Previmis

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PREVIMIS

Composizione:

Principio attivo: letermovir;

1 flaconcino contiene 240 mg (12 ml/flaconcino) di letermovir;

1 ml contiene 20 mg di letermovir;

Eccipienti: idrossipropilbetadestrina, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore; può contenere piccole particelle semitrasparenti o bianche derivanti dal medicinale, pH da 7 a 8.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico, agenti antivirali a azione diretta. Codice ATC J05AX18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Letermovir inibisce il complesso della terminasi del DNA citomegalovirus (CMV), necessario per il distacco e l’impacchettamento del DNA virale progenie. Letermovir influenza la formazione di genomi di lunghezza appropriata e impedisce la maturazione del virione.

Attività antivirale

Il valore medio della concentrazione efficace semimassima (EC50) di letermovir nei confronti di una collezione di isolati clinici di CMV nel modello di coltura cellulare di infezione era di 2,1 nM (intervallo da 0,7 nM a 6,1 nM, n = 74).

Resistenza virale

In coltura cellulare

I geni UL51, UL56 e UL89 del CMV codificano per le subunità della terminasi del DNA del CMV. In coltura cellulare è stata confermata la presenza di mutanti del CMV con ridotta sensibilità al letermovir. I valori di EC50 per i mutanti ricombinanti del CMV con sostituzioni in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) e pUL89 (N320H, D344E) erano da 1,6 a <10 volte superiori rispetto a quelli del virus di tipo selvaggio di riferimento; tali sostituzioni difficilmente avranno rilevanza clinica. I valori di EC50 per i mutanti ricombinanti del CMV che esprimevano la sostituzione pUL51 A95V o sostituzioni pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S e R369T erano da 10 a 9300 volte superiori rispetto al virus di riferimento di tipo selvaggio; alcune di queste sostituzioni sono state osservate in pazienti con prevenzione inefficace negli studi clinici.

Negli studi clinici

In uno studio di fase 2b che valutava l’uso di letermovir alle dosi di 60, 120 o 240 mg/giorno o placebo per 84 giorni in 131 riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), l’analisi della sequenza del DNA di una regione selezionata di UL56 (amminoacidi da 231 a 369) è stata effettuata su campioni di 12 pazienti trattati con letermovir nei quali la prevenzione era risultata inefficace e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. Un paziente (che riceveva 60 mg al giorno) presentava una variante genotipica resistente al letermovir (V236M).

In uno studio di fase 3 (P001), l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti UL56 e UL89 è stata effettuata su campioni ottenuti da 40 pazienti trattati con letermovir nella popolazione per l’analisi completa (FAS), nei quali la prevenzione era risultata inefficace e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. In due pazienti sono state identificate varianti genotipiche resistenti al letermovir, entrambe con sostituzioni in pUL56. Un paziente presentava la sostituzione V236M e l’altro la sostituzione E237G. In un ulteriore paziente con DNA del CMV rilevato al basale (quindi non incluso nella popolazione FAS) sono state rilevate sostituzioni in pUL56 (C325W e R369T) dopo l’interruzione del letermovir.

In uno studio di fase 3 (P040), l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti UL51, UL56 e UL89 è stata effettuata su campioni ottenuti da 32 pazienti (indipendentemente dal gruppo di trattamento), nei quali la prevenzione era risultata inefficace o che avevano interrotto prematuramente il trattamento a causa di viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate alla resistenza al letermovir superiori al limite validato del test (5%).

In uno studio di fase 3 (P002), l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti UL51, UL56 e UL89 è stata effettuata su campioni ottenuti da 52 pazienti trattati con letermovir, che avevano sviluppato malattia da CMV o avevano interrotto prematuramente il trattamento a causa di viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate alla resistenza al letermovir superiori al limite validato del test (5%).

Resistenza crociata

La resistenza crociata è improbabile con farmaci che hanno un diverso meccanismo d’azione. Il letermovir è completamente attivo contro popolazioni virali con sostituzioni che conferiscono resistenza agli inibitori della DNA polimerasi del CMV (ganciclovir, cidofovir e foscarnet). Un panel di ceppi ricombinanti di CMV con sostituzioni che conferiscono resistenza al letermovir è risultato completamente sensibile a cidofovir, foscarnet e ganciclovir, ad eccezione di un ceppo ricombinante con la sostituzione pUL56 E237G, che prevede una riduzione della sensibilità al ganciclovir di 2,1 volte rispetto al tipo selvaggio.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto del letermovir alle dosi fino a 960 mg somministrato per via endovenosa sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, in singola dose, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg per via orale), crossover a quattro periodi, sull’intervallo QT in 38 soggetti sani. Il letermovir non prolunga l’intervallo QTc in modo clinicamente significativo dopo somministrazione endovenosa alla dose di 960 mg. In queste condizioni, la concentrazione plasmatica è circa il doppio rispetto a quella ottenuta con la dose di 480 mg somministrata per via endovenosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Adulti riceventi CMV-seropositivi [R+] di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

P001: Prevenzione fino alla 14ª settimana (~100 giorni) dopo l’HSCT

Per valutare la profilassi con letermovir come strategia preventiva contro l’infezione da CMV (CMVI) o la malattia, è stata determinata l’efficacia del letermovir in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 3 (P001) in adulti riceventi [R+] di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche CMV-seropositivi. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere o letermovir 480 mg una volta al giorno, ridotto a 240 mg in caso di co-somministrazione con ciclosporina, o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per centro dello studio e per rischio (alto contro basso) di riattivazione del CMV all’ingresso nello studio. Il trattamento con letermovir è stato iniziato dopo l’HSCT (giorni 0-28 dopo l’HSCT) e proseguito per 14 settimane dopo l’HSCT. Il letermovir è stato somministrato per via orale o endovenosa; la dose di letermovir è stata la stessa indipendentemente dalla via di somministrazione. I pazienti sono stati monitorati fino alla 24ª settimana dopo l’HSCT per il punto finale primario di efficacia, con ulteriore osservazione fino alla 48ª settimana dopo l’HSCT.

Nei pazienti è stato effettuato un monitoraggio settimanale del DNA del CMV fino alla 14ª settimana dopo l’HSCT, e successivamente ogni due settimane fino alla 24ª settimana dopo l’HSCT, iniziando la terapia preventiva standard per il CMV se la ememia da DNA del CMV era considerata clinicamente significativa. I pazienti sono stati ulteriormente monitorati fino alla 48ª settimana dopo l’HSCT.

