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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PREVYMIS

Composición:

Principio activo: letermovir;

1 frasco contiene 240 mg (12 ml/frasco) de letermovir;

1 ml contiene 20 mg de letermovir;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilbetadextrina, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro, que puede contener partículas pequeñas semitransparentes o blancas derivadas del medicamento, pH entre 7 y 8.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de uso sistémico, agentes antivirales de acción directa. Código ATC J05A X18.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Letermovir inhibe el complejo de la terminasa del ADN citomegalovírico (CMV), que es necesario para la escisión y empaquetamiento del ADN vírico descendiente. Letermovir afecta la formación de genomas de longitud adecuada y dificulta la maduración del virión.

Actividad antiviral

El valor medio de la concentración efectiva media (CE₅₀) de letermovir frente a una colección de aislados clínicos de CMV en un modelo de cultivo celular de infección fue de 2,1 nM (rango de 0,7 nM a 6,1 nM, n = 74).

Resistencia viral

En cultivo celular

Los genes UL51, UL56 y UL89 del CMV codifican las subunidades de la terminasa del ADN del CMV. En cultivo celular se ha confirmado la presencia de mutantes del CMV con sensibilidad reducida a letermovir. Los valores de CE₅₀ para mutantes recombinantes del CMV con sustituciones en pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) y pUL89 (N320H, D344E) fueron de 1,6 a <10 veces superiores a los del virus de tipo salvaje de referencia; estas sustituciones probablemente no sean clínicamente relevantes. Los valores de CE₅₀ para mutantes recombinantes del CMV que expresan la sustitución A95V en pUL51 o sustituciones en pUL56 (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S y R369T) fueron de 10 a 9300 veces superiores a los del virus de tipo salvaje de referencia; algunas de estas sustituciones se observaron en pacientes con prevención ineficaz en estudios clínicos.

En estudios clínicos

En un estudio de fase 2b que evaluó el uso de letermovir en dosis de 60, 120 o 240 mg/día o placebo durante 84 días en 131 receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de una región seleccionada de UL56 (aminoácidos 231 a 369) en muestras de 12 pacientes tratados con letermovir que presentaron prevención ineficaz y cuyas muestras estaban disponibles para análisis. Un paciente (que recibía 60 mg/día) presentó una variante genotípica resistente a letermovir (V236M).

En un estudio de fase 3 (P001), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 40 pacientes tratados con letermovir en la población de análisis completo (FAS), que presentaron prevención ineficaz y cuyas muestras estaban disponibles para análisis. En dos pacientes se detectaron variantes genotípicas resistentes a letermovir, ambas con sustituciones en pUL56. Un paciente presentó la sustitución V236M y el otro la sustitución E237G. En un paciente adicional con ADN de CMV detectado al inicio (por lo tanto no incluido en la población FAS) se identificaron sustituciones en pUL56 (C325W y R369T) tras la interrupción del tratamiento con letermovir.

En un estudio de fase 3 (P040), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL51, UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 32 pacientes (independientemente del grupo de tratamiento) que presentaron prevención ineficaz o que interrumpieron prematuramente el tratamiento por viremia por CMV. No se detectó ninguna sustitución asociada con resistencia a letermovir que superara el umbral validado del análisis (5 %).

En un estudio de fase 3 (P002), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL51, UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 52 pacientes tratados con letermovir que desarrollaron enfermedad por CMV o interrumpieron prematuramente el tratamiento por viremia por CMV. No se detectó ninguna sustitución asociada con resistencia a letermovir que superara el umbral validado del análisis (5 %).

