острый лимфобластный лейкоз (15 %) и миелодиспластический синдром (11 %).

На момент включения в исследование все участники имели факторы риска развития поздней ЦМВИ и заболевания, причем 64 % имели два или более факторов риска. Факторы риска включали: HLA-родственный донор (родной брат или сестра) с наличием, по меньшей мере, одной несовместимости по одному из трёх локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR; гаплоидентичный донор; неродственный донор с наличием, по меньшей мере, одной несовместимости по одному из четырёх локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови как источника стволовых клеток; использование трансплантатов ex vivo, обеднённых Т-клетками; получение антилимфоцитарного глобулина; получение алемтузумаба; применение системного преднизона (или эквивалента) в дозе ≥ 1 мг/кг массы тела в сутки.

Первичная конечная точка эффективности

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании P040 была частота возникновения клинически значимой ЦМВИ до 28-й недели после ТГСК. Клинически значимая ЦМВИ определялась как развитие ЦМВ-поражения органа-мишени или начало противоЦМВ ПТ при подтверждённой ЦМВ-вирэмии и клиническом состоянии пациента. Использовался подход «наблюдаемое неудача» (OF), согласно которому результат у пациентов, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ или которые преждевременно прекратили участие в исследовании с вирэмией, определялся как неэффективность.

Летермовир продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 2. Рассчитанная разница в лечении -16,1 % была статистически значимой (одностороннее р-значение 0,0005). Эффективность летермовира была стабильно выше во всех подгруппах пациентов по их характеристикам (возраст, пол, раса) и наличию факторов риска развития поздней ЦМВИ и заболевания.

Таблица 2

P040: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания (подход OF, популяция FAS)

Показатель	Летермовир (~ 200 дней летермовира) (N = 144) n (%)	Плацебо (~ 100 дней летермовира) (N = 74) n (%)
Неэффективность*	4 (2,8)	14 (18,9)
Клинически значимая ЦМВИ через 28 недель†	2 (1,4)	13 (17,6)
Начало ПЭТ на основании задокументированной виремии ЦМВ	1 (0,7)	11 (14,9)
ЦМВ-заболевание органа-мишени	1 (0,7)	2 (2,7)
Досрочно прекратили участие в исследовании из-за ЦМВ-виремии до 28 недели	2 (1,4)	1 (1,4)
Разница в лечении с учётом стратификации (летермовир (~ 200 дней летермовира) – плацебо (~ 100 дней летермовира))‡
Разница (95 % ДИ)	-16,1 (-25,8, -6,5) 0,0005
p-значение
* Категории неэффективности взаимоисключающие и основаны на иерархии категорий в указанном порядке. † Клинически значимая ЦМВИ определялась как ЦМВ-заболевание органа-мишени (подтверждённое или вероятное) или начало ПЭТ на основании задокументированной ЦМВ-виремии и клинического состояния пациента. ‡ 95 % ДИ и p-значение разницы в лечении в процентах ответа были рассчитаны с использованием метода Мантеля – Хензеля с учётом стратификации, при этом разница рассчитывалась как среднее гармоническое значение размера выборки каждой группы для каждой страты (гаплоидентичный донор – да или нет). Для объявления статистической значимости использовалось одностороннее p-значение ≤ 0,0249. Подход к обработке отсутствующих значений: Подход наблюдаемой неэффективности (OF). При применении подхода OF неэффективностью считали результаты у всех субъектов, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ или которые преждевременно прекратили участие в исследовании из-за ЦМВ-виремии в период с 14-й недели (~ 100 дней) до 28-й недели (~ 200 дней) после ТГСК. N – количество участников в каждой группе лечения. N (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории.

P002: Взрослые ЦМВ-серонегативные реципиенты трансплантата почки от ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-]

Для оценки профилактики летермовиром в качестве профилактической стратегии цитомегаловирусного (ЦМВ) заболевания у реципиентов почечных трансплантатов эффективность летермовира оценивали в многоцентровом, двойном слепом, контролируемом активным препаратом сравнения исследовании не меньшей эффективности фазы 3 (P002) у взрослых реципиентов трансплантатов почки с высоким риском [D+/R-]. Субъекты были рандомизированы (1:1) для получения летермовира или валганцикловира. Летермовир назначали одновременно с ацикловиром. Валганцикловир назначали одновременно с плацебо к ацикловиру. Рандомизация была стратифицирована по применению или неприменению высококлетолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции. Летермовир или валганцикловир начинали применять с 0-го по 7-й день после трансплантации почки и продолжали до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации. Наблюдение за состоянием пациентов продолжалось до 52-й недели после трансплантации.

Из 589 пациентов, получавших лечение, 292 пациента получали летермовир и 297 — валганцикловир. Средний возраст составлял 51 год (диапазон от 18 до 82 лет); 72 % были мужчинами; 84 % — представители европеоидной расы; 2 % — азиаты; 9 % — представители негроидной расы; 17 % — испаноязычные или латиноамериканцы; 60 % получили почку от умершего донора. Наиболее распространенными причинами трансплантации были врождённая кистозная болезнь почек (17 %), гипертензия (16 %) и диабет/диабетическая нефропатия (14 %).

Первичная конечная точка эффективности

Первичной конечной точкой эффективности P002 была частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-поражение органа-мишени или ЦМВ-синдром, подтверждённый независимой экспертной комиссией) до 52-й недели после трансплантации. Использовался подход «оценка по намерению лечить» (OF), согласно которому результат у пациентов, которые досрочно прекратили участие в исследовании по любой причине или у которых отсутствовали данные на определённый момент времени, не считался неэффективностью.

Летермовир продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с валганцикловиром в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 3.

Таблица 3

P002: Результаты эффективности у реципиентов трансплантата почки (подход OF, популяция FAS)

Параметр	Летермовир (N = 289) n (%)	Валганцикловир (N = 297) n (%)
Заболевание ЦМВ через 52 недели	30 (10,4)	35 (11,8)
Разница в лечении с учётом стратификации (летермовир –валганцикловир)† Разница (95 % ДИ)	-1,4 (-6,5; 3,8)‡
* Случаи заболевания ЦМВ, подтверждённые независимой экспертной комиссией. † 95 % ДИ для разницы в лечении в процентах от ответа рассчитывали с использованием метода Мантеля–Хензеля с учётом стратификации, при этом разница рассчитывалась как среднее гармоническое значение выборки каждой группы для каждой страты (использование/неиспользование высокопролиферативной, антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции). ‡ С учётом границы не меньшей эффективности в 10 % летермовир обладает не меньшей эффективностью по сравнению с валганцикловиром. Подход к обработке отсутствующих значений: Подход наблюденной неэффективности (OF). При применении подхода OF результат у участников, которые преждевременно прекратили участие в исследовании по любой причине, не считается неэффективностью. Примечание: Участники, рандомизированные в группу летермовира, получали ацикловир для профилактики вируса простого герпеса и ветряной оспы. Участники, рандомизированные в группу валганцикловира, получали плацебо к ацикловиру. N – количество участников в каждой группе лечения. N (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории.