Dei 565 pazienti trattati, 373 hanno ricevuto letermovir (di cui 99 hanno ricevuto almeno una dose endovenosa) e 192 hanno ricevuto placebo (di cui 48 hanno ricevuto almeno una dose endovenosa). Il tempo medio all’inizio del trattamento con letermovir è stato di 9 giorni dopo il trapianto. Il 37% dei pazienti aveva un’engraftment basale. L’età media era di 54 anni (intervallo da 18 a 78 anni); 56 (15,0%) partecipanti avevano 65 anni o più: 58% erano uomini; 82% di razza caucasica; 10% asiatici; 2% di razza nera o africana; e 7% ispanici o latinoamericani. All’inizio dello studio, il 50% dei pazienti riceveva un trattamento mieloablativo, il 52% riceveva ciclosporina e il 42% tacrolimus. Le indicazioni più comuni e principali per il trapianto erano leucemia mieloide acuta (38%), sindrome mielodisplastica (15%) e linfoma (13%). Il 12% dei partecipanti era positivo per il DNA del CMV al basale.

All’inizio dello studio, il 31% dei pazienti aveva un alto rischio di riattivazione, definito da uno o più dei seguenti criteri: donatore correlato all’antigene leucocitario umano (HLA) (fratello o sorella) con almeno un’incompatibilità in uno dei tre loci genici HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore identico per aplotipo; donatore non imparentato con almeno un’incompatibilità in uno dei quattro loci genici HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; uso del sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; uso di trapianti esenti da cellule T ex vivo; malattia da trapianto contro ospite (GvHD) di grado 2 o superiore che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici.

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia dell’infezione da CMV clinicamente significativa nello studio P001 è stato definito come la frequenza di ememia da DNA del CMV che giustifica la terapia preventiva (PET) contro il CMV o l’insorgenza di malattia da CMV a livello d’organo. È stato utilizzato un approccio di tipo "non completamento = fallimento" (NC=F), secondo cui il risultato nei pazienti che hanno interrotto lo studio prima della 24ª settimana dopo l’HSCT o nei quali mancavano i dati alla 24ª settimana dopo l’HSCT è stato considerato un fallimento.

Il letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nell’analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 1. La differenza calcolata nel trattamento di -23,5% è risultata statisticamente significativa (valore p unilaterale < 0,0001).

Tabella 1

P001: Risultati di efficacia nei riceventi di HSCT (approccio NC = F, popolazione FAS)

Fattori associati alla viremia da CMV dopo la 14ª settimana successiva al trapianto di cellule staminali emopoietiche (SCT) nei soggetti trattati con letermovir includevano alto rischio di riattivazione CMV al basale, malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD), uso di corticosteroidi e stato sierologico del donatore negativo per CMV.

Fig. 1. P001: Curva di Kaplan-Meier del tempo fino all'inizio della terapia anti-CMV di tipo pre-emptivo o all'insorgenza di malattia da CMV con interessamento d'organo entro la 24ª settimana dal trapianto nei riceventi di SCT (popolazione FAS).

Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza o nel tempo di attecchimento dell’innesto tra i gruppi trattati con Previmis e quelli con placebo.

L’efficacia di letermovir è aumentata costantemente in tutte le sottogruppi, inclusi i pazienti a rischio basso e alto di reattivazione del CMV, i regimi di condizionamento e le terapie concomitanti con immunosoppressori (vedere Figura 2).

Fig. 2. P001: Grafico della proporzione di partecipanti che hanno iniziato una terapia preventiva contro il CMV o che hanno sviluppato una malattia da CMV a livello di organo bersaglio entro la 24ª settimana dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), per sottogruppi selezionati (approccio NC = F, popolazione FAS).

Mancato completamento = inefficacia (NC=F). Con l’approccio NC = F, i risultati dei partecipanti che hanno interrotto lo studio prima della 24ª settimana dopo il trapianto o per i quali non erano disponibili dati alla 24ª settimana dopo il trapianto sono stati considerati come inefficaci.

P040: Prevenzione dalla 14ª settimana (~100 giorni) alla 28ª settimana (~200 giorni) dopo l’HSCT

L’efficacia del proseguimento della profilassi con letermovir dalla 14ª alla 28ª settimana dopo l’HSCT in pazienti a rischio di infezione e malattia da CMV tardiva è stata valutata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3 (P040), che ha coinvolto adulti sieropositivi al CMV [R+] riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). I pazienti idonei, che avevano completato la profilassi con letermovir entro circa 100 giorni dall’HSCT, sono stati randomizzati (2:1) per ricevere letermovir o placebo dalla 14ª alla 28ª settimana dopo l’HSCT. I pazienti sono stati monitorati fino alla 28ª settimana dopo l’HSCT per determinare il punto finale primario di efficacia, con ulteriore osservazione senza trattamento fino alla 48ª settimana dopo l’HSCT.

Dei 218 pazienti trattati, 144 hanno ricevuto letermovir e 74 hanno ricevuto placebo. L’età media era di 55 anni (range da 20 a 74 anni); il 62% erano uomini; il 79% erano di razza caucasica; l’11% asiatici; il 2% di razza nera; il 10% ispanici o latinoamericani. Le principali indicazioni per il trapianto erano la leucemia mieloide acuta (42%), la leucemia linfoblastica acuta (15%) e il sindrome mielodisplastico (11%).

Al momento dell’inclusione nello studio, tutti i partecipanti presentavano fattori di rischio per lo sviluppo di infezione e malattia da CMV tardiva, e il 64% aveva due o più fattori di rischio. I fattori di rischio includevano: donatore HLA-appaiato con almeno un’incompatibilità in uno dei tre loci genici HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore a emi-appaiamento HLA; donatore non appaiato con almeno un’incompatibilità in uno dei quattro loci genici HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; uso di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; uso di innesti depleti di cellule T ex vivo; ricezione di globulina antitimocitaria; ricezione di alemtuzumab; somministrazione sistemica di prednisone (o equivalente) a dosi ≥ 1 mg/kg/die.

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia nello studio P040 è stata l’incidenza di infezione da CMV clinicamente significativa entro la 28ª settimana dopo l’HSCT. L’infezione da CMV clinicamente significativa è stata definita come l’insorgenza di malattia da CMV a livello di organo bersaglio o l’inizio di una terapia anti-CMV basata su una viremia da CMV documentata e sullo stato clinico del paziente. È stato utilizzato l’approccio "osservato come fallimento" (OF, observed failure), secondo cui il risultato nei pazienti nei quali si è sviluppata un’infezione da CMV clinicamente significativa o che hanno interrotto prematuramente lo studio con viremia è stato considerato un fallimento.

Letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nell’analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 2. La differenza stimata nel trattamento di -16,1% è risultata statisticamente significativa (p-value unilaterale 0,0005). L’efficacia di letermovir è risultata costantemente superiore in tutti i sottogruppi di pazienti, in base alle caratteristiche (età, sesso, razza) e alla presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di infezione e malattia da CMV tardiva.

Tabella 2

P040: Risultati di efficacia nei riceventi di HSCT a rischio di infezione e malattia da CMV tardiva (approccio OF, popolazione FAS)

P002: Riceventi adulti renali sieronegativi per CMV da donatore renale sieropositivo per CMV [D+/R-]

Per valutare la prevenzione con letermovir come strategia profilattica nei confronti della malattia da CMV nei riceventi di trapianto renale, l'efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, di non inferiorità (P002), in adulti riceventi trapianto renale ad alto rischio [D+/R-]. I soggetti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere letermovir o valganciclovir. Il letermovir è stato somministrato contemporaneamente ad aciclovir. Il valganciclovir è stato somministrato contemporaneamente a placebo per aciclovir. La randomizzazione è stata stratificata in base all'utilizzo o meno di immunoterapia antilinfocitaria ad alta citolisi durante l'induzione. Il letermovir o il valganciclovir sono stati iniziati dal giorno 0 al giorno 7 dopo il trapianto renale e continuati fino alla settimana 28 (~200 giorni) dopo il trapianto. Il follow-up dei pazienti è proseguito fino alla settimana 52 dopo il trapianto.

Dei 589 pazienti trattati, 292 hanno ricevuto letermovir e 297 hanno ricevuto valganciclovir. L'età media era di 51 anni (range da 18 a 82 anni); il 72 % erano uomini; l'84 % era di razza caucasica; il 2 % asiatici; il 9 % di razza nera; il 17 % ispanici o latinoamericani; il 60 % ha ricevuto un rene da donatore deceduto. Le cause più comuni di trapianto sono state malattia renale policistica congenita (17 %), ipertensione (16 %) e diabete/nefropatia diabetica (14 %).

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia dello studio P002 è stata l'incidenza di malattia da CMV (malattia da CMV con coinvolgimento d'organo o sindrome da CMV, confermata da un comitato esperto indipendente) entro la settimana 52 dopo il trapianto. È stato utilizzato l'approccio OF (intenzione a trattare), secondo cui l'esito nei pazienti che hanno interrotto prematuramente lo studio per qualsiasi motivo o nei quali mancavano dati in un determinato momento non è stato considerato un fallimento terapeutico.

Il letermovir ha dimostrato un'efficacia non inferiore rispetto al valganciclovir nell'analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3

P002: Risultati di efficacia nei riceventi di trapianto renale (approccio OF, popolazione FAS)

L'efficacia è stata comparabile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i sottogruppi per sesso, età, razza, regione e con o senza l'uso di immunoterapia antilinfocitaria ad alto citolisi durante l'induzione.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, la farmacocinetica di letermovir è stata caratterizzata dopo somministrazione orale e intravenosa. L'esposizione a letermovir aumentava in misura più che proporzionale alla dose dopo somministrazione orale o endovenosa. Il meccanismo è probabilmente dovuto alla saturazione/auto-inibizione di OATP1B1/3. La farmacocinetica di letermovir è stata inoltre caratterizzata dopo somministrazione orale e intravenosa nei riceventi di TGCS (tabella 4) e dopo somministrazione orale nei riceventi di trapianto renale (tabella 5).

Soggetti sani

I valori geometrici medi dell'esposizione totale (AUC) e dei livelli massimi (Cmax) a stato stazionario sono stati rispettivamente di 71 500 ng × h/ml e 13 000 ng/ml dopo somministrazione orale di 480 mg di letermovir una volta al giorno.

Letermovir raggiunge lo stato stazionario in 9–10 giorni con un coefficiente di accumulo di 1,2 per l'AUC e di 1,0 per il Cmax.

Riceventi di TGCS

L'AUC di letermovir è stata stimata mediante analisi farmacocinetica popolazionale, utilizzando i dati della fase 3 P001 (vedere tabella 4). Le differenze nell'esposizione in base allo schema di trattamento non sono clinicamente rilevanti; l'efficacia è stata stabile nell'intero intervallo di esposizioni nello studio P001.

Tabella 4

Valori di AUC di letermovir (ng × h/ml) nei riceventi di TGCS

Trapiantati renali

L'esposizione al letermovir è stata valutata mediante analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando i dati della fase 3 P002 (vedere tabella 5). L'efficacia è stata costante nell'intero intervallo di esposizioni osservato nello studio P002.

Tabella 5

Valori dell'AUC del letermovir (ng × h/mL) nei trapiantati renali

Assorbimento

Letermovir viene rapidamente assorbito, con un tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di 1,5-3,0 ore, ed è eliminato in modo bifasico. Nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE), la biodisponibilità di letermovir è di circa il 35% dopo somministrazione orale di 480 mg di letermovir una volta al giorno senza ciclosporina. La variabilità interindividuale della biodisponibilità era di circa il 37%. Nei riceventi di trapianto renale, la biodisponibilità di letermovir è di circa il 60% dopo somministrazione orale di 480 mg una volta al giorno senza ciclosporina.

Effetto della ciclosporina

Nei riceventi di TCSE, la somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta la concentrazione plasmatica di letermovir a causa dell'inibizione del trasportatore OATP1B. La biodisponibilità di letermovir nei pazienti era di circa l'85% dopo somministrazione orale di 240 mg di letermovir una volta al giorno in associazione con ciclosporina. Se letermovir viene somministrato contemporaneamente alla ciclosporina, la dose raccomandata di letermovir è di 240 mg una volta al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto del cibo

In soggetti sani, l’assunzione orale di una dose singola di letermovir 480 mg insieme a un pasto standard ricco di grassi e calorie non ha influenzato l’esposizione totale (AUC) e ha determinato un aumento di circa il 30% dei livelli massimi (Cmax) di letermovir. Letermovir può essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, come avvenuto negli studi clinici (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, il volume di distribuzione medio a stato stazionario è di 45,5 l dopo somministrazione endovenosa nei riceventi di TCSE. Letermovir si lega in misura elevata (98,2%) alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dal range di concentrazioni stimate (da 3 a 100 mg/l) in vitro. È stata osservata una certa saturazione a concentrazioni più basse. Il rapporto tra letermovir nel sangue e nel plasma è di 0,56 e non dipende dal range di concentrazioni stimate (0,1–10 mg/l) in vitro.

