Previmis

INSTRUKCJA do stosowania leku Previmis

Skład:

substancja czynna: letermovir;

1 fiolka zawiera 240 mg (12 ml/fiolka) letermoviru;

1 ml zawiera 20 mg letermoviru;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobetaksykstryna, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz, może zawierać drobne półprzezroczyste lub białe cząstki pochodzące od leku, pH od 7 do 8.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego, leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Kod ATC J05A X18.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Letermovir inhibuje kompleks terminazy DNA wirusa cytomegalii (CMV), który jest niezbędny do odłączania i pakowania potomnej DNA wirusowej. Letermovir wpływa na formowanie genomów odpowiedniej długości i przeszkadza dojrzewaniu wirionu.

Aktywność przeciwwirusowa

Średnia wartość półmaksymalnej skutecznej stężenia (EC50) letermoviru wobec kolekcji izolatów klinicznych CMV w modelu infekcji hodowli komórkowej wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n = 74).

Odporność wirusa

W hodowli komórkowej

Geny CMV UL51, UL56 oraz UL89 kodują podjednostki terminazy DNA CMV. W hodowli komórkowej potwierdzono obecność mutantów CMV o obniżonej wrażliwości na letermovir. Wartości EC50 dla rekombinowanych mutantów CMV z substytucjami w pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) oraz pUL89 (N320H, D344E) były 1,6 – <10-krotnie wyższe niż dla wirusa typu dzikiego; te substytucje najprawdopodobniej nie będą klinicznie istotne. Wartości EC50 dla rekombinowanych mutantów CMV wyrażających substytucję pUL51 A95V lub substytucje pUL56: N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S oraz R369T były od 10 do 9300-krotnie wyższe niż dla wirusa referencyjnego typu dzikiego; niektóre z tych substytucji obserwowano u pacjentów z nieskuteczną profilaktyką w badaniach klinicznych.

W badaniach klinicznych

W badaniu fazy 2b, w którym oceniano stosowanie letermoviru w dawkach 60, 120 lub 240 mg/dobę lub placebo przez 84 dni u 131 odbiorców przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych (HSCT), analizę sekwencji DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy od 231 do 369) przeprowadzono u próbek od 12 pacjentów leczonych letermovirem, u których profilaktyka była nieskuteczna i u których materiały były dostępne do analizy. Jeden pacjent (otrzymujący 60 mg/dobę) miał genotypowy wariant oporny na letermovir (V236M).

W badaniu fazy 3 (P001) analizę sekwencji DNA wszystkich regionów kodujących UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 40 pacjentów leczonych letermovirem w populacji przeznaczonej do pełnej analizy (FAS), u których profilaktyka była nieskuteczna i u których materiały były dostępne do analizy. U dwóch pacjentów wykryto warianty genotypowe oporne na letermovir, oba z substytucjami w pUL56. Jeden pacjent miał substytucję V236M, drugi – E237G. U dodatkowego pacjenta z wykrytą DNA CMV na poziomie wyjściowym (dlatego nie wliczono go do populacji FAS) wykryto substytucje pUL56 (C325W oraz R369T) po zakończeniu przyjmowania letermoviru.

W badaniu fazy 3 (P040) analizę sekwencji DNA wszystkich regionów kodujących UL51, UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 32 pacjentów (niezależnie od grupy leczenia), u których profilaktyka była nieskuteczna lub którzy przedwczesnie przerwali leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto żadnych substytucji związanych z opornością na letermovir przekraczających walidowaną granicę analizy wynoszącą 5%.

W badaniu fazy 3 (P002) analizę sekwencji DNA wszystkich regionów kodujących UL51, UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 52 pacjentów leczonych letermovirem, którzy doświadczyli choroby CMV lub przedwczesnie przerwali leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto żadnych substytucji związanych z opornością na letermovir przekraczających walidowaną granicę analizy wynoszącą 5%.

Rezystancja krzyżowa

Rezystancja krzyżowa jest mało prawdopodobna w stosunku do leków o innym mechanizmie działania. Letermovir jest w pełni aktywny wobec populacji wirusowych z substytucjami powodującymi oporność na inhibitory polimerazy DNA CMV (gancyklowir, cydofovir oraz foscarnet). Panel rekombinowanych szczepów CMV z substytucjami powodującymi oporność na letermovir był w pełni wrażliwy na cydofovir, foscarnet oraz gancyklowir, z wyjątkiem rekombinowanego szczepu z substytucją pUL56 E237G, który wykazywał 2,1-krotne zmniejszenie wrażliwości na gancyklowir w porównaniu z typem dzikim.

Elektrofizjologia serca

Wpływ letermoviru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na interwał QTc oceniano w randomizowanym, jednodawkowym, placebo i aktywnie kontrolowanym (moksifloksacyna 400 mg doustnie) badaniu krzyżowym z czterema okresami u 38 zdrowych osób. Letermovir nie wydłuża interwału QTc w stopniu klinicznie istotnym po dożylnej aplikacji dawki 960 mg. W tym czasie stężenie w osoczu było około 2-krotnie wyższe niż przy dawce 480 mg podawanej dożylnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dorośli CMV-seropozytywni odbiorcy [R+] allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych

P001: Profilaktyka do 14 tygodnia (~100 dni) po HSCT

W celu oceny profilaktyki letermovirem jako strategii zapobiegawczej wobec infekcji CMV (CMVI) lub choroby, określono skuteczność letermoviru w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (P001) u dorosłych CMV-seropozytywnych odbiorców [R+] allogenicznego HSCT. Pacjenci byli randomizowani (2:1) w celu otrzymywania albo letermoviru w dawce 480 mg raz dziennie, skorygowanej do 240 mg przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, albo placebo. Randomizacja była warstwowana według ośrodka badawczego oraz ryzyka (wysokiego lub niskiego) reaktywacji CMV w momencie włączenia do badania. Leczenie letermovirem rozpoczynano po HSCT (0–28 dzień po HSCT) i kontynuowano przez 14 tygodni po HSCT. Letermovir podawano doustnie lub dożylnie; dawka letermoviru była taka sama niezależnie od drogi podania. Pacjentów obserwowano do 24 tygodnia po HSCT pod względem pierwotnego punktu końcowego skuteczności, z dalszą obserwacją do 48 tygodnia po HSCT.

U pacjentów prowadzono tygodniowe monitorowanie DNA CMV do 14 tygodnia po HSCT, a następnie co 2 tygodnie do 24 tygodnia po HSCT, rozpoczynając standardową terapię zapobiegawczą CMV, jeśli wiremię DNA CMV uznawano za klinicznie istotną. Pacjenci kontynuowali dalszą obserwację do 48 tygodnia po HSCT.

Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 373 pacjentów otrzymywało letermovir (w tym 99 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylną) oraz 192 pacjentów otrzymało placebo (w tym 48 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylną). Średni czas rozpoczęcia leczenia letermovirem wynosił 9 dni po przeszczepie. U 37% pacjentów stwierdzono engraftment na poziomie wyjściowym. Średni wiek wynosił 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15,0%) uczestników miało 65 lat lub więcej: 58% to mężczyźni; 82% białej rasy; 10% Azjaci; 2% czarna rasa lub Afrykanie oraz 7% osób latynoskich lub pochodzenia latynoskiego. Na poziomie wyjściowym 50% pacjentów otrzymywało leczenie mieleoablatywne, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – tarkolimus. Najczęstszymi i głównymi wskazaniami do przeszczepu były ostra białaczka szpikowa (38%), zespoły mielodysplastyczne (15%) oraz chłoniak (13%). Dwanaście procent (12%) uczestników było pozytywnych pod względem DNA CMV na poziomie wyjściowym.

Na poziomie wyjściowym 31% pacjentów miało wysokie ryzyko reaktywacji, zdefiniowane przez jeden lub więcej z następujących kryteriów: dawca spokrewniony antygenem ludzkich leukocytów (HLA) (brat lub siostra), przynajmniej z jednym niezgodnym locus spośród trzech locus genu HLA: HLA-A, -B lub -DR, dawca identyczny pod względem haplotypu; dawca niespokrewniony z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech locus genu HLA: HLA-A, -B, -C oraz -DRB1; stosowanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; stosowanie przeszczepów pozbawionych limfocytów T ex vivo; choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) stopnia 2 lub wyższego, wymagająca stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotny punkt końcowy skuteczności klinicznie istotnej infekcji CMV w badaniu P001 określono jako częstość wiremii DNA CMV uzasadniającej terapię zapobiegawczą (PET) przeciwko CMV lub wystąpienie choroby CMV w narządzie docelowym. Zastosowano podejście „nieukończenie = niepowodzenie” (NC=F), zgodnie z którym wynik u pacjentów, którzy przerwali badanie przed 24 tygodniem po HSCT lub u których brakowało wyników w 24 tygodniu po HSCT, był uznawany za niepowodzenie.

Letermovir wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 1. Obliczona różnica w leczeniu wyniosła -23,5% i była istotna statystycznie (jednostronne p < 0,0001).

Tabela 1

P001: Wyniki skuteczności u odbiorców HSCT (podejście NC = F, populacja FAS)

Czynniki związane z wirusemicy CMV po 14. tygodniu po TKS u uczestników leczonych letermowirem obejmowały wysokie ryzyko reaktywacji CMV na poziomie wyjściowym, PRTKS, stosowanie kortykosteroidów oraz serologiczny status dawcy CMV-ujemny.

Rys. 1. P001: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera czasu do rozpoczęcia profilaktyki przeciw CMV lub do wystąpienia choroby CMV w narządzie docelowym do 24. tygodnia po przeszczepieniu u biorców TKS (populacja FAS).

Nie stwierdzono różnicy w częstości ani czasie wszczepienia się transplantatu między grupami leczonymi lekiem Previmis a grupą placebo.

Skuteczność letermowiru wzrastała systematycznie we wszystkich podgrupach, w tym w grupach niskiego i wysokiego ryzyka reaktywacji CMV, schematach kondycjonowania oraz towarzyszących schematach stosowania immunosupresantów (patrz rysunek 2).

Rys. 2. P001: Wykres odsetka uczestników, którzy rozpoczęli terapię profilaktyczną przeciw CMV lub u których wystąpiła choroba CMV dotycząca narządu docelowego do 24. tygodnia po TCSK, według wybranych podgrup (podejście NC = F, populacja FAS).

Nieukończenie = nieskuteczność (NC=F). W podejściu NC = F wyniki uczestników, którzy przerwali badanie przed 24. tygodniem po transplantacji lub u których brakowało wyników w 24. tygodniu po transplantacji, zaliczano do nieskuteczności.

P040: Profilaktyka od 14. do 28. tygodnia (~100 dni) po TCSK

Skuteczność kontynuacji profilaktyki letermowirem od 14. do 28. tygodnia (~100 dni) po TCSK u pacjentów z ryzykiem późnej infekcji CMV i choroby oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (P040) z udziałem dorosłych biorców seropozytywnych wobec CMV [R+] allogenicznej TCSK. Odpowiedni pacjenci, którzy ukończyli profilaktykę letermowirem w ciągu ~100 dni po TCSK, zostali randomizowani (2:1) w celu otrzymywania letermowiru lub placebo od 14. do 28. tygodnia po TCSK. Obserwację pacjentów prowadzono do 28. tygodnia po TCSK w celu ustalenia pierwotnego punktu końcowego skuteczności, z dalszą obserwacją bez leczenia do 48. tygodnia po TCSK.

Spośród 218 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 144 pacjentów otrzymywało letermowir, a 74 – placebo. Średni wiek wynosił 55 lat (zakres od 20 do 74 lat); 62% stanowili mężczyźni; 79% – rasa kaukaska; 11% – Azjaci; 2% – rasa czarna; 10% – osoby hiszpańskojęzyczne lub latynoamerykańskie. Najczęstsze przyczyny transplantacji to: ostry białaczka mieloidalna (42%), ostra białaczka limfoblastyczna (15%) oraz zespół mielodysplastyczny (11%).

W momencie włączenia do badania wszyscy uczestnicy mieli czynniki ryzyka rozwoju późnej infekcji CMV i choroby, przy czym 64% miało dwa lub więcej czynników ryzyka. Czynniki ryzyka obejmowały: dawcę HLA-spokrewnionego (rodzeństwo) z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech locus genu HLA: HLA-A, -B lub -DR; dawcę haploidentycznego; dawcę niespokrewnionego z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech locus genu HLA: HLA-A, -B, -C oraz -DRB1; stosowanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; stosowanie transplantatów ex vivo ubogich w komórki T; podawanie globuliny antytymocytarnej; podawanie alemtuzumabu; stosowanie systemowego prednizonu (lub równowartości) w dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w badaniu P040 była częstość wystąpienia klinicznie istotnej infekcji CMV do 28. tygodnia po TCSK. Klinicznie istotna infekcja CMV była definiowana jako wystąpienie uszkodzenia narządu docelowego spowodowanego CMV lub rozpoczęcie terapii przeciw-CMV na podstawie udokumentowanej wiramii CMV i stanu klinicznego pacjenta. Zastosowano podejście „obserwowanej nieskuteczności” (OF), zgodnie z którym wynik u pacjentów, u których rozwinęła się klinicznie istotna infekcja CMV lub którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu z wiramią, był uznawany za nieskuteczność.