Эффективность была сопоставимой во всех подгруппах пациентов, включая подгруппы по полу, возрасту, расе, региону и применению/неприменению высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика летермовира была охарактеризована у здоровых лиц после перорального и внутривенного применения. Экспозиция летермовира увеличивалась более чем пропорционально дозе при его пероральном или внутривенном введении. Механизм, вероятно, связан с насыщением/аутоингибированием OATP1B1/3. Фармакокинетика летермовира также была охарактеризована после перорального и внутривенного применения у реципиентов ТГСК (таблица 4) и после перорального применения у реципиентов трансплантата почки (таблица 5).

Здоровые лица

Средние геометрические значения общей экспозиции (AUC) и максимальных уровней (C_max) в равновесном состоянии составляли 71 500 нг × ч/мл и 13 000 нг/мл соответственно при пероральном применении 480 мг летермовира один раз в сутки.

Летермовир достигает равновесного состояния через 9–10 дней с коэффициентом накопления 1,2 для AUC и 1,0 для C_max.

Реципиенты ТГСК

Показатель AUC летермовира оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P001 (см. таблицу 4). Различия в экспозиции в зависимости от схемы лечения не являются клинически значимыми; эффективность была стабильной во всем диапазоне экспозиций в исследовании P001.

Таблица 4

Значения AUC летермовира (нг × ч/мл) у реципиентов ТГСК

Схема лечения	Среднее значение (90 % интервал прогнозирования)*
480 мг перорально, без циклоспорина	34 400 (16 900, 73 700)
480 мг внутривенно, без циклоспорина	100 000 (65 300, 148 000)
240 мг перорально, с циклоспорином	60 800 (28 700, 122 000)
240 мг внутривенно, с циклоспорином	70 300 (46 200, 106 000)
* Прогнозы по популяции на основании анализа популяционной фармакокинетики с использованием данных фазы 3

Пациенты, перенесшие трансплантацию почки

Показатель AUC летермовира оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P002 (см. таблицу 5). Эффективность была стабильной по всему диапазону экспозиций, наблюдавшихся в исследовании P002.

Таблица 5

Значения AUC летермовира (нг × ч/мл) у пациентов, перенесших трансплантацию почки

Схема лечения	Среднее значение (90 % интервал прогнозирования)*
480 мг перорально, без циклоспорина	62 200 (28 900, 145 000)
240 мг перорально, с циклоспорином	57 700 (26 900, 135 000)
* Средние значения и 90 % интервалы прогнозирования основаны на моделировании с использованием популяционной фармакокинетической модели фазы 3 с межиндивидуальной изменчивостью. Примечание: Фармакокинетику летермовирура после внутривенного введения у реципиентов трансплантата почки не изучали, однако прогнозируемый показатель AUC после внутривенного введения подобен модельному прогнозируемому показателю AUC после внутривенного введения у реципиентов ТГСК (таблица 4).

Абсорбция

Летермовир быстро абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) 1,5–3,0 часа и снижается двухфазно. У реципиентов ТГСК биодоступность летермовира составляет приблизительно 35 % при пероральном применении 480 мг летермовира 1 раз в сутки без циклоспорина. Межиндивидуальная изменчивость биодоступности составляла приблизительно 37 %. У реципиентов трансплантата почки биодоступность летермовира составляет приблизительно 60 % при его пероральном приеме в дозе 480 мг один раз в сутки без циклоспорина.

Влияние циклоспорина

У реципиентов ТГСК одновременное применение циклоспорина увеличивало концентрацию летермовира в плазме крови за счет ингибирования OATP1B. Биодоступность летермовира у пациентов составляла приблизительно 85 % при пероральном применении летермовира 240 мг 1 раз в сутки одновременно с циклоспорином. Если летермовир назначается одновременно с циклоспорином, рекомендуемая доза летермовира составляет 240 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние пищи

У здоровых лиц пероральный прием однократной дозы летермовира 480 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью не влиял на общую экспозицию (AUC) и приводил к увеличению максимальных уровней (C_max) летермовира приблизительно на 30 %. Летермовир можно применять перорально независимо от приема пищи, как это было сделано в клинических исследованиях (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

На основании анализа популяционной фармакокинетики средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 45,5 л после внутривенного введения реципиентам ТГСК. Летермовир в значительной степени (98,2 %) связывается с белками плазмы крови человека независимо от диапазона оцененных концентраций (от 3 до 100 мг/л) in vitro. Наблюдалась некоторая насыщаемость при меньших концентрациях. Соотношение летермовира в крови и плазме составляет 0,56 и не зависит от диапазона оцененных концентраций (0,1–10 мг/л) in vitro.

В доклинических исследованиях распределения летермовир распределяется по органам и тканям с наибольшими концентрациями в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках и печени и низкими концентрациями в головном мозге.

Биотрансформация

Большинство компонентов, связанных с летермовиром в плазме крови, являются исходным веществом в неизмененном виде (96,6 %). В плазме крови основных метаболитов не выявлено. Летермовир частично выводится путем глюкуронидации, опосредованной UGT1A1/1A3.

Выведение

Средний видимый конечный период полувыведения летермовира составляет приблизительно 12 часов у здоровых добровольцев при внутривенном введении 480 мг летермовира. Основными путями выведения летермовира являются экскреция с желчью, а также непосредственная глюкуронидация. Процесс включает транспортеры печеночного захвата OATP1B1 и 3 с последующей катализируемой глюкуронидацией UGT1A1/3.