Negli studi preclinici sulla distribuzione, letermovir si distribuisce negli organi e nei tessuti con concentrazioni più elevate nel tratto gastrointestinale, nei dotti biliari e nel fegato, e concentrazioni più basse nel cervello.

Biotrasformazione

La maggior parte dei componenti legati a letermovir nel plasma è rappresentata dalla sostanza invariata (96,6%). Nel plasma non sono stati identificati metaboliti principali. Letermovir è parzialmente eliminato tramite glucuronidazione mediata da UGT1A1/1A3.

Eliminazione

Il periodo di emivita terminale apparente medio di letermovir è di circa 12 ore in volontari sani dopo somministrazione endovenosa di 480 mg di letermovir. I principali percorsi di eliminazione di letermovir sono l’escrezione biliare e la glucuronidazione diretta. Questo processo coinvolge i trasportatori epatici di uptake OATP1B1 e OATP3, seguiti dalla glucuronidazione catalizzata da UGT1A1/3.

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, la clearance apparente di letermovir a stato stazionario è di 4,84 l/ora dopo somministrazione endovenosa di 480 mg nei riceventi di TCSE. La variabilità interindividuale della clearance è stimata al 24,6%.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di letermovir marcato radioattivamente, il 93,3% della radioattività è stato recuperato nelle feci. La maggior parte di letermovir viene escreta attraverso la bile in forma invariata e una piccola quantità (6% della dose) come metabolita acil-glucuronide nelle feci. L’acil-glucuronide è instabile nelle feci. L’eliminazione urinaria di letermovir è stata trascurabile (< 2% della dose).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Disfunzione epatica

I valori di AUC di letermovir non legato erano rispettivamente circa l’81% e 4 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh, punteggio 7–9) e grave (classe C secondo la scala Child-Pugh, punteggio 10–15), rispetto ai soggetti sani. Le variazioni nell’esposizione a letermovir nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non sono clinicamente rilevanti.

Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato associata a compromissione renale moderata o grave, si prevede un aumento marcato dell’esposizione a letermovir non legato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale

Studio clinico nella popolazione con disfunzione renale

I valori di AUC di letermovir non legato erano rispettivamente circa l’115% e l’81% più elevati nei pazienti con compromissione renale moderata (velocità glomerulare stimata – da 31,0 a 56,8 ml/min/1,73 m²) e grave (velocità glomerulare stimata – da 11,9 a 28,1 ml/min/1,73 m²), rispetto ai soggetti sani. Le variazioni nell’esposizione a letermovir dovute a compromissione renale moderata o grave non sono considerate clinicamente rilevanti. I dati nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST) non sono disponibili.

Dopo trapianto renale (P002)

Sulla base di un’analisi farmacocinetica popolazionale, l’AUC di letermovir era rispettivamente circa il 12%, il 27% e il 35% più elevato nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 ml/min), moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 ml/min) e grave (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 ml/min), rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 90 ml/min. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Peso corporeo

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale in soggetti sani, l’AUC di letermovir è del 18,7% inferiore nelle persone con peso corporeo compreso tra 80 e 100 kg rispetto a quelle con peso di 67 kg. Sulla base di un’analisi farmacocinetica popolazionale nei riceventi di trapianto renale (P002), l’AUC di letermovir nei pazienti con peso corporeo superiore a 80 kg è del 26% inferiore rispetto ai pazienti con peso corporeo ≤ 80 kg. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Razza

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale in soggetti sani, l’AUC di letermovir è del 33,2% più elevata nei soggetti di razza mongoloide rispetto a quelli di razza caucasica. Questa differenza non ha rilevanza clinica.

Sesso

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, non si osservano differenze nella farmacocinetica di letermovir tra donne e uomini.

Pazienti anziani

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, l’età del paziente non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di letermovir. Non è necessaria alcuna correzione posologica in base all’età del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Previmis è indicato per la prevenzione della riattivazione dell'infezione da citomegalovirus (CMV) e della malattia da CMV in adulti sieropositivi al CMV [R+] riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (SCT).

Il medicinale Previmis è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti sieronegativi al CMV che hanno ricevuto un trapianto renale da un donatore sieropositivo al CMV [D+/R-].

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante con pimozide (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con alcaloidi dell’ergot (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Quando letirmovir viene somministrato in combinazione con ciclosporina:

la somministrazione concomitante di dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina è controindicata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Informazioni generali sulla differenza nell’esposizione tra diversi regimi di trattamento con letirmovir

• L’esposizione stimata al letirmovir nel plasma sanguigno varia a seconda del regime di trattamento (vedere la tabella nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Di conseguenza, le conseguenze cliniche delle interazioni con altri farmaci dipenderanno dal regime di trattamento con letirmovir utilizzato e dalla concomitante somministrazione di ciclosporina.
• La combinazione di ciclosporina e letirmovir può portare a un effetto più marcato o additivo sui medicinali concomitanti rispetto alla sola somministrazione di letirmovir (vedere tabella 6).

Effetto di altri medicinali sul letirmovir

I percorsi di eliminazione del letirmovir in vivo sono l’escrezione biliare e la glucuronidazione. L’importanza relativa di questi percorsi non è nota. Entrambi i percorsi di eliminazione implicano un’assunzione attiva negli epatociti mediata dai trasportatori epatici di assorbimento OATP1B1/3. Dopo l’assorbimento, la glucuronidazione del letirmovir è mediata da UGT1A1 e 3. Il letirmovir è anche soggetto a efflusso epatico e intestinale mediato dalla glicoproteina-P e dalla proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Induttori di enzimi o trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Previmis (con o senza ciclosporina) con forti e moderati induttori di trasportatori (ad esempio, glicoproteina-P) e/o enzimi (ad esempio, UGT), poiché ciò potrebbe portare a un’esposizione subterapeutica al letirmovir (vedere tabella 6).

• Esempi di forti induttori: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifabutina e fenobarbital.
• Esempi di induttori moderati: tioridazina, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina.