Letermowir wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 2. Obliczona różnica w leczeniu wynosząca -16,1% była istotna statystycznie (jednostronne p-value 0,0005). Skuteczność letermowiru była stabilnie wyższa we wszystkich podgrupach pacjentów ze względu na ich charakterystykę (wiek, płeć, rasa) oraz obecność czynników ryzyka rozwoju późnej infekcji CMV i choroby.

Tabela 2

P040: Wyniki skuteczności u biorców TCSK z ryzykiem rozwoju późnej infekcji CMV i choroby (podejście OF, populacja FAS)

P002: Dorosłe osoby dorosłe CMV-seronegatywne odbiorcy przeszczepu nerki od dawcy CMV-seropozytywnego [D+/R-]

W celu oceny letermowiru jako strategii zapobiegania chorobie CMV u odbiorców przeszczepu nerki, skuteczność letermowiru oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepy, kontrolowanym badaniu porównawczym o aktywnym leku porównawczym w fazie 3 (P002) u dorosłych odbiorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem [D+/R-]. Podmioty były randomizowane (1:1) w celu otrzymania letermowiru lub walganCYKLOWIRu. Letermowir podawano równolegle z acyklowirem. WalganCYKLOWIR podawano równolegle z placebo do acyklowiru. Randomizacja była stratyfikowana według stosowania lub niesłowania silnie cytolitycznej immunoterapii antylymfocytarnej podczas indukcji. Letermowir lub walganCYKLOWIR zaczęto stosować od dnia 0. do 7. dnia po przeszczepie nerki i kontynuowano do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepie. Obserwacja pacjentów trwała do 52. tygodnia po przeszczepie.

Spośród 589 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 292 pacjentów otrzymywało letermowir, a 297 – walganCYKLOWIR. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres od 18 do 82 lat); 72% stanowiły mężczyźni; 84% – osoby kaukaska; 2% – Azjaci; 9% – osoby czarnoskóre; 17% – osoby hiszpańskojęzyczne lub latynoamerykańskie; 60% otrzymało nerki od dawców zmarłych. Najczęstszymi przyczynami przeszczepu były wrodzone choroby torbielowate nerki (17%), nadciśnienie tętnicze (16%) oraz cukrzyca/choreba nerek cukrzycowa (14%).

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w badaniu P002 była częstość wystąpienia choroby CMV (choroba CMV narządu docelowego lub zespół CMV, potwierdzony przez niezależną komisję ekspertów) do 52. tygodnia po przeszczepie. Zastosowano podejście OF (ang. observed failures), zgodnie z którym wynik u pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu z dowolnej przyczyny lub u których brakowało danych w danym momencie czasu, nie był uznawany za brak skuteczności.

Letermowir wykazał nieinferiorność w porównaniu z walganCYKLOWIRem w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 3.

Tabela 3

P002: Wyniki skuteczności u odbiorców przeszczepu nerki (podejście OF, populacja FAS)

Skuteczność była porównywalna we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym podgrupach według płci, wieku, rasy, regionu oraz stosowania/nie stosowania wysokocytotoksyktywnej immunoterapii antylymfocytarnej podczas indukcji.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka letermowiru została scharakteryzowana u osób zdrowych po podaniu doustnym i dożylnej. Narażenie na letermowir wzrastało w sposób ponadproporcjonalny do dawki po doustnym lub dożylnej podaniu. Mechanizm prawdopodobnie polega na nasyceniu/autoinhibicji OATP1B1/3. Farmakokinetyka letermowiru została również scharakteryzowana po podaniu doustnym i dożylnej u biorców TKKS (tabela 4) oraz po doustnym podaniu u biorców przeszczepu nerki (tabela 5).

Osoby zdrowe

Średnie geometryczne wartości narażenia całkowitego (AUC) i maksymalnych stężeń (Cmax) w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng × godz/mg i 13 000 ng/ml po doustnym podaniu 480 mg letermowiru raz dziennie.

Letermowir osiąga stan stacjonarny po 9–10 dniach z współczynnikiem akumulacji 1,2 dla AUC i 1,0 dla Cmax.

Biorcy TKKS

Wskaźnik AUC letermowiru oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki, wykorzystując dane z fazy 3 badania P001 (patrz tabela 4). Różnice w narażeniu w zależności od schematu leczenia nie są klinicznie istotne; skuteczność była stabilna w całym zakresie narażeń w badaniu P001.

Tabela 4

Wartości AUC letermowiru (ng × godz/mg) u biorców TKKS

Odbiorcy przeszczepu nerki

Wartość AUC letermoviru oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej, wykorzystując dane z fazy 3 badania P002 (patrz tabela 5). Skuteczność była stabilna w całym zakresie ekspozycji obserwowanych w badaniu P002.

Tabela 5

Wartości AUC letermoviru (ng × godz/ml) u odbiorców przeszczepu nerki

Wchłanianie

Letermovir jest szybko wchłaniany, a średni czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 1,5–3,0 godziny, z dwufazowym spadkiem stężenia. U biorców TKKS biodostępność letermoviru wynosi około 35 % po doustnym podaniu 480 mg letermoviru raz na dobę bez cyklosporyny. Międzyosobowa zmienność biodostępności wynosiła około 37 %. U biorców przeszczepu nerki biodostępność letermoviru wynosi około 60 % po doustnym przyjmowaniu dawki 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny.

Wpływ cyklosporyny

U biorców TKKS jednoczesne stosowanie cyklosporyny zwiększa stężenie letermoviru w osoczu poprzez hamowanie OATP1B. Biodostępność letermoviru u pacjentów wynosiła około 85 % po doustnym podaniu 240 mg letermoviru raz na dobę równocześnie z cyklosporyną. Gdy letermovir jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermoviru wynosi 240 mg raz na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ pokarmu

U zdrowych osób przyjmowanie doustnej dawki 480 mg letermoviru wraz z kalorycznym, tłustym posiłkiem nie wpływało na całkowitą ekspozycję (AUC) i powodowało około 30 % wzrost maksymalnych stężeń (Cmax) letermoviru. Letermovir może być stosowany doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu, jak to miało miejsce w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej średni objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 45,5 l po podaniu dożylnym biorcom TKKS. Letermovir w dużym stopniu (98,2 %) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka niezależnie od zakresu ocenianych stężeń (od 3 do 100 mg/l) in vitro. Zaobserwowano pewne nasycenie przy niższych stężeniach. Stosunek stężenia letermoviru w krwi do osocza wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu ocenianych stężeń (0,1–10 mg/l) in vitro.