На основании анализа популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс летермовира в равновесном состоянии составляет 4,84 л/ч после внутривенного введения в дозе 480 мг реципиентам ТГСК. Межиндивидуальная изменчивость клиренса оценивается в 24,6 %.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченого летермовира в кале было обнаружено 93,3 % радиоактивности. Большая часть летермовира выводилась с желчью в неизмененном виде и незначительное количество (6 % от дозы) — в виде метаболита ацилглюкуронида с калом. Ацилглюкуронид нестабилен в кале. Выведение летермовира с мочой было незначительным (< 2 % от дозы).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции печени

Значения AUC несвязанного летермовира были приблизительно на 81 % и в 4 раза выше у пациентов с умеренным (класс B по шкале Чайлда–Пью, баллы 7–9) и тяжелым (класс С по шкале Чайлда–Пью, баллы 10–15) нарушением функции печени соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Изменения экспозиции летермовира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести в сочетании с умеренной или тяжелой формой нарушения функции почек ожидается выраженное увеличение экспозиции несвязанного летермовира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Клиническое исследование в популяции с нарушением функции почек

Значения AUC несвязанного летермовира были приблизительно на 115 % и 81 % выше у пациентов с умеренным (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации — от 31,0 до 56,8 мл/мин/1,73 м²) и тяжелым (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации — от 11,9 до 28,1 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Изменения экспозиции летермовира вследствие умеренной или тяжелой формы нарушения функции почек не считаются клинически значимыми. Показатели у пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗП) не изучались.

После трансплантации почки (P002)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, показатель AUC летермовира был приблизительно на 12 %, 27 % и 35 % выше у пациентов с легкой (клиренс креатинина от ≥ 60 до < 90 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от ≥ 15 до < 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно, по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥ 90 мл/мин. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Масса тела

На основании анализа популяционной фармакокинетики у здоровых лиц, значения AUC летермовира на 18,7 % ниже у лиц с массой тела 80–100 кг по сравнению с таковыми у лиц с массой тела 67 кг. На основании популяционного фармакокинетического анализа у реципиентов трансплантата почки (P002), значения AUC летермовира у пациентов с массой тела более 80 кг на 26 % ниже по сравнению с пациентами с массой тела 80 кг или менее. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Раса

На основании анализа популяционной фармакокинетики у здоровых лиц, значения AUC летермовира на 33,2 % выше у представителей монголоидной расы по сравнению с таковыми у представителей европеоидной расы. Это изменение не имеет клинического значения.

Пол

На основании анализа популяционной фармакокинетики, различий в фармакокинетике летермовира у женщин и мужчин не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста

На основании анализа популяционной фармакокинетики, отсутствует влияние возраста пациента на фармакокинетику летермовира. Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Превимис предназначено для профилактики реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания, вызванного ЦМВ, у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенного трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Лекарственное средство Превимис предназначено для профилактики заболевания, вызванного ЦМВ, у ЦМВ-серонегативных взрослых пациентов, получивших трансплантат почки от ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-].

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию противовирусных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав».
• Одновременное применение с пимозидом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• При применении летермовира в комбинации с циклоспорином:

одновременное применение дабигатрана, аторвастатина, симвастатина, розувастатина или питавастатина противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Общая информация о различиях в экспозиции при разных схемах лечения летермовиром

• Оценённая экспозиция летермовира в плазме крови различается в зависимости от схемы лечения (см. таблицу в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Следовательно, клинические последствия взаимодействий с другими препаратами для летермовира будут зависеть от применяемой схемы лечения летермовиром и от того, применяется ли летермовир в комбинации с циклоспорином.
• Комбинация циклоспорина и летермовира может привести к более выраженному или дополнительному влиянию на сопутствующие лекарственные средства по сравнению с применением только летермовира (см. таблицу 6).

Влияние других лекарственных средств на летермовир

Пути выведения летермовира in vivo включают экскрецию с желчью и глюкуронидацию. Относительная значимость этих путей неизвестна. Оба пути выведения предполагают активное поглощение в гепатоцитах посредством печеночных транспортеров поглощения OATP1B1/3. После поглощения глюкуронидация летермовира опосредуется UGT1A1 и 3. Летермовир также подвергается эффлюксу в печени и кишечнике, опосредованному Р-гликопротеином и белком резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Индукторы ферментов или транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства

Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис (с циклоспорином или без него) с сильными и умеренными индукторами транспортеров (например, Р-гликопротеина) и/или ферментов (например, UGT), поскольку это может привести к субтерапевтической экспозиции летермовира (см. таблицу 6).

• Примеры сильных индукторов: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой (Hypericum perforatum), рифабутин и фенобарбитал.
• Примеры умеренных индукторов: тиоридазин, модафинил, ритонавир, лопинавир, эфавиренц и этравирин.

Одновременное применение рифампицина приводило к первоначальному повышению концентрации летермовира в плазме крови (за счёт ингибирования OATP1B1/3 и/или Р-гликопротеина), что не имеет клинического значения, с последующим клинически значимым снижением концентрации летермовира в плазме крови (через индукцию Р-гликопротеина/UGT) при продолжении совместного приёма рифампицина (см. таблицу 6).

Дополнительное влияние других препаратов на летермовир при применении в комбинации с циклоспорином

Ингибиторы OATP1B1 или 3

Одновременное применение препарата Превимис с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров OATP1B1/3, может привести к увеличению концентрации летермовира в плазме крови. Если препарат Превимис назначается одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3), рекомендуемая доза препарата Превимис составляет 240 мг один раз в сутки (см. таблицу 6 и разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется с осторожностью добавлять другие ингибиторы OATP1B1/3 к лечению летермовиром в сочетании с циклоспорином.

• Примеры ингибиторов OATP1B1: гемфиброзил, эритромицин, кларитромицин и несколько ингибиторов протеазы (атазанавир, симепревир).

Ингибиторы Р-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ)

Результаты in vitro указывают на то, что летермовир является субстратом Р-гликопротеина/БРРМЖ. Изменения концентраций летермовира в плазме крови вследствие ингибирования Р-гликопротеина/БРРМЖ итраконазолом не были клинически значимыми.

Влияние летермовира на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые в основном выводятся путём метаболизма или под влиянием активного транспорта

Летермовир является общим индуктором in vivo ферментов и транспортеров. Если отдельный фермент или транспортер не ингибируется (см. ниже), можно ожидать индукции. Следовательно, летермовир потенциально может привести к снижению экспозиции в плазме крови и, возможно, к уменьшению эффективности сопутствующих лекарственных средств, которые преимущественно выводятся с помощью метаболизма или активного транспорта.

Выраженность индуцирующего эффекта зависит от способа введения летермовира и от того, применяется ли одновременно циклоспорин.

Полный индуцирующий эффект можно ожидать через 10–14 дней лечения летермовиром. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определённого задействованного лекарственного средства, также будет влиять на время, необходимое для достижения полного влияния на плазменные концентрации.