La somministrazione concomitante di rifampicina ha portato a un iniziale aumento della concentrazione plasmatica di letirmovir (dovuto all’inibizione di OATP1B1/3 e/o glicoproteina-P), che non è clinicamente rilevante, seguito da una riduzione clinicamente significativa della concentrazione plasmatica di letirmovir (mediata dall’induzione di glicoproteina-P/UGT) con la prosecuzione della somministrazione concomitante di rifampicina (vedere tabella 6).

Effetto aggiuntivo di altri farmaci sul letirmovir quando somministrato in combinazione con ciclosporina

Inibitori di OATP1B1 o 3

La somministrazione concomitante di Previmis con medicinali che sono inibitori dei trasportatori OATP1B1/3 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di letirmovir. Quando Previmis viene somministrato concomitantemente con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3), la dose raccomandata di Previmis è di 240 mg una volta al giorno (vedere tabella 6 e sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela nell’aggiungere altri inibitori di OATP1B1/3 al trattamento con letirmovir in combinazione con ciclosporina.

• Esempi di inibitori di OATP1B1: gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e diversi inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir).

Inibitori della glicoproteina-P/proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

I risultati in vitro indicano che il letirmovir è un substrato della glicoproteina-P/BCRP. Le variazioni della concentrazione plasmatica di letirmovir dovute all’inibizione della glicoproteina-P/BCRP da parte dell’itraconazolo non sono risultate clinicamente significative.

Effetto del letirmovir su altri medicinali

Farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo o trasporto attivo

Il letirmovir è un induttore generale in vivo di enzimi e trasportatori. Se un singolo enzima o trasportatore non è contemporaneamente inibito (vedere sotto), si può prevedere un’induzione. Pertanto, il letirmovir può potenzialmente portare a una riduzione dell’esposizione plasmatica e, possibilmente, a una diminuzione dell’efficacia di medicinali concomitanti che sono principalmente eliminati tramite metabolismo o trasporto attivo.

L’intensità dell’effetto induttivo dipende dalla modalità di somministrazione del letirmovir e dalla concomitante somministrazione di ciclosporina.

Un effetto induttivo completo può essere atteso entro 10-14 giorni di trattamento con letirmovir. Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario di un determinato farmaco coinvolto influenzerà anche il tempo necessario per raggiungere l’effetto completo sulle concentrazioni plasmatiche.

In vitro, il letirmovir è un inibitore di CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 e OAT3 alle corrispondenti concentrazioni in vivo. Sono disponibili studi in vivo che esaminano l’effetto puro su CYP3A4, glicoproteina-P, OATP1B1/3 e ulteriormente su CYP2C19. L’effetto puro in vivo sugli altri enzimi e trasportatori elencati non è noto. Informazioni dettagliate sono riportate di seguito.

Non è noto se il letirmovir possa influenzare l’esposizione a piperacillina/tazobactam, anfotericina B e micafungina. Il potenziale di interazione tra letirmovir e questi medicinali non è stato studiato. Esiste un rischio teorico di riduzione dell’esposizione dovuta all’induzione, ma l’intensità dell’effetto e, quindi, la rilevanza clinica non sono ancora note.

Farmaci metabolizzati da CYP3A

Il letirmovir è un inibitore moderato di CYP3A in vivo. La somministrazione concomitante di Previmis con midazolam orale (substrato di CYP3A) porta ad un aumento di 2-3 volte della concentrazione plasmatica di midazolam. La somministrazione concomitante di Previmis può portare ad un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche di substrati di CYP3A somministrati contemporaneamente (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Esempi di tali medicinali: alcuni immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedere tabella 6). Pimozide e alcaloidi dell’ergot sono controindicati (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’intensità dell’effetto inibitorio su CYP3A dipende dalla modalità di somministrazione del letirmovir e dalla concomitante somministrazione di ciclosporina.

A causa dell’inibizione dipendente dal tempo e dell’induzione concomitante, l’effetto inibitorio netto sull’enzima può non essere raggiunto prima di 10-14 giorni. Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario di un determinato farmaco coinvolto influenzerà anche il tempo necessario per raggiungere l’effetto completo sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo l’interruzione del trattamento, sono necessari 10-14 giorni affinché l’effetto inibitorio scompaia. Se è necessario un monitoraggio, si raccomanda di effettuarlo durante le prime 2 settimane dopo l’inizio e la sospensione del letirmovir (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), nonché dopo un cambiamento nella modalità di somministrazione del letirmovir.

Farmaci trasportati da OATP1B1/3

Il letirmovir è un inibitore dei trasportatori OATP1B1/3. La somministrazione di Previmis può portare ad un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di OATP1B1/3.

Esempi di tali medicinali: inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vedere tabella 6). Confrontando il regime di somministrazione di letirmovir senza ciclosporina, l’effetto è più marcato dopo somministrazione endovenosa rispetto a quella orale.

L’intensità dell’inibizione di OATP1B1/3 da parte di medicinali somministrati contemporaneamente è probabilmente maggiore quando Previmis viene somministrato concomitantemente con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3). Ciò deve essere considerato quando il regime di somministrazione di letirmovir cambia durante il trattamento con un substrato di OATP1B1/3.

Farmaci metabolizzati da CYP2C9 e/o CYP2C19

La somministrazione concomitante di Previmis con voriconazolo (substrato di CYP2C19) porta ad una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo, indicando che il letirmovir è un induttore di CYP2C19. È possibile che CYP2C9 sia anch’esso indotto. Il letirmovir può ridurre l’esposizione ai substrati di CYP2C9 e/o CYP2C19, potenzialmente portando a livelli subterapeutici.

Esempi di tali medicinali: warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidine, tolbutamide (vedere tabella 6).

Si prevede che l’effetto sia meno marcato con la somministrazione orale di letirmovir senza ciclosporina rispetto alla somministrazione endovenosa di letirmovir con o senza ciclosporina o alla somministrazione orale di letirmovir con ciclosporina. Ciò deve essere considerato quando si modifica il regime di somministrazione di letirmovir durante il trattamento con un substrato di CYP2C9 o CYP2C19. Vedere sopra anche le informazioni generali sull’induzione riguardo alla dinamica temporale dell’interazione.

Farmaci metabolizzati da CYP2C8

Il letirmovir inibisce CYP2C8 in vitro, ma può anche indurre CYP2C8 sulla base del suo potenziale induttivo. L’effetto netto in vivo non è noto.

Un esempio di farmaco eliminato principalmente tramite CYP2C8 è la repaglinide (vedere tabella 6). La somministrazione concomitante di repaglinide e letirmovir, con o senza ciclosporina, non è raccomandata.