W badaniach przedklinicznych dotyczących rozkładu letermovir rozkłada się w organach i tkankach, z najwyższymi stężeniami w przewodzie pokarmowym, przewodach żółciowych i wątrobie oraz niskimi stężeniami w mózgu.

Biotransformacja

Większość składników związanych z letermovirem w osoczu to substancja w niezmienionej formie (96,6 %). W osoczu nie wykryto głównych metabolitów. Letermovir jest częściowo wydalany poprzez glukuronidację, katalizowaną przez UGT1A1/1A3.

Wydalanie

Średni widoczny okres półwydalenia letermoviru wynosi około 12 godzin u zdrowych ochotników po dożylnej dawce 480 mg letermoviru. Głównymi drogami wydalania letermoviru są wydalanie z żółcią oraz bezpośrednia glukuronidacja. Proces obejmuje transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3 oraz dalszą katalizowaną glukuronidację przez UGT1A1/3.

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej pozorną klirens letermoviru w stanie stacjonarnym wynosi 4,84 l/h po dożylnej dawce 480 mg u biorców TKKS. Międzyosobowa zmienność klirensu szacowana jest na 24,6 %.

Wydalanie

Po doustnym przyjęciu znaczonego radioaktywnie letermoviru w kale wykryto 93,3 % radioaktywności. Większość letermoviru wydalana była z żółcią w niezmienionej formie, a niewielka ilość (6 % dawki) – w formie metabolitu acylglukuronidu z kałem. Acylglukuronid jest niestabilny w kale. Wydalanie letermoviru z moczem było niewielkie (< 2 % dawki).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Uszkodzenie wątroby

Wartości AUC niezwiązanego letermoviru były odpowiednio o około 81 % i 4 razy wyższe u pacjentów z umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha, punkty 7–9) i ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugha, punkty 10–15) uszkodzeniem wątroby w porównaniu do zdrowych osób. Zmiany ekspozycji na letermovir u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby nie są klinicznie istotne.

U pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby w połączeniu z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem nerek oczekuje się istotnego zwiększenia ekspozycji na niezwiązany letermovir (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie nerek

Badanie kliniczne w populacji z uszkodzeniem nerek

Wartości AUC niezwiązanego letermoviru były odpowiednio o około 115 % i 81 % wyższe u pacjentów z umiarkowanym (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej – od 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej – od 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m²) uszkodzeniem nerek w porównaniu do zdrowych osób. Zmiany ekspozycji na letermovir spowodowane umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem nerek nie są uważane za klinicznie istotne. Dane u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (KSN) nie były badane.

Po przeszczepieniu nerki (P002)

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wartość AUC letermoviru była odpowiednio o około 12 %, 27 % i 35 % wyższa u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny od ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny od ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkim (klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/min) niedostatecznością nerek w porównaniu do pacjentów z klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne.

Masa ciała

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób wartość AUC letermoviru była o 18,7 % niższa u osób o masie ciała 80–100 kg w porównaniu do osób o masie ciała 67 kg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u biorców przeszczepu nerki (P002), wartość AUC letermoviru u pacjentów z masą ciała powyżej 80 kg była o 26 % niższa w porównaniu do pacjentów z masą ciała 80 kg lub mniej. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne.

Rasa

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób wartość AUC letermoviru była o 33,2 % wyższa u przedstawicieli rasy mongolskiej w porównaniu do przedstawicieli rasy europejskiej. Ta zmiana nie ma znaczenia klinicznego.

Płeć

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce letermoviru między kobietami a mężczyznami.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdza się wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę letermoviru. Korekta dawki w zależności od wieku pacjenta nie jest wymagana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Previmis jest wskazany w celu zapobiegania reaktywacji infekcji wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie CMV u dorosłych biorców seropozytywnych [R+] przeszczepu allogenetycznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSC).

Lek Previmis jest wskazany w celu zapobiegania chorobie CMV u dorosłych pacjentów seronegatywnych [R-], którzy otrzymali przeszczep nerki od dawcy seropozytywnego wobec CMV [D+].

Należy brać pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych wymienionych w punkcie „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie z pimozydem (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami szczeci (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z preparatami zioła św. Jana (Hypericum perforatum) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Gdy lettermowir jest stosowany w połączeniu z cyklosporyną:

jednoczesne stosowanie dabigatranu, atorwastatyny, simwastatyny, rosuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Ogólna informacja o różnicach w ekspozycji w zależności od schematu leczenia lettermowirem

• Szacowana ekspozycja na lettermowir we krwi różni się w zależności od schematu leczenia (patrz tabela w punkcie „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). W związku z tym kliniczne konsekwencje interakcji z innymi lekami będą zależeć od tego, który schemat leczenia lettermowirem jest stosowany oraz czy lettermowir jest stosowany razem z cyklosporyną.
• Połączenie cyklosporyny i lettermowiru może prowadzić do bardziej wyrażonego lub dodatkowego wpływu na współlekowane leki w porównaniu ze stosowaniem samego lettermowiru (patrz tabela 6).

Wpływ innych leków na lettermowir

Drogami eliminacji lettermowiru in vivo są wydzielanie z żółcią oraz glukuronidacja. Względne znaczenie tych dróg nie jest znane. Oba procesy eliminacji zakładają aktywne wychwytowanie w hepatocytach za pośrednictwem transporterów wchłaniania w wątrobie OATP1B1/3. Po wchłonnięciu glukuronidacja lettermowiru jest pośredniczona przez UGT1A1 i 3. Lettermowir podlega również efuksowi w wątrobie i jelitach, pośredniczonemu przez białko P-glikoproteinę oraz białko oporności raka piersi (BCRP) (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Induktory enzymów lub transporterów metabolizujących leki

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Previmis (z cyklosporyną lub bez niej) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. P-glikoproteiny) i/lub enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji na lettermowir (patrz tabela 6).

• Przykłady silnych induktorów: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ryfabutyna i fenobarbital.
• Przykłady umiarkowanych induktorów: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etywiryna.

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny doprowadziło początkowo do wzrostu stężenia lettermowiru we krwi (z powodu hamowania OATP1B1/3 i/lub P-glikoproteiny), co nie jest klinicznie istotne, a następnie do klinicznie istotnego spadku stężenia lettermowiru we krwi (poprzez indukcję P-glikoproteiny/UGT) przy kontynuowaniu jednoczesnego przyjmowania ryfampicyny (patrz tabela 6).