In vitro летермовир является ингибитором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЖ, UGT1A1, OATP2B1 и OAT3 при соответствующих концентрациях in vivo. Проводились исследования in vivo, изучающие чистое влияние на CYP3A4, Р-гликопротеин, OATP1B1/3, дополнительно на CYP2C19. Чистое влияние in vivo на другие перечисленные ферменты и транспортеры неизвестно. Подробная информация представлена ниже.

Неизвестно, может ли летермовир влиять на экспозицию пиперациллина/тазобактама, амфотерицина В и микафунгина. Потенциальное взаимодействие между летермовиром и этими лекарственными средствами не изучалось. Существует теоретический риск снижения экспозиции вследствие индукции, но выраженность эффекта и, следовательно, клиническая значимость до сих пор неизвестны.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A

Летермовир является умеренным ингибитором CYP3A in vivo. Одновременное применение препарата Превимис с пероральным мидазоламом (субстратом CYP3A) приводит к 2–3-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменных концентраций субстратов CYP3A, применяемых одновременно (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Примеры таких лекарственных средств: некоторые иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и амиодарон (см. таблицу 6). Пимозид и алкалоиды спорыньи противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»).

Выраженность ингибиторного эффекта CYP3A зависит от способа применения летермовира и от того, применяется ли циклоспорин одновременно.

Из-за зависимого от времени ингибирования и одновременной индукции чистый ингибиторный эффект фермента может быть достигнут не ранее чем через 10–14 дней. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определённого задействованного лекарственного средства, также будет влиять на время, необходимое для достижения полного влияния на плазменные концентрации. После окончания лечения требуется 10–14 дней, чтобы ингибиторный эффект исчез. Если необходим мониторинг, его рекомендуется проводить в первые 2 недели после начала и прекращения применения летермовира (см. раздел «Особенности применения»), а также после изменения способа применения летермовира.

Лекарственные средства, транспортируемые OATP1B1/3

Летермовир является ингибитором транспортеров OATP1B1/3. Применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменной концентрации лекарственных средств, применяемых одновременно и являющихся субстратами OATP1B1/3.

Примеры таких лекарственных средств: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фексофенадин, репаглинид и глибенкламид (см. таблицу 6). Сравнивая схему применения летермовира, назначаемого без циклоспорина, эффект более выражен после внутривенного введения, чем при пероральном приёме.

Выраженность ингибирования OATP1B1/3 лекарственными средствами, применяемыми одновременно, вероятнее всего, больше, когда препарат Превимис применяется одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3). Это необходимо учитывать, когда схема применения летермовира изменяется во время лечения субстратом OATP1B1/3.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9 и/или CYP2C19

Одновременное применение препарата Превимис с вориконазолом (субстратом CYP2C19) приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови, что указывает на то, что летермовир является индуктором CYP2C19. Возможно, также индуцируется CYP2C9. Летермовир может снизить экспозицию субстратов CYP2C9 и/или CYP2C19, что потенциально может привести к субтерапевтическим уровням.

Примеры таких лекарственных средств: варфарин, вориконазол, диазепам, лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол, тилидин, толбутамид (см. таблицу 6).

Ожидается, что эффект будет менее выражен при пероральном применении летермовира без циклоспорина, чем при внутривенном применении летермовира с циклоспорином или без него, или пероральном применении летермовира с циклоспорином. Это необходимо учитывать при изменении схемы применения летермовира во время лечения субстратом CYP2C9 или CYP2C19. См. выше также общую информацию об индукции относительно временной динамики взаимодействия.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C8

Летермовир ингибирует CYP2C8 in vitro, но также может индуцировать CYP2C8 на основании своего индуцирующего потенциала. Чистый эффект in vivo неизвестен.

Примером лекарственного средства, которое в основном выводится с помощью CYP2C8, является репаглинид (см. таблицу 6). Одновременное применение репаглинида и летермовира с циклоспорином или без него не рекомендуется.

Лекарственные средства, транспортируемые с помощью Р-гликопротеина в кишечнике

Летермовир является индуктором кишечного Р-гликопротеина. Применение препарата Превимис может привести к клинически значимому снижению концентрации в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, которые преимущественно транспортируются Р-гликопротеином в кишечнике, таких как дабигатран и софосбувир.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6, UGT1A1 или транспортируемые БРРМЖ или OATP2B1

Летермовир является общим индуктором in vivo, но in vitro наблюдалось также ингибирование CYP2B6, UGT1A1, БРРМЖ и OATP2B1. Чистый эффект in vivo неизвестен. Следовательно, плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров, могут увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с летермовиром. Может потребоваться дополнительный мониторинг; следует ознакомиться с инструкциями по таким лекарственным средствам.

Примером лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2B6, является бупропион.

Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся UGT1A1: ралтегравир и долутегравир.

Примеры лекарственных средств, транспортируемых БРРМЖ: розувастатин и сульфасалазин.

Пример лекарственного средства, транспортируемого OATP2B1: целопролол.

Лекарственные средства, транспортируемые почечным транспортером OAT3

Данные in vitro указывают, что летермовир является ингибитором OAT3; следовательно, летермовир может быть ингибитором OAT3 in vivo. Плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OAT3, могут быть увеличены.

Примеры лекарственных средств, транспортируемых OAT3: ципрофлоксацин, тенофовир, имипенем и циластин.

Общая информация

Если коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств осуществляется из-за лечения препаратом Превимис, их дозы следует повторно скорректировать после завершения лечения препаратом Превимис. Также может потребоваться корректировка дозы при изменении способа применения или смене иммуносупрессанта.

В таблице 6 приведён перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств. Описанные взаимодействия наблюдались в исследованиях, проведённых с применением препарата Превимис, или являются прогнозируемыми взаимодействиями, которые могут возникнуть при применении препарата Превимис (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Таблица 6

Взаимодействие и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами. Таблица 6 не является исчерпывающей, но содержит примеры клинически значимых взаимодействий (см. также общую информацию о взаимодействиях с лекарственными средствами выше).

Если не указано иное, исследования взаимодействий проводились для перорального летермовира без циклоспорина. Возможность взаимодействия и клинические последствия могут различаться в зависимости от того, применяется летермовир перорально или внутривенно, а также от того, применяется ли одновременно циклоспорин. При изменении способа применения или при смене иммуносупрессанта следует пересмотреть рекомендации по совместному применению.