Farmaci trasportati dalla glicoproteina-P intestinale

Il letirmovir è un induttore della glicoproteina-P intestinale. La somministrazione di Previmis può portare ad una riduzione clinicamente significativa della concentrazione plasmatica di medicinali concomitanti che sono principalmente trasportati dalla glicoproteina-P nell’intestino, come dabigatran e sofosbuvir.

Farmaci metabolizzati da CYP2B6, UGT1A1 o trasportati da BCRP o OATP2B1

Il letirmovir è un induttore generale in vivo, ma sono state osservate anche inibizione di CYP2B6, UGT1A1, BCRP e OATP2B1 in vitro. L’effetto netto in vivo non è noto. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di questi enzimi o trasportatori possono aumentare o diminuire con la somministrazione concomitante di letirmovir. Potrebbe essere raccomandato un monitoraggio aggiuntivo; si consiglia di consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Un esempio di farmaco metabolizzato da CYP2B6 è la bupropione.

Esempi di farmaci metabolizzati da UGT1A1 sono raltegravir e dolutegravir.

Esempi di farmaci trasportati da BCRP sono rosuvastatina e sulfasalazina.

Un esempio di farmaco trasportato da OATP2B1 è celiprololo.

Farmaci trasportati dal trasportatore renale OAT3

Dati in vitro indicano che il letirmovir è un inibitore di OAT3; pertanto, il letirmovir potrebbe essere un inibitore di OAT3 in vivo. Le concentrazioni plasmatiche di farmaci trasportati da OAT3 potrebbero aumentare.

Esempi di farmaci trasportati da OAT3: ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina.

Informazioni generali

Se la dose di medicinali concomitanti viene aggiustata a causa del trattamento con Previmis, le loro dosi devono essere nuovamente aggiustate dopo la conclusione del trattamento con Previmis. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose anche in caso di modifica della modalità di somministrazione o del cambiamento di immunosoppressore.

La tabella 6 riporta un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente rilevanti. Le interazioni descritte sono state osservate in studi condotti con Previmis o sono interazioni previste che potrebbero verificarsi con l’uso di Previmis (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Tabella 6

Interazioni e raccomandazioni per il dosaggio con l’uso concomitante di altri medicinali. La tabella 6 non è esaustiva, ma contiene esempi di interazioni clinicamente significative (vedere anche le informazioni generali sulle interazioni con altri medicinali sopra riportate).

Se non diversamente specificato, gli studi sull’interazione sono stati condotti con letirmovir orale senza ciclosporina. La possibilità di interazione e le conseguenze cliniche possono variare a seconda che il letirmovir venga somministrato per via orale o endovenosa e a seconda della concomitante somministrazione di ciclosporina. In caso di modifica della modalità di somministrazione o del cambiamento di immunosoppressore, si deve rivedere la raccomandazione per la somministrazione concomitante.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Monitoraggio del DNA di CMV nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT)

Nello studio di Fase 3 (P001), la sicurezza e l'efficacia dell'uso di letermovir sono state stabilite nei pazienti SCT con test negativo per il DNA di CMV prima dell'inizio della profilassi. Il DNA di CMV è stato monitorato settimanalmente fino alla settimana 14 dopo il trapianto e successivamente due volte alla settimana fino alla settimana 24. In caso di ememia clinicamente significativa di CMV o malattia da CMV, la profilassi con letermovir è stata interrotta e avviata una terapia pre-emptiva standard (PET) o un trattamento terapeutico. Nei pazienti in cui era stata avviata la profilassi con letermovir e successivamente era risultato positivo il test per il DNA di CMV, la profilassi può essere continuata se non sono stati soddisfatti i criteri per la PET (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Rischio di reazioni avverse o riduzione dell'effetto terapeutico dovuto a interazioni con altri medicinali

L'uso contemporaneo del medicinale Previmis e di determinati farmaci può causare interazioni note o potenzialmente rilevanti, alcune delle quali possono portare a:

• reazioni avverse clinicamente significative dovute all'aumento dell'esposizione al farmaco concomitante o al letermovir;
• una riduzione significativa della concentrazione plasmatica del farmaco concomitante, che può portare a una riduzione dell'effetto terapeutico del farmaco concomitante.

Vedere la tabella 6 per le misure da adottare per prevenire o gestire le interazioni note o potenzialmente significative tra farmaci, comprese le raccomandazioni sul dosaggio (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali

Previmis deve essere usato con cautela con farmaci che sono substrati del CYP3A con un ampio indice terapeutico (ad esempio alfentanil, fentanil e chinidina), poiché l'uso concomitante può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A. Si raccomanda un attento monitoraggio e/o aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A usati in concomitanza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Generalmente, si raccomanda un monitoraggio intensificato dei livelli di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus durante le prime 2 settimane dall'inizio e dalla sospensione del trattamento con letermovir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), nonché dopo ogni modifica della modalità di somministrazione del letermovir.

Letermovir è un induttore moderato di enzimi e trasportatori. L'induzione può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci metabolizzati e trasportati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, per voriconazolo si raccomanda un monitoraggio farmacoterapeutico. È consigliabile evitare l'uso concomitante di dabigatran a causa del rischio di riduzione della sua efficacia.

Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci trasportati da OATP1B1/3, come le statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e tabella 6).

Somministrazione tramite filtro sterile incorporato in polietersolfone (PES) con diametro dei pori di 0,2 µm o 0,22 µm

Previmis, concentrato per soluzione per infusione, può contenere una piccola quantità di particelle fini semitrasparenti o bianche del principio attivo. La somministrazione della soluzione diluita di Previmis richiede sempre l'uso di un filtro sterile incorporato in PES con diametro dei pori di 0,2 µm o 0,22 µm, indipendentemente dalla visibilità di tali particelle nel concentrato o nella soluzione diluita (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Modalità di somministrazione e dosaggio. Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni»).

Eccipienti

Sodio

Questo medicinale contiene 23 mg (ovvero 1 mmol) di sodio per flaconcino (240 mg di letermovir), corrispondente all'1,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS (2 g di sodio per adulti). Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Ciclodestrina

Questo medicinale contiene 1800 mg di idrossipropilbetadestrina (ciclodestrina) per flaconcino da 12 ml di prodotto (dose da 240 mg).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di letermovir in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Previmis non è raccomandato per le donne in gravidanza e per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se il letermovir sia escreto nel latte materno.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano che il letermovir penetra nel latte materno.