Dodatkowy wpływ innych leków na lettermowir przy stosowaniu w połączeniu z cyklosporyną

Inhibitory OATP1B1 lub 3

Jednoczesne stosowanie leku Previmis z lekami, które są inhibitorami transporterów OATP1B1/3, może prowadzić do zwiększenia stężenia lettermowiru we krwi. Gdy lek Previmis jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3), zalecana dawka leku Previmis wynosi 240 mg raz dziennie (patrz tabela 6 oraz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Zaleca się ostrożność przy dodawaniu innych inhibitorów OATP1B1/3 do leczenia lettermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

• Przykłady inhibitorów OATP1B1: gemfibrozyl, erytromycyna, klaritromycyna oraz kilka inhibitorów proteazy (atazanawir, simeprevir).

Inhibitory P-glikoproteiny/białka oporności raka piersi (BCRP)

Wyniki badań in vitro wskazują, że lettermowir jest substratem P-glikoproteiny/BCRP. Zmiany stężenia lettermowiru we krwi spowodowane przez hamowanie P-glikoproteiny/BCRP itraconazolem nie były klinicznie istotne.

Wpływ lettermowiru na inne leki

Leki wydalane głównie poprzez metabolizm lub aktywny transport

Lettermowir jest ogólnym induktorem in vivo enzymów i transporterów. Jeśli dany enzym lub transporter nie jest jednocześnie hamowany (patrz niżej), można oczekiwać indukcji. W związku z tym lettermowir może potencjalnie prowadzić do zmniejszenia ekspozycji we krwi i być może do zmniejszenia skuteczności współlekowanych leków, które są głównie wydalane za pomocą metabolizmu lub aktywnego transportu.

Wyraźność efektu indukcyjnego zależy od sposobu podania lettermowiru oraz od tego, czy cyklosporyna jest stosowana jednoczesnie.

Pełny efekt indukcyjny można oczekiwać po 10–14 dniach leczenia lettermowirem. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu równowagi danego leku również będzie wpływać na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego wpływu na stężenia w osoczu.

In vitro lettermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 oraz OAT3 przy odpowiednich stężeniach in vivo. Przeprowadzono badania in vivo dotyczące czystego wpływu na CYP3A4, P-glikoproteinę, OATP1B1/3 oraz dodatkowo na CYP2C19. Czysty wpływ in vivo na inne wymienione enzymy i transportery jest nieznany. Szczegółowe informacje przedstawiono poniżej.

Nie wiadomo, czy lettermowir może wpływać na ekspozycję piperycyliny/tazobaktamu, amfoterycyny B oraz mikafunginy. Potencjalna interakcja między lettermowirem a tymi lekami nie była badana. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszenia ekspozycji z powodu indukcji, ale siła efektu i tym samym znaczenie kliniczne pozostają nieznane.

Leki metabolizowane przez CYP3A

Lettermowir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A in vivo. Jednoczesne stosowanie leku Previmis z doustnym midazolamem (substratem CYP3A) prowadzi do 2–3-krotnego wzrostu stężenia midazolamu we krwi. Jednoczesne stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego zwiększenia stężeń w osoczu substratów CYP3A stosowanych jednocześnie (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Przykłady takich leków to: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA-reduktazy oraz amiodaron (patrz tabela 6). Pimozyd i alkaloidy szczeci są przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Wyraźność efektu hamującego CYP3A zależy od sposobu stosowania lettermowiru oraz od tego, czy cyklosporyna jest stosowana jednoczesnie.

Z powodu hamowania zależnego od czasu i jednoczesnej indukcji całkowity efekt hamujący enzym może być osiągnięty nie wcześniej niż po 10–14 dniach. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu równowagi danego leku również będzie wpływać na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego wpływu na stężenia w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba 10–14 dni, aby efekt hamujący zniknął. Jeśli konieczna jest kontrola, zaleca się jej przeprowadzenie w pierwszych 2 tygodniach po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania lettermowiru (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”), a także po zmianie sposobu stosowania lettermowiru.

Leki transportowane przez OATP1B1/3

Lettermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego zwiększenia stężenia w osoczu leków stosowanych jednocześnie i będących substratami OATP1B1/3.

Przykłady takich leków to: inhibitory HMG-CoA-reduktazy, fexofenadyna, repaglinid i gliburyda (patrz tabela 6). W porównaniu ze schematem stosowania lettermowiru bez cyklosporyny efekt jest bardziej wyrażony po podaniu dożylnej niż doustnej.

Wyraźność hamowania OATP1B1/3 przez współlekowane leki jest prawdopodobnie większa, gdy lek Previmis jest stosowany jednoczesnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3). Należy to uwzględnić, gdy schemat stosowania lettermowiru zmienia się w trakcie leczenia substancją będącą substratem OATP1B1/3.

Leki metabolizowane przez CYP2C9 i/lub CYP2C19

Jednoczesne stosowanie leku Previmis z worykonazolem (substratem CYP2C19) prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia worykonazolu we krwi, co wskazuje, że lettermowir jest induktorem CYP2C19. Możliwe, że indukowany jest również CYP2C9. Lettermowir może zmniejszyć ekspozycję na substraty CYP2C9 i/lub CYP2C19, co potencjalnie może prowadzić do subterapeutycznych poziomów.

Przykłady takich leków to: warfaryna, worykonazol, diazepan, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tyrydyna, tolbutamid (patrz tabela 6).

Oczekuje się, że efekt będzie mniej wyrażony przy doustnym stosowaniu lettermowiru bez cyklosporyny niż przy podaniu dożylnej lettermowiru z cyklosporyną lub bez niej lub doustnym stosowaniu lettermowiru z cyklosporyną. Należy to uwzględnić przy zmianie schematu stosowania lettermowiru w trakcie leczenia substancją będącą substratem CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej ogólna informacja o indukcji dotycząca dynamiki czasowej interakcji.

Leki metabolizowane przez CYP2C8

Lettermowir hamuje CYP2C8 in vitro, ale może również indukować CYP2C8 na podstawie swojego potencjału indukcyjnego. Całkowity efekt in vivo jest nieznany.

Przykładem leku, który jest głównie wydalany za pomocą CYP2C8, jest repaglinid (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie repaglinidu i lettermowiru z cyklosporyną lub bez niej nie jest zalecane.

Leki transportowane przez P-glikoproteinę w przewodzie pokarmowym

Lettermowir jest induktorem jelitowej P-glikoproteiny. Stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia w osoczu współlekowanych leków, które są głównie transportowane przez P-glikoproteinę w jelitach, takich jak dabigatran i sofosbuvir.