Сопутствующие лекарственные средства	Влияние на концентрацию † Средний коэффициент (90 % доверительный интервал) для AUC, Cmax (предполагаемый механизм действия)	Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством Превимис
Антибиотики
нафциллин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Нафциллин может снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и нафциллина.
Протигрибковые препараты
флуконазол (400 мг однократная доза) / летермовир (480 мг однократная доза)	↔ флуконазол AUC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ летермовир AUC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Взаимодействие в равновесном состоянии не изучалось. Ожидается: ↔ флуконазол ↔ летермовир	Коррекция дозы не требуется.
итраконазол (200 мг 1 раз в день перорально) / летермовир (480 мг 1 раз в день перорально)	↔ итраконазол AUC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ летермовир AUC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39)	Коррекция дозы не требуется.
позаконазол ‡ (300 мг однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↔ позаконазол AUC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29)	Коррекция дозы не требуется.
вориконазол ‡ (200 мг дважды в сутки) / летермовир (480 мг в сутки)	↓ вориконазол AUC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (индукция CYP2C9/19)	Если необходимо одновременное применение, терапевтический лекарственный мониторинг для вориконазола рекомендуется в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира или изменения иммуносупрессанта.
Протитуберкулезные препараты
рифабутин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Рифабутин может снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифабутина.
рифампицин
(600 мг однократная доза перорально) / летермовир (480 мг однократная доза перорально)	↔ летермовир AUC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (ингибирование OATP1B1/3 и/или Р-гликопротеина)
(600 мг однократная доза внутривенно) / летермовир (480 мг однократная доза перорально)	↔ летермовир AUC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (ингибирование OATP1B1/3 и/или Р-гликопротеина)
(600 мг один раз в сутки перорально) / летермовир (480 мг один раз в сутки перорально)	↓ летермовир AUC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (суммарное ингибирование OATP1B1/3 и/или Р-гликопротеина и индукция Р-гликопротеина/UGT)	Многократная доза рифампицина снижает плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифампицина.
(600 мг однократная доза перорально (через 24 часа после рифампицина))§ / летермовир (480 мг один раз в сутки перорально)	↓ летермовир AUC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06,0,12) (индукция Р-гликопротеина/UGT)
Антипсихотические средства
тиоридазин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Тиоридазин может снижать плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и тиоридазина.
Антагонист рецепторов эндотелина
бозентан	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Бозентан может снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и бозентана.
Антивирусные препараты
ацикловир ‡ (400 мг однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↔ ацикловир AUC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93)	Коррекция дозы не требуется.
валацикловир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ валацикловир	Коррекция дозы не требуется.
Лекарственные растительные препараты
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Зверобой может снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис и зверобоя противопоказано.
Лекарственные препараты против ВИЧ
эфавиренц	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT) ↑ или ↓ эфавиренц (ингибирование или индукция CYP2B6)	Эфавиренц может снижать концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и эфавиренца.
этравирин, невирапин, ритонавир, лопинавир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Эти противовирусные средства могут снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис с этими противовирусными препаратами не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
аторвастатин ‡ (20 мг однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↑ аторвастатин AUC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3)	Побочные реакции, связанные с применением статинов, такие как миопатия, следует тщательно контролировать. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении препарата Превимис#. Хотя исследование не проводилось, ожидается, что при одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином повышение концентрации аторвастатина в плазме крови будет большим, чем при применении только препарата Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином аторвастатин противопоказан.
симвастатин, питавастатин, розувастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3)	Летермовир может значительно увеличить концентрацию этих статинов в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение только с препаратом Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином применение этих статинов противопоказано.
флувастатин, правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование OATP1B1/3 и/или BCRP)	Летермовир может увеличить концентрацию статина в плазме крови. При одновременном применении препарата Превимис с этими статинами может потребоваться снижение дозы статина#. Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином не рекомендуется применять правастатин, тогда как для флувастатина может потребоваться снижение дозы#. Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать.
Иммуносупрессанты
циклоспорин (50 мг однократная доза) / летермовир (240 мг в сутки)	↑ циклоспорин AUC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (ингибирование CYP3A)	Если препарат Превимис назначают одновременно с циклоспорином, дозу препарата Превимис следует снизить до 240 мг один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Частый мониторинг концентрации циклоспорина в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответствующей коррекции дозы циклоспорина#.
циклоспорин (200 мг однократная доза) / летермовир (240 мг в сутки)	↑ летермовир AUC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (ингибирование OATP1B1/3)
микофенолат мофетил (1 г однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↔ мифеноловая кислота AUC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ летермовир AUC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34)	Коррекция дозы не требуется.
сиролимус ‡ (2 мг однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↑ сиролимус AUC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (ингибирование CYP3A) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир	Рекомендуется часто контролировать концентрацию сиролимуса в цельной крови во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответствующей коррекции дозы сиролимуса#. Частый мониторинг концентрации сиролимуса рекомендуется проводить при начале или прекращении одновременного применения циклоспорина с лекарственным средством Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином следует ознакомиться с инструкцией по сиролимусу, чтобы получить конкретные рекомендации по применению сиролимуса с циклоспорином. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином повышение концентраций сиролимуса может быть большим, чем при применении только препарата Превимис.
такролимус (5 мг однократная доза) / летермовир (480 мг в сутки)	↑ такролимус AUC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (ингибирование CYP3A)	Частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответствующей коррекции дозы такролимуса#.
такролимус (5 мг однократная доза) / летермовир (80 мг дважды в сутки)	↔ летермовир AUC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00)
Пероральные контрацептивы
этинилэстрадиол (0,03 мг) / левоноргестрел‡ (0,15 мг) однократная доза / летермовир (480 мг в сутки)	↔ этинилэстрадиол AUC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ левоноргестрел AUC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04)	Коррекция дозы не требуется.
Другие пероральные стероидные контрацептивы системного действия	Риск ↓ стероидных контрацептивов	Летермовир может снижать концентрацию других пероральных стероидных контрацептивов в плазме крови, тем самым влияя на их эффективность. Для обеспечения адекватного контрацептивного эффекта перорального контрацептива следует выбирать препараты, содержащие этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Антидиабетические препараты
репаглинид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ или ↓ репаглинида (индукция CYP2C8, ингибирование CYP2C8 и OATP1B)	Летермовир может увеличивать или уменьшать плазменные концентрации репаглинида (чистый эффект неизвестен). Одновременное применение не рекомендуется. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином, как ожидается, концентрация репаглинида в плазме крови увеличится за счет дополнительного ингибирования OATP1B циклоспорином. Не рекомендуется одновременное применение#.
глибенкламид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ глибенкламид (ингибирование OATP1B1/3, ингибирование CYP3A, индукция CYP2C9)	Летермовир может повышать плазменные концентрации глибенкламида. Частый мониторинг концентрации глюкозы рекомендуется проводить в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином ознакомьтесь также с инструкцией по глибенкламиду для получения конкретных рекомендаций по дозировке.
Противоэпилептические препараты (см. также общую информацию)
карбамазепин, фенобарбитал	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Карбамазепин или фенобарбитал могут снижать плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и карбамазепина или фенобарбитала.
фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT) ↓ фенитоин (индукция CYP2C9/19)	Фенитоин может снизить концентрацию летермовира в плазме крови. Летермовир может снижать плазменные концентрации фенитоина. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и фенитоина.
Антикоагулянты для перорального применения
варфарин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ варфарин (индукция CYP2C9)	Летермовир может снизить плазменные концентрации варфарина. Следует проводить частый мониторинг международного нормализованного отношения (INR) при одновременном применении варфарина и препарата Превимис#. Рекомендуется проводить мониторинг в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира или изменения иммуносупрессанта.
дабигатран	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ дабигатран (индукция кишечного Р-гликопротеина)	Летермовир может снизить концентрацию в плазме крови и эффективность дабигатрана. Следует избегать одновременного применения из-за риска снижения эффективности дабигатрана. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином дабигатран противопоказан.
Седативные препараты
мидазолам (1 мг однократная доза внутривенно) / летермовир (240 мг один раз в сутки перорально) мидазолам (2 мг однократная доза перорально) / летермовир (240 мг 1 раз в сутки перорально)	↑ мидазолам внутривенно: AUC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) перорально: AUC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (ингибирование CYP3A)	Во время одновременного приема препарата Превимис и мидазолама следует осуществлять тщательный клинический мониторинг угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует учитывать коррекцию дозы мидазолама#. Повышение концентрации мидазолама в плазме крови может быть большим при пероральном применении мидазолама с летермовиром в клинической дозе, чем в исследуемой дозе.
Опиоидные агонисты
Примеры: алфентанил, фентанил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ метаболизируемых CYP3A опиоидов (ингибирование CYP3A)	Во время одновременного применения рекомендуется тщательно наблюдать за развитием побочных реакций, связанных с этими лекарственными средствами. Может потребоваться коррекция дозы опиоидов, метаболизируемых CYP3A# (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется также мониторинг при изменении способа применения. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином может быть более выраженным увеличение плазменных концентраций опиоидов, метаболизируемых CYP3A. Во время одновременного применения препарата Превимис с циклоспорином и алфентанилом или фентанилом следует проводить тщательный клинический мониторинг по признакам угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции (см. раздел «Особенности применения»).
Антиаритмические препараты
амиодарон	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ амиодарон (преимущественно ингибирование CYP3A и ингибирование или индукция CYP2C8)	Летермовир может повышать плазменные концентрации амиодарона. Во время одновременного применения рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с применением амиодарона. Контроль концентрации амиодарона следует проводить регулярно, когда амиодарон назначается одновременно с препаратом Превимис#.
хинидин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ хинидин (ингибирование CYP3A)	Летермовир может повышать плазменные концентрации хинидина. Во время применения препарата Превимис с хинидином следует проводить тщательный клинический мониторинг. Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции#.
Сердечно-сосудистые препараты
дигоксин‡ (0,5 мг однократная доза) / летермовир (240 мг дважды в сутки)	↔ дигоксин AUC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (индукция Р-гликопротеина)	Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протонной помпы
омепразол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ омепразол (индукция CYP2C19) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир	Летермовир может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
пантопразол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ пантопразол (вероятно, через индукцию CYP2C19) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир	Летермовир может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
Препараты, стимулирующие бодрствование
модафинил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция Р-гликопротеина/UGT)	Модафинил может снижать концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и модафинила.
* Эта таблица не включает все данные. † ↓ – снижение, ↑ – повышение, ↔ – отсутствие клинически значимых изменений. ‡ Одностороннее исследование взаимодействия, в котором оценивается влияние летермовира на сопутствующее лекарственное средство. § Эти данные относятся к влиянию рифампицина на летермовир через 24 часа после применения последней дозы рифампицина. # Ознакомьтесь с соответствующей информацией в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Мониторинг ДНК ЦМВ у реципиентов ТГСК