Non può essere escluso un rischio per il neonato/il lattante.

È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con Previmis, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità delle femmine di ratto. Tossicità testicolare irreversibile e riduzione della fertilità sono state osservate nei maschi di ratto, ma non nei maschi di topo e di scimmia.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Previmis può influire in modo lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In alcuni pazienti in trattamento con Previmis sono stati riportati affaticamento e capogiri, che possono influire sulla capacità del paziente di guidare automezzi o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale Previmis deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o a trapianto renale.

Modalità di somministrazione

Previmis è disponibile anche in forma orale (compresse rivestite con film da 240 mg).

Le compresse rivestite con film e il concentrato per soluzione per infusione di Previmis possono essere utilizzati come medicinali intercambiabili a discrezione del medico, senza necessità di aggiustamento posologico.

La dose raccomandata di Previmis è di 480 mg una volta al giorno.

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE)

Il trattamento con Previmis deve essere iniziato dopo il TCSE. L’inizio del trattamento con Previmis può avvenire nel giorno del trapianto o entro 28 giorni dal TCSE. Il trattamento con Previmis può essere avviato prima o dopo l’attecchimento del trapianto. La profilassi con Previmis deve proseguire per 100 giorni dopo il TCSE. Una profilassi prolungata con Previmis oltre i 100 giorni dopo il TCSE può essere utile per alcuni pazienti a rischio elevato di riattivazione tardiva del CMV (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). La sicurezza ed efficacia di Previmis oltre i 200 giorni non sono state valutate negli studi clinici.

Trapianto renale

Previmis deve essere iniziato nel giorno del trapianto o entro 7 giorni dal trapianto renale e continuato per 200 giorni dopo il trapianto.

Aggiustamento della dose

Quando Previmis viene somministrato contemporaneamente a ciclosporina, la dose di Previmis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

• Se la somministrazione di ciclosporina inizia dopo l’inizio del trattamento con Previmis, la successiva dose di Previmis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno.
• Se la somministrazione di ciclosporina viene interrotta dopo l’inizio del trattamento con Previmis, la successiva dose di Previmis deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno.
• Se la somministrazione di ciclosporina viene interrotta temporaneamente a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario aggiustare la dose di Previmis.

Dose mancata

Se si è dimenticata una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. Se è già quasi ora della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere somministrata e si deve tornare al normale schema posologico. Non si deve raddoppiare la dose successiva né somministrare una dose maggiore di quella prescritta.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose di Previmis in base all’età del paziente (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose di Previmis in caso di alterazioni della funzionalità epatica da lieve (classe A secondo lo score di Child-Pugh) a moderata (classe B secondo lo score di Child-Pugh). L’uso di Previmis non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo lo score di Child-Pugh) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni concomitanti della funzionalità epatica e renale

Previmis non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o grave (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è raccomandato un aggiustamento della dose di Previmis nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a grave. Non sono disponibili raccomandazioni posologiche per pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST), con o senza dialisi. L’efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate nei pazienti con IRST.

Previmis, concentrato per soluzione per infusione, contiene idrossipropilbetadestrina. L’esposizione clinica prevista all’idrossipropilbetadestrina con la somministrazione endovenosa di letermovir è stimata essere circa 3.600 mg/giorno alla dose di letermovir di 480 mg. Negli studi clinici di somministrazione endovenosa di letermovir nell’uomo, con durata del trattamento fino a 47 giorni, non sono stati riportati casi di nefropatia indotta da idrossipropilbetadestrina. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) che ricevono Previmis, è possibile un accumulo di idrossipropilbetadestrina. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di creatinina.

Modalità di somministrazione

Solo per somministrazione endovenosa.

Il concentrato per soluzione per infusione di Previmis deve essere diluito prima della somministrazione (vedere informazioni riportate di seguito).

La soluzione diluita di Previmis deve essere somministrata attraverso un sistema con filtro sterile in-linea in polietilene clorurato (PVC) con pori di diametro 0,2 μm o 0,22 μm. Non somministrare la soluzione diluita attraverso filtri diversi da un filtro sterile in-linea in PVC con pori di diametro 0,2 μm o 0,22 μm.

Previmis deve essere somministrato esclusivamente come infusione endovenosa. Non somministrare Previmis per via endovenosa diretta o in bolo.

Dopo la diluizione, Previmis deve essere somministrato per infusione endovenosa attraverso un catetere venoso periferico o centrale con una durata totale di circa 60 minuti. L’intero contenuto del sacchetto per infusione endovenosa deve essere somministrato.

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconi di Previmis sono destinati all’uso monouso.

Preparazione

Il concentrato per soluzione per infusione di Previmis deve essere diluito prima della somministrazione endovenosa. Prima della diluizione, ispezionare visivamente il contenuto del flacone per verificare eventuali cambiamenti di colore o la presenza di inclusioni meccaniche. Previmis, concentrato per soluzione per infusione, è una soluzione limpida e incolore che può contenere alcune piccole particelle semitrasparenti o bianche associate al prodotto. Non utilizzare il flacone se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene inclusioni meccaniche diverse da alcune piccole particelle semitrasparenti o bianche. Per la somministrazione endovenosa di Previmis, non utilizzare sacchetti per infusione endovenosa né set di infusione contenenti poliuretano o il plastificante dietilexilftalato (DEHP). I materiali privi di ftalati non contengono DEHP.

Non agitare il flacone di Previmis.

Aggiungere il contenuto di un flacone con dose singola (12 ml (dose da 240 mg)) o di due flaconi con dose singola (2 × 12 ml (dose da 480 mg)) di Previmis, concentrato per soluzione per infusione, a un sacchetto pre-riempito con soluzione endovenosa da 250 ml contenente soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di destrosio 5%, e mescolare delicatamente capovolgendo il sacchetto. Non agitare.

Dopo la diluizione, la soluzione di Previmis diventa da incolore a giallastra, ma rimane limpida. Le variazioni di colore entro questo intervallo non influiscono sulla qualità del medicinale. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione diluita per verificare la presenza di particelle solide o cambiamenti di colore. Smaltire il medicinale se la soluzione diluita è torbida, ha cambiato colore o contiene inclusioni meccaniche diverse da alcune piccole particelle semitrasparenti o bianche. Se il contenuto di un flacone viene aggiunto a un sacchetto da 250 ml di soluzione endovenosa, la concentrazione finale di letermovir sarà di 0,9 mg/ml (per la dose da 240 mg). Se il contenuto di due flaconi viene aggiunto a un sacchetto da 250 ml di soluzione endovenosa, la concentrazione finale di letermovir sarà di 1,8 mg/ml (per la dose da 480 mg).