Leki metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1

Lettermowir jest ogólnym induktorem in vivo, ale obserwowano również hamowanie CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1 in vitro. Całkowity efekt in vivo jest nieznany. W związku z tym stężenia w osoczu leków będących substratami tych enzymów lub transporterów mogą się zwiększać lub zmniejszać przy jednoczesnym stosowaniu z lettermowirem. Może być zalecany dodatkowy monitoring; należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków.

Przykładem leku metabolizowanego przez CYP2B6 jest bupropion.

Przykładami leków metabolizowanych przez UGT1A1 są raltegravir i dolutegravir.

Przykładami leków transportowanych przez BCRP są rosuwastatyna i sulfasalazyna.

Przykładem leku transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Leki transportowane przez nerkowy transporter OAT3

Dane in vitro wskazują, że lettermowir jest inhibitorem OAT3; dlatego lettermowir może być inhibitorem OAT3 in vivo. Stężenia w osoczu leków transportowanych przez OAT3 mogą wzrosnąć.

Przykłady leków transportowanych przez OAT3 to: cyprofloksacyna, tenofovir, imipenem i cyklostyna.

Ogólna informacja

Jeśli korekta dawki współlekowanych leków jest przeprowadzana z powodu leczenia lekiem Previmis, ich dawki należy ponownie skorygować po zakończeniu leczenia lekiem Previmis. Może również być potrzebna korekta dawki przy zmianie sposobu stosowania lub zmianie leku immunosupresyjnego.

W tabeli 6 przedstawiono wykaz ustalonych lub potencjalnych klinicznie istotnych interakcji leków. Opisane interakcje leków obserwowano w badaniach przeprowadzonych z użyciem leku Previmis lub są to przewidywane interakcje leków, które mogą wystąpić przy stosowaniu leku Previmis (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Tabela 6

Interakcje i rekomendacje dotyczące dawkowania przy stosowaniu z innymi lekami. Tabela 6 nie jest wyczerpująca, ale zawiera przykłady klinicznie istotnych interakcji (patrz również ogólna informacja o interakcjach z lekami powyżej).

Jeśli nie wskazano inaczej, badania interakcji przeprowadzono dla doustnego lettermowiru bez cyklosporyny. Możliwość interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne w zależności od tego, czy lettermowir jest stosowany doustnie czy dożylne, oraz czy cyklosporyna jest stosowana jednoczesnie. Przy zmianie sposobu stosowania lub przy zmianie leku immunosupresyjnego należy ponownie przejrzeć rekomendacje dotyczące jednoczesnego stosowania.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Monitorowanie DNA CMV u biorców SCT

W badaniu fazy 3 (P001) bezpieczeństwo i skuteczność stosowania letermoviru ustalono u pacjentów po SCT z negatywnym wynikiem testu DNA CMV przed rozpoczęciem profilaktyki. DNA CMV monitorowano co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie dwa razy w tygodniu do 24. tygodnia. W przypadkach klinicznie istotnej wirusemii DNA CMV lub choroby spowodowanej przez CMV profilaktykę letermowirem przerywano i przeprowadzano standardową terapię zapobiegającą (PET) lub rozpoczynano leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto profilaktykę letermowirem, a następnie stwierdzono pozytywny wynik testu DNA CMV, profilaktykę można kontynuować, jeśli nie stwierdzono spełnienia kryteriów PET (patrz sekcja „Właściwości farmaceutyczne. Farmakodynamika”).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia efektu terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie leku Previmis oraz niektórych innych leków może prowadzić do znanych lub potencjalnie istotnych interakcji, z których niektóre mogą prowadzić do:

• klinicznie istotnych działań niepożądanych w wyniku zwiększenia ekspozycji na współpodawane leki lub letermowir;
• istotnego obniżenia stężenia współpodawanego leku we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego współpodawanego leku.

Zobacz tabelę 6 w celu zapoznania się z zalecanymi działaniami mającymi na celu zapobieganie lub regulowanie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji leków, w tym zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje lekowe

Lek Previmis należy stosować ostrożnie z lekami, które są substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanil, fentanil i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia substratów CYP3A we krwi. Zaleca się dokładne monitorowanie i/lub dostosowanie dawki współpodawanych substratów CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ogólnie zaleca się wzmocnione monitorowanie poziomów cyklosporyny, tachrolimusu i sirolimusu w pierwszych dwóch tygodniach od rozpoczęcia i zakończenia stosowania letermowiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), a także po zmianie sposobu stosowania letermowiru.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może prowadzić do obniżenia stężeń we krwi niektórych leków metabolizowanych i transportowanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego w przypadku worykonazolu zaleca się terapeutyczne monitorowanie leku. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu ze względu na ryzyko zmniejszenia jego skuteczności.

Letermowir może zwiększać stężenia we krwi leków transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz tabela 6).

Podawanie przez sterylny wbudowany filtr z polietersulfonu (PES) o średnicy porów 0,2 μm lub 0,22 μm

Previmis, substancja do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania dożylnej, może zawierać niewielką ilość drobnych półprzezroczystych lub białych cząstek leku. Podawanie rozcieńczonego roztworu Previmis zawsze wymaga użycia sterylnego wbudowanego filtra PES o średnicy porów 0,2 μm lub 0,22 μm, niezależnie od tego, czy cząstki leku są widoczne w skoncentrowanym roztworze, czy w roztworze rozcieńczonym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Sposób stosowania i dawki. Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji i innych działań”).

Składniki pomocnicze

Sód

Ten lek zawiera 23 mg (lub 1 mmol) sodu na fiolkę (240 mg letermowiru), co odpowiada 1,15% maksymalnej dziennej dawki zalecanej przez WHO (2 g sodu dla dorosłych). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu.

Cykloadhestryna

Ten lek zawiera 1800 mg hydroksypropylobetacykloadhestryny (cykloadhestryny) na fiolkę 12 ml leku (dawka 240 mg).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Nie zaleca się stosowania leku Previmis kobietom w ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letermowir wydostaje się z mlekiem matki.

Dostępne dane farmakodynamiczne/toksycologiczne uzyskane na zwierzętach wskazują, że letermowir przenika do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/kontynuacji leczenia lekiem Previmis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic szczurów. Obserwowano nieodwracalną toksyczność jąder i pogorszenie płodności u samców szczurów, ale nie obserwowano tego u samców myszy i małp.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Previmis może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. U niektórych pacjentów podczas leczenia lekiem Previmis zgłaszano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Lek Previmis powinien przepisać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych lub przeszczep nerki.