В рамках исследования фазы 3 (P001) безопасность и эффективность применения летермеровира были установлены у пациентов, получавших ТГСК, с отрицательным результатом теста на ДНК ЦМВ до начала профилактики. ДНК ЦМВ контролировали еженедельно до 14-й недели после трансплантации, а затем дважды в неделю до 24-й недели. При возникновении клинически значимой ДНК-вирэмии ЦМВ или заболевания, вызванного ЦМВ, профилактику летермеровиром прекращали и проводили стандартную превентивную терапию (ПЭТ) или начинали лечение. У пациентов, которым была начата профилактика летермеровиром, но у которых впоследствии тест на ДНК ЦМВ стал положительным, профилактику можно продолжать, если критерии ПЭТ не были достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Риск возникновения побочных реакций или снижения терапевтического эффекта вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Превимис и некоторых других лекарственных средств может привести к известным или потенциально значимым взаимодействиям, некоторые из которых могут вызвать:

• клинически значимые побочные реакции вследствие увеличения экспозиции сопутствующих лекарственных средств или летермеровира;
• значительное снижение концентрации сопутствующего лекарственного средства в плазме крови, что может привести к уменьшению терапевтического эффекта сопутствующего лекарственного средства.

См. таблицу 6 по мерам для предотвращения или коррекции известных или потенциально значимых лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозировке (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Препарат Превимис следует осторожно применять с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, алфентанил, фентанил и хинидин), поскольку одновременное применение может привести к увеличению концентрации субстратов CYP3A в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг и/или коррекция дозы одновременно применяемых субстратов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как правило, рекомендуется усиленный мониторинг уровней циклоспорина, такролимуса, сиролимуса в первые 2 недели после начала и окончания применения летермеровира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а также после изменения способа введения летермеровира.

Летермеровир является умеренным индуктором ферментов и транспортеров. Индукция может привести к снижению плазменных концентраций некоторых метаболизируемых и транспортируемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому для вориконазола рекомендуется проведение терапевтического лекарственного мониторинга. Следует избегать одновременного применения дабигатрана из-за риска снижения его эффективности.