La soluzione diluita di Previmis deve essere somministrata attraverso un filtro sterile in-linea in PVC con pori di diametro 0,2 μm o 0,22 μm.

Soluzioni endovenose compatibili e altri medicinali

Il concentrato per soluzione per infusione di Previmis è compatibile con soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di destrosio 5%.

Previmis non deve essere somministrato contemporaneamente attraverso lo stesso sistema endovenoso (o cannula) con altri medicinali né in combinazione con solventi diversi da quelli elencati di seguito.

Elenco dei medicinali compatibili quando Previmis e i medicinali* sono preparati in soluzione di sodio cloruro 0,9%

• Ampicillina sodica
• Fluconazolo
• Ampicillina sodica / sulbactam sodico
• Insulina umana
• Globulina antitimocitaria
• Solfato di magnesio
• Caspofungina
• Metotrexato
• Daptomicina
• Micafungina
• Fentanil citrato

* Consultare il foglietto illustrativo dei medicinali per confermare la compatibilità della somministrazione concomitante.

Elenco dei medicinali compatibili quando Previmis e i medicinali* sono preparati in soluzione di destrosio 5%

• Anidulafungina
• Amfotericina B (complesso lipidico)†
• Solfato di morfina
• Idrocortisone sodico succinato
• Cefazolina sodica
• Bitartrato di noradrenalina
• Cefarolina
• Pantoprazolo sodico
• Ceftriaxone sodico
• Cloruro di potassio
• Doripenem
• Fosfato di potassio
• Famotidina
• Tacrolimus
• Acido folico
• Telavancina
• Ganciclovir sodico
• Tigeciclina

* Consultare il foglietto illustrativo dei medicinali per confermare la compatibilità della somministrazione concomitante.

†L’amfotericina B (complesso lipidico) è compatibile con Previmis. Tuttavia, l’amfotericina B (liposomale) è incompatibile (vedere la sezione «Incompatibilità. Medicinali incompatibili»).

Materiali compatibili per sacchetti e set endovenosi

Previmis è compatibile con i seguenti materiali utilizzati per la produzione di sacchetti e set per infusione. Non utilizzare sacchetti o set per infusione contenenti materiali non elencati di seguito.

Materiali per sacchetti per somministrazione endovenosa

Cloruro di polivinile (PVC), acetato di etilenvinile (EVA) e poliolefina (polipropilene e polietilene).

Materiali per set per infusione

PVC, polietilene (PE), polibutadiene (PBD), gomma siliconica (GS), copolimero stirene-butadiene (SBS), copolimero stirene-butadiene-stirene (SBSS), polistirene (PS).

Plastificanti

Tris(2-etilesil) trimellitato, butilbenzilftalato (BBP).

Cateteri

Polietilene radiopaco.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di Previmis nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Sovradosaggio

Non ci sono esperienze di sovradosaggio di Previmis nell’uomo. Durante uno studio clinico di Fase 1, 86 volontari sani hanno ricevuto Previmis a dosi da 720 mg/giorno a 1440 mg/giorno per 14 giorni. Il profilo di reazioni avverse era simile a quello osservato con la dose clinica di 480 mg/giorno. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Previmis. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse e l’inizio di un trattamento sintomatico appropriato.

Non è noto se la dialisi possa determinare un’eliminazione significativa di Previmis dalla circolazione sistemica.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza sintetico

La valutazione della sicurezza dell'uso del medicinale Previmis si è basata su tre studi clinici di Fase 3.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSH)

Nello studio P001, che ha coinvolto 565 riceventi di TCSH che assumevano Previmis o placebo fino alla 14^a^ settimana dopo il trapianto ed erano seguiti per quanto riguarda la sicurezza fino alla 24^a^ settimana dopo il trapianto (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse riportate più frequentemente, verificatesi in almeno l'1% dei pazienti nel gruppo Previmis e con frequenza superiore rispetto al placebo, sono state: nausea (7,2%), diarrea (2,4%) e vomito (1,9%).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all'interruzione del trattamento con Previmis sono state: nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolore addominale (0,5%).

Nello studio P040, 218 riceventi di TCSH hanno ricevuto Previmis o placebo dalla 14^a^ settimana (~100 giorni) alla 28^a^ settimana (~200 giorni) dopo il TCSH ed sono stati seguiti per la sicurezza fino alla 48^a^ settimana dopo il trapianto (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Le reazioni avverse riportate erano in linea con il profilo di sicurezza di Previmis descritto nello studio P001.

Trapianto renale

Nello studio P002, 292 riceventi di trapianto renale hanno ricevuto il medicinale Previmis fino alla 28^a^ settimana (~200 giorni) dopo il trapianto (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto il medicinale Previmis negli studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi organi e frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Tabella 7

Reazioni avverse osservate con l'uso del medicinale Previmis

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega i professionisti sanitari qualificati di segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale tramite il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Flaconcino non aperto: 30 mesi.

Dopo l'apertura del flaconcino, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Conservazione della soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 25 °C e per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Le condizioni di conservazione della soluzione diluita del medicinale sono riportate nella sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità.

Medicinali incompatibili

Il medicinale Previmis, concentrato per soluzione per infusione, è fisicamente incompatibile con cloridrato di amiodarone, anfotericina B (liposomiale), aztreonam, cloridrato di cefepime, ciprofloxacina, ciclosporina, cloridrato di diltiazem, filgrastim, solfato di gentamicina, levofloxacina, linezolid, lorazepam, cloridrato di midazolam, cloridrato di micofenolato mofetile, ondansetron, palonosetron.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio. Precauzioni speciali per lo smaltimento e per altre manipolazioni».

Materiali incompatibili per sacche e kit per infusione endovenosa

Il medicinale Previmis, concentrato per soluzione per infusione, è incompatibile con i plastificanti dietilexilftalato (DEHP) e con tubi endovenosi contenenti poliuretano.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altre sacche o kit per infusione endovenosa, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio. Precauzioni speciali per lo smaltimento e per altre manipolazioni».

Confezione.

Concentrato per soluzione in flaconcino di vetro (tipo I). 1 flaconcino contiene 240 mg (12 ml/flaconcino) di letermovir. 1 ml contiene 20 mg di letermovir. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Organon Heist bv, Belgio /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.