Sposób stosowania

Lek Previmis jest również dostępny w formie do stosowania doustnego (tabletki powlekane, 240 mg).

Tabletki powlekane Previmis oraz stężenie do roztworu do wlewu dożylnego Previmis można stosować jako wzajemnie zastępowalne leki według uznania lekarza, bez konieczności dostosowywania dawki.

Zalecana dawka leku Previmis wynosi 480 mg raz dziennie.

Przeszczepienie komórek macierzystych (TKM)

Zastosowanie leku Previmis należy rozpocząć po TKM. Lek Previmis można zaczynać stosować w dniu przeszczepienia lub nie później niż 28 dni po TKM. Lek Previmis można zaczynać stosować przed lub po wszczepieniu przeszczepu. Zapobieganie za pomocą leku Previmis powinno trwać 100 dni po TKM. Długotrwałe zapobieganie za pomocą leku Previmis ponad 100 dni po TKM może być korzystne dla niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Previmis przez ponad 200 dni nie zostały ocenione w badaniach klinicznych.

Przeszczepienie nerki

Lek Previmis należy zaczynać stosować w dniu przeszczepienia lub nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu.

Dostosowanie dawki

Jeśli lek Previmis stosuje się jednocześnie z cyklosporyną, dawkę leku Previmis należy zmniejszyć do 240 mg raz dziennie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

• Jeśli stosowanie cyklosporyny rozpoczyna się po rozpoczęciu leczenia lekiem Previmis, następną dawkę leku Previmis należy zmniejszyć do 240 mg raz dziennie.
• Jeśli stosowanie cyklosporyny zostaje przerwane po rozpoczęciu leczenia lekiem Previmis, następną dawkę leku Previmis należy zwiększyć do 480 mg raz dziennie.
• Jeśli stosowanie cyklosporyny jest tymczasowo wstrzymane z powodu wysokiego stężenia cyklosporyny, dostosowanie dawki leku Previmis nie jest wymagane.

Zapomniana dawka

Jeśli pominięto dawkę leku, należy podać ją pacjentowi jak najszybciej. Jeśli nadszedł czas podania następnej dawki, pominiętej dawki nie podaje się i wraca się do normalnego harmonogramu. Następnej dawki nie należy podawać w podwójnej dawce ani w dawce większej niż przepisana.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie trzeba dostosowywać dawki leku Previmis w zależności od wieku pacjenta (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie trzeba dostosowywać dawki leku Previmis w przypadku zaburzeń funkcji wątroby od lekkiego (klasa A wg skali Childa-Pugha) do umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Pugha) stopnia nasilenia. Leku Previmis nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Połączone zaburzenia funkcji wątroby i nerek

Leku Previmis nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby w połączeniu z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki leku Previmis u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Brak rekomendacji dotyczących dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w końcowym stadium (NNEK) z lub bez dializy. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały wykazane u pacjentów z NNEK.

Lek Previmis, stężenie do roztworu do wlewu dożylnego, zawiera hydroksypropylobetadekstrynę. Prognozowana ekspozycja kliniczna hydroksypropylobetadekstryny przy dożylnej infuzji letermowiru będzie wynosić około 3 600 mg/dobę przy dawce letermowiru 480 mg. W badaniach klinicznych dotyczących dożylnej aplikacji letermowiru u ludzi z długością leczenia do 47 dni nie odnotowano przypadków uszkodzenia nerek spowodowanego hydroksypropylobetadekstryną. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min), którzy otrzymują lek Previmis, może dochodzić do akumulacji hydroksypropylobetadekstryny. U tych pacjentów należy starannie monitorować stężenie kreatyniny w surowicy.

Sposób stosowania

Tylko do wstrzykiwania dożylnego.

Stężenie do roztworu do wlewu dożylnego Previmis należy rozcieńczyć (patrz poniższa informacja) przed podaniem.

Rozcieńczony roztwór leku Previmis należy podawać przez system z wbudowanym sterylnym filtrem z polieterosulfonu (PES) o wielkości por 0,2 μm lub 0,22 μm. Nie należy podawać rozcieńczonego roztworu przez filtr inny niż sterylny wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości por 0,2 μm lub 0,22 μm.

Lek Previmis należy podawać wyłącznie w formie dożylnej infuzji. Nie należy podawać leku Previmis dożylnie w sposób natychmiastowy (bolusowo) ani strumieniowo.

Po rozcieńczeniu lek Previmis należy podawać w formie dożylnej infuzji przez cewnik w żyłę obwodową lub centralną żyłę dojną w ciągu około 60 minut. Należy podać całą zawartość worka do infuzji dożylnej.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych postaci postępowania

Falkony leku Previmis przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przygotowanie

Stężenie do roztworu do wlewu dożylnego Previmis należy rozcieńczyć przed podaniem dożylnej infuzji. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić zawartość falkonu pod kątem zmiany koloru i obecności zanieczyszczeń mechanicznych. Previmis, stężenie do roztworu do wlewu dożylnego, to klarowny, bezbarwny roztwór, który może zawierać kilka drobnych, półprzezroczystych lub białych cząstek związanych z lekiem. Nie należy używać falkonu, jeśli roztwór jest mętny, zmienił kolor lub zawiera zanieczyszczenia mechaniczne, z wyjątkiem kilku drobnych półprzezroczystych lub białych cząstek. Przy dożylnej infuzji leku Previmis nie należy używać worków do infuzji dożylnej ani zestawów do infuzji zawierających poliuretan lub plastyczny ftalan dietylowy (DEHP). Materiały nie zawierające ftalanów nie zawierają również DEHP.

Nie należy wstrząsać falkonem z lekiem Previmis.

Należy dodać zawartość jednego falkonu z dawką pojedynczą (12 ml (dawka 240 mg)) lub dwóch falkonów z dawką pojedynczą (2 × 12 ml (dawka 480 mg)) leku Previmis, stężenia do roztworu do wlewu dożylnego, do wstępnie napełnionego worka do infuzji dożylnej o objętości 250 ml zawierającego 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwania dożylnej, i delikatnie wymieszać roztwór po rozcieńczeniu, odwracając worek. Nie należy wstrząsać.