Летермеровир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OATP1B1/3, таких как статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и таблицу 6).

Введение через стерильный встроенный политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) фильтр с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм

Превимис, концентрат для раствора для инфузий, может содержать небольшое количество мелких полупрозрачных или белых частиц препарата. Введение разбавленного раствора Превимис всегда требует использования стерильного встроенного ПТФЭ-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм, независимо от того, видны ли эти частицы в концентрате или в разбавленном растворе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении»).

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 23 мг (или 1 ммоль) натрия на флакон (240 мг летермеровира), что эквивалентно 1,15 % максимальной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ (2 г натрия для взрослых). Это следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Циклодекстрин

Данный лекарственный препарат содержит 1800 мг гидроксипропилбетадексина (циклодекстрина) на флакон объемом 12 мл (доза 240 мг).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных о применении летермеровира у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Превимис не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли летермеровир с грудным молоком.

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных показывают, что летермеровир проникает в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии препаратом Превимис, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Влияние на фертильность самок крыс не наблюдалось. У самцов крыс отмечалась необратимая тестикулярная токсичность и ухудшение фертильности, однако у самцов мышей и обезьян подобных эффектов не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Превимис может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. У некоторых пациентов во время лечения препаратом Превимис сообщалось о таких симптомах, как утомление и головокружение, которые могут повлиять на способность пациента управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Препарат Превиміс должен назначать врач, имеющий опыт ведения пациентов, получивших аллогенную трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток или трансплантацию почки.

Способ применения

Препарат Превиміс также выпускается в форме для перорального применения (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 240 мг).

Таблетки Превиміс, покрытые пленочной оболочкой, и концентрат для раствора для инфузий могут использоваться как взаимозаменяемые препараты по усмотрению врача, коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая доза препарата Превиміс составляет 480 мг один раз в сутки.

ТГСК

Применение препарата Превиміс следует начинать после ТГСК. Применение препарата Превиміс можно начать в день трансплантации и не позднее чем через 28 дней после ТГСК. Применение препарата Превиміс можно начать до или после приживления трансплантата. Профилактика препаратом Превиміс должна продолжаться 100 дней после ТГСК. Длительная профилактика препаратом Превиміс более 100 дней после ТГСК может быть полезной для некоторых пациентов с высоким риском поздней реактивации ЦМВ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность применения препарата Превиміс более 200 дней в клинических исследованиях не изучались.

Трансплантация почки

Препарат Превиміс следует начинать применять в день трансплантации и не позднее чем через 7 дней после трансплантации почки и продолжать в течение 200 дней после трансплантации.

Коррекция дозы

Если препарат Превиміс применяют одновременно с циклоспорином, дозу препарата Превиміс следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

• Если применение циклоспорина начинается после начала лечения препаратом Превиміс, следующую дозу препарата Превиміс следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки.
• Если применение циклоспорина прекращают после начала лечения препаратом Превиміс, следующую дозу препарата Превиміс следует увеличить до 480 мг один раз в сутки.
• Если прием циклоспорина временно прекращают из-за высокого уровня циклоспорина, коррекция дозы препарата Превиміс не требуется.

Пропущенная доза

Если была пропущена доза препарата, её следует ввести пациенту как можно скорее. Если наступил момент для введения следующей дозы, пропущенную дозу не вводят и возвращаются к обычному графику. Не следует удваивать следующую дозу или применять большую дозу, чем назначенная.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Превиміс в зависимости от возраста пациента не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Превиміс не требуется при нарушении функции печени от легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью) до умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью) степени тяжести. Препарат Превиміс не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Сочетанное нарушение функции печени и почек

Препарат Превиміс не рекомендуется применять пациентам с умеренным нарушением функции печени в сочетании с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется корректировать дозу препарата Превиміс для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Нет рекомендаций по дозе для пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗП) с/без проведения диализа. Эффективность и безопасность не продемонстрированы для пациентов с КСЗП.

Концентрат для раствора для инфузий Превиміс содержит гидроксипропилбетадекс. Прогнозируемая клиническая экспозиция гидроксипропилбетадекса при внутривенном введении летермовира, как ожидается, составит приблизительно 3 600 мг/сут для дозы летермовира 480 мг. В исследованиях внутривенного применения летермовира у людей с продолжительностью лечения до 47 дней не было случаев поражения почек, вызванных гидроксипропилбетадексом. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), получающих препарат Превиміс, возможно накопление гидроксипропилбетадекса. У этих пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови.

Способ применения

Только для внутривенного введения.

Концентрат для раствора для инфузий Превиміс необходимо развести (см. информацию ниже) перед введением.

Разведенный раствор препарата Превиміс следует вводить через систему с встроенным стерильным ПЭС-фильтром с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм. Не вводить разведенный раствор через фильтр, отличный от стерильного встроенного ПЭС-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм.

Препарат Превиміс следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Препарат Превиміс не следует вводить внутривенно струйно или болюсно.

После разведения препарат Превиміс следует вводить путем внутривенной инфузии через периферический или центральный венозный катетер общей продолжительностью около 60 минут. Следует ввести весь объем содержимого пакета для внутривенной инфузии.

Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении

Флаконы препарата Превиміс предназначены только для однократного использования.

Подготовка

Концентрат для раствора для инфузий Превиміс следует развести перед внутривенным применением. Перед разведением следует проверить содержимое флакона на изменение цвета и наличие механических включений. Превиміс, концентрат для раствора для инфузий, — это прозрачный, бесцветный раствор, который может содержать несколько связанных с препаратом мелких полупрозрачных или белых частиц. Не используйте флакон, если раствор помутнел, изменил цвет или содержит механические включения, кроме нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. При внутривенном введении препарата Превиміс не следует использовать пакеты для внутривенных вливаний и инфузионные наборы, содержащие полиуретан или пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ). Материалы, не содержащие фталатов, также не содержат ДЭГФ.

Не взбалтывайте флакон с препаратом Превиміс.

Добавьте содержимое одного флакона с разовой дозой (12 мл (доза 240 мг)) или двух флаконов с разовой дозой (2 × 12 мл (доза 480 мг)) препарата Превиміс, концентрата для раствора для инфузий, в предварительно наполненный пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, и перемешайте разведенный раствор, осторожно переворачивая пакет. Не взбалтывать.

После разведения раствор препарата Превиміс становится прозрачным, от бесцветного до желтого цвета. Вариации цвета в пределах этого диапазона не влияют на качество препарата. Перед введением разведенный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Утилизируйте препарат, если разведенный раствор мутный, изменил цвет или содержит другие механические включения, кроме нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. Если содержимое одного флакона добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 0,9 мг/мл (для дозы 240 мг). Если содержимое двух флаконов добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 1,8 мг/мл (для дозы 480 мг).

Разведенный раствор препарата Превиміс следует вводить через стерильный встроенный ПЭС-фильтр с размером пор 0,2 мкм или 0,22 мкм.

Совместимые внутривенные растворы и другие лекарственные средства

Концентрат для раствора для инфузий Превиміс совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы.

Препарат Превиміс не следует вводить одновременно через одну и ту же внутривенную систему (или канюлю) с другими лекарственными средствами и в комбинации с растворителями, кроме перечисленных ниже.

Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превиміс и лекарственные средства* готовятся в 0,9 % растворе натрия хлорида

• Ампициллин натрия
• Флуконазол
• Ампициллин натрия / сульбактам натрия
• Инсулин человеческий
• Антитимоцитарный глобулин
• Сульфат магния
• Каспофунгин
• Метотрексат
• Даптомицин
• Микофунгин
• Фентанил цитрат

* Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения.

Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превиміс и лекарственные средства* готовятся в 5 % растворе декстрозы

• Амфотерицин В (липидный комплекс)†
• Гидрокортизон натрия сукцинат
• Анидуллафунгин
• Морфин сульфат
• Цефазолин натрия
• Норадреналин битартрат
• Цефтаролин
• Пантопразол натрия
• Цефтриаксон натрия
• Хлорид калия
• Дорипенем
• Фосфат калия
• Фамотидин
• Такролимус
• Фолиевая кислота
• Телаванцин
• Ганцикловир натрия
• Тайгециклин

* Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения.

†Амфотерицин B (липидный комплекс) совместим с препаратом Превиміс. Однако Амфотерицин В (липосомальный) является несовместимым (см. раздел «Несовместимость. Несовместимые лекарственные средства»).

Совместимые материалы внутривенных пакетов и инфузионных наборов

Препарат Превиміс совместим с нижеперечисленными материалами, из которых изготовлены пакеты и наборы для проведения инфузий. Не следует использовать какие-либо пакеты или наборы для инфузий из материалов, не перечисленных ниже.

Материалы для изготовления пакетов, используемых при внутривенных введениях

Поливинилхлорид (ПВХ), этиленвинилацетат (ЭВА) и полиолефин (полипропилен и полиэтилен).

Материалы инфузионных наборов

ПВХ, полиэтилен (ПЭ), полибутадиен (ПБД), силиконовый каучук (СК), стирол-бутадиеновый сополимер (СБС), стирол-бутадиен-стирольный сополимер (СБСС), полистирол (ПС).

Пластификаторы

Трис (2-этилгексил) тримеллитат, бутилбензилфталат (ББФ).

Катетеры

Рентгеноконтрастный полиуретан.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Превиміс пациентам в возрасте до 18 лет не установлены.

Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Превиміс у людей отсутствует. В ходе клинических исследований фазы 1, 86 здоровых добровольцев получали препарат Превиміс в дозах от 720 мг/сут до 1440 мг/сут в течение 14 дней. Профиль побочных реакций был схожим с профилем при применении клинической дозы 480 мг/сут. Специфического антидота при передозировке препаратом Превиміс не существует. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за развитием побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Неизвестно, приведет ли диализ к значимому выведению препарата Превиміс из системного кровообращения.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Оценка безопасности применения препарата Превимис основывалась на трех клинических исследованиях фазы 3.

ТГСК

В исследовании P001 с участием 565 реципиентов ТГСК, которые получали препарат Превимис или плацебо до 14-й недели после трансплантации и за которыми вели наблюдение в отношении безопасности до 24-й недели после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто и которые возникали как минимум у 1 % пациентов в группе препарата Превимис и с большей частотой, чем при применении плацебо: тошнота (7,2 %), диарея (2,4 %) и рвота (1,9 %).

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, которые привели к прекращению применения препарата Превимис: тошнота (1,6 %), рвота (0,8 %) и боль в животе (0,5 %).

В исследовании P040 218 реципиентов ТГСК получали лекарственное средство Превимис или плацебо с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК и находились под наблюдением в отношении безопасности до 48-й недели после ТГСК (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Сообщавшиеся побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Превимис, охарактеризованному в исследовании P001.

Трансплантация почки

В исследовании P002 292 реципиента трансплантата почки получали препарат Превимис до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Таблица побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших препарат Превимис в клинических исследованиях. Побочные реакции приведены по классам систем органов и частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

Побочные реакции, возникавшие при применении препарата Превимис

Частота	Побочные реакции
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто	гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто	снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы
нечасто	дисгевзия, головная боль
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта
нечасто	головокружение
Нарушения со стороны пищеварительной системы
часто	тошнота, диарея, рвота
нечасто	абдоминальная боль
Нарушения со стороны печеночной и билиарной системы
нечасто	повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто	спазмы в мышцах
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
нечасто	повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушения и расстройства в месте введения
нечасто	утомление, периферические отеки

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска при применении препарата. Квалифицированным работникам в области здравоохранения предлагается сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Неоткрытый флакон: 30 месяцев.

После вскрытия флакона препарат следует использовать немедленно.

Хранение разведенного раствора

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25 °C и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения до применения несет пользователь, и, как правило, они не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить во вторичной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения разведенного раствора лекарственного препарата см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость.

Несовместимые лекарственные средства

Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, физически несовместим с гидрохлоридом амиодарона, амфотерицином В (липосомальным), азтреонамом, гидрохлоридом цефепима, ципрофлоксацином, циклоспорином, гидрохлоридом дилтиазема, филграстимом, сульфатом гентамицина, левофлоксацином, линезолидом, лоразепамом, гидрохлоридом мидазолама, гидрохлоридом микофенолата мофетила, ондансетроном, палоносетроном.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении».

Несовместимые материалы пакетов и наборов для внутривенных инфузий

Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, несовместим с пластификатором диэтилгексилфталатом (DEHP) и содержащими полиуретан трубками для внутривенного введения.

Данный лекарственный препарат нельзя применять с другими пакетами и наборами для внутривенных инфузий, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении».

Упаковка.

Концентрат для раствора в стеклянном флаконе (тип I). 1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовиру. 1 мл содержит 20 мг летермовиру. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Органон Хейст бв, Бельгия/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустрьепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.