Po rozcieńczeniu roztwór leku Previmis staje się klarowny, od bezbarwnego do żółtego. Wahań koloru w tym zakresie nie wpływają na jakość leku. Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić rozcieńczony roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. Lek należy zutylizować, jeśli rozcieńczony roztwór jest mętny, zmienił kolor lub zawiera inne zanieczyszczenia mechaniczne, z wyjątkiem kilku drobnych półprzezroczystych lub białych cząstek. Jeśli zawartość jednego falkonu zostanie dodana do worka do infuzji dożylnej o objętości 250 ml, końcowe stężenie letermowiru będzie wynosić 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg). Jeśli zawartość dwóch falkonów zostanie dodana do worka do infuzji dożylnej o objętości 250 ml, końcowe stężenie letermowiru będzie wynosić 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg).

Rozcieńczony roztwór leku Previmis należy podawać przez sterylny wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości por 0,2 μm lub 0,22 μm.

Zgodność z innymi roztworami dożylnymi i lekami

Stężenie do roztworu do wlewu dożylnego Previmis jest zgodne z 0,9 % roztworem chlorku sodu i 5 % roztworem dekstrozy.

Nie należy podawać leku Previmis jednocześnie przez ten sam system dożylny (lub kaniulę) z innymi lekami ani w połączeniu z rozpuszczalnikami innymi niż wymienione poniżej.

Lista zgodnych leków, gdy lek Previmis i leki* są przygotowywane w 0,9 % roztworze chlorku sodu

• Ampiacyliny sodu
• Flukenazol
• Ampiacylina sodu / sulbaktam sodu
• Insulina ludzka
• Globulina antytymocytarna
• Siarczan magnezu
• Kaspofungina
• Metotreksat
• Daptomycyna
• Mikafungina
• Cytrynian fentanylu

* Zapoznaj się z instrukcjami do stosowania leków, aby potwierdzić zgodność jednoczesnego stosowania.

Lista zgodnych leków, gdy lek Previmis i leki* są przygotowywane w 5 % roztworze dekstrozy

• Amfoterycyna B (kompleks lipidowy)†
• Bursztynian sodu hydrokortyzonu
• Anidulafungina
• Siarczan morfiny
• Cefazolina sodu
• Bitaratrat noradrenaliny
• Cefarolina
• Pantoprazol sodu
• Ceftryakson sodu
• Chlorek potasu
• Dorypenem
• Fosforan potasu
• Famotydyna
• Takrolimus
• Kwas foliowy
• Telawancyna
• Gancyklowir sodu
• Tigecyklina

* Zapoznaj się z instrukcjami do stosowania leków, aby potwierdzić zgodność jednoczesnego stosowania.

†Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z lekiem Previmis. Amfoterycyna B (liposomalna) jest natomiast niezgodna (patrz sekcja „Niezgodność. Niezgodne leki”).

Zgodne materiały worków i zestawów do infuzji dożylnej

Lek Previmis jest zgodny z materiałami wymienionymi poniżej, z których wykonane są worki i zestawy do infuzji dożylnej. Nie należy stosować żadnych worków ani zestawów do infuzji wykonanych z materiałów nie wymienionych poniżej.

Materiały worków stosowane do wstrzykiwania dożylnej

Polichlorek winylu (PVC), etylenowo-winylowy azyd (EVA) oraz poliolefiny (polipropylen i polietylen).

Materiały zestawów do infuzji

PVC, polietylen (PE), polibutylenodien (PBD), kauczuk silikonowy (SK), kopolimer styren-butadien (SBS), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS).

Plastyfikatory

Tris(2-etyloheksyl) trimellitan, butylobenzyloftalan (BBF).

Katetry

Rentgenokontrastowy poliuretan.

Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Previmis u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Brak danych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem leku Previmis u ludzi. W badaniach klinicznych fazy I, 86 zdrowych ochotników otrzymywało lek Previmis w dawkach od 720 mg/dobę do 1440 mg/dobę przez 14 dni. Profil reakcji niepożądanych był podobny do profilu przy stosowaniu dawki klinicznej 480 mg/dobę. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania lekiem Previmis. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację występowania reakcji niepożądanych i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

Nie wiadomo, czy dializa prowadzi do istotnego usunięcia leku Previmis z krążenia ogólnoustrojowego.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Previmis opierała się na trzech badaniach klinicznych fazy 3.

Przeszczep TKM

W badaniu P001 wzięło udział 565 odbiorców przeszczepu TKM, którym podawano lek Previmis lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepie, a za bezpieczeństwem obserwowano do 24. tygodnia po przeszczepie (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania, występujące przynajmniej u 1% pacjentów w grupie leku Previmis i częściej niż w grupie placebo: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%).

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Previmis: nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%).

W badaniu P040, 218 odbiorców przeszczepu TKM otrzymywało lek Previmis lub placebo od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepie TKM, a za bezpieczeństwem obserwowano do 48. tygodnia po przeszczepie TKM (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). Zgłoszone niepożądane działania odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leku Previmis opisanemu w badaniu P001.

Przeszczep nerki

W badaniu P002, 292 odbiorców przeszczepu nerki otrzymywało lek Previmis do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepie (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Tabela niepożądanych działań

Poniżej wymienione niepożądane działania obserwowane u pacjentów otrzymujących lek Previmis w badaniach klinicznych. Niepożądane działania zostały wymienione według klas narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 7

Niepożądane działania występujące podczas stosowania leku Previmis

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania leku. Osoby wykwalifikowane w dziedzinie ochrony zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Nieotwarty fiolka: 30 miesięcy.

Po otwarciu fiolki lek należy natychmiast zastosować.

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Stabilność chemiczna i fizyczna została wykazana przez 48 godzin w temperaturze 25 °C oraz przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a zazwyczaj nie mogą one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że rozcieńczenie odbywa się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpiecznych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu leku patrz w sekcji „Okres ważności”.

Niezgodność.

Niezgodne leki

Lek Previmis, stężenie do roztworu do infuzji, jest fizycznie niezgodny z hydrochloropiridem amiodaronu, amfoterycyne B (liposomalną), aztreonamem, cefepimem hydrochloridem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemem hydrochloridem, filgrastymem, siarczanem gentaminy, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepanem, midazolamem hydrochloridem, mykofenolanem mofetylu hydrochloridem, ondansetronem, palonosetronem.

Nie można mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych działań”.

Niezgodne materiały worków i zestawów do przewodowego podania dożylnego

Lek Previmis, stężenie do roztworu do infuzji, jest niezgodny z plastyfikatorem dietyloheksyloftalanem (DEHP) oraz rurkami poliuretanowymi do podania dożylnego.

Nie można stosować tego leku z innymi workami i zestawami do infuzji dożylnych, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych działań”.

Opakowanie.

Stężenie do roztworu w fiolce szklanej (typ I). 1 fiolka zawiera 240 mg (12 ml/fiolka) letermowiru. 1 ml zawiera 20 mg letermowiru. 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.