Resistencia cruzada

La resistencia cruzada es poco probable con medicamentos que tienen un mecanismo de acción diferente. Letermovir es completamente activo frente a poblaciones virales con sustituciones que confieren resistencia a inhibidores de la ADN polimerasa del CMV (ganciclovir, cidofovir y foscarnet). Un panel de cepas recombinantes de CMV con sustituciones que confieren resistencia a letermovir fue completamente sensible a cidofovir, foscarnet y ganciclovir, excepto una cepa recombinante con la sustitución pUL56 E237G, que predice una reducción de la sensibilidad a ganciclovir en 2,1 veces en comparación con el tipo salvaje.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de letermovir en dosis de hasta 960 mg administradas por vía intravenosa sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado de 4 periodos, aleatorizado, con dosis única, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg por vía oral) en 38 personas sanas. Letermovir no prolonga el intervalo QTc de forma clínicamente significativa tras la administración intravenosa de 960 mg. En este caso, la concentración plasmática es aproximadamente 2 veces superior a la alcanzada con la dosis de 480 mg administrada por vía intravenosa.

Eficacia y seguridad clínicas

Adultos receptores [R+] seropositivos al CMV de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

P001: Prevención hasta la semana 14 (~100 días) tras el TCMH

Para evaluar la prevención con letermovir como estrategia preventiva frente a la infección por CMV (CMVI) o enfermedad, se determinó la eficacia de letermovir en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (P001) en adultos receptores [R+] seropositivos al CMV de TCMH alogénico. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir ya sea letermovir 480 mg una vez al día, ajustado a 240 mg cuando se administraba con ciclosporina, o placebo. La aleatorización se estratificó por centro de estudio y por riesgo (alto frente a bajo) de reactivación del CMV al inicio del estudio. El tratamiento con letermovir comenzó tras el TCMH (días 0-28 tras el TCMH) y continuó durante 14 semanas tras el TCMH. Letermovir se administró por vía oral o intravenosa; la dosis de letermovir fue la misma independientemente de la vía de administración. Los pacientes fueron seguidos hasta la semana 24 tras el TCMH respecto al punto final primario de eficacia, con seguimiento adicional hasta la semana 48 tras el TCMH.

Se realizó monitoreo semanal de ADN de CMV hasta la semana 14 tras el TCMH, y luego cada 2 semanas hasta la semana 24 tras el TCMH, iniciándose la terapia preventiva estándar por CMV si la viremia por ADN de CMV se consideraba clínicamente significativa. Los pacientes continuaron bajo seguimiento adicional hasta la semana 48 tras el TCMH.

De los 565 pacientes tratados, 373 recibieron letermovir (incluyendo 99 pacientes que recibieron al menos una dosis intravenosa) y 192 recibieron placebo (incluyendo 48 pacientes que recibieron al menos una dosis intravenosa). El tiempo medio hasta el inicio del tratamiento con letermovir fue de 9 días tras el trasplante. El 37 % de los pacientes tuvieron engraftamiento al inicio. La edad media fue de 54 años (rango de 18 a 78 años); 56 (15,0 %) de los participantes tenían 65 años o más: 58 % eran hombres; 82 % eran de raza caucásica; 10 % asiáticos; 2 % de raza negra o africanos y 7 % de habla hispana o latinoamericanos. Al inicio, el 50 % de los pacientes recibieron tratamiento mieloablativo, el 52 % recibieron ciclosporina y el 42 % recibieron tacrolimus. Las causas más comunes y principales de trasplante fueron la leucemia mieloide aguda (38 %), el síndrome mielodisplásico (15 %) y la linfoma (13 %). El doce por ciento (12 %) de los participantes fueron positivos para ADN de CMV al inicio.

Al inicio, el 31 % de los pacientes tuvieron alto riesgo de reactivación, definido por uno o más de los siguientes criterios: donante relacionado por antígenos leucocitarios humanos (HLA) (hermano o hermana) con al menos un desajuste en uno de los tres loci del gen HLA: HLA-A, -B o -DR; donante haploidéntico; donante no emparentado con al menos un desajuste en uno de los cuatro loci del gen HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre de cordón umbilical como fuente de células madre; uso de injertos sin células T ex vivo; enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grado 2 o superior que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos.

Punto final primario de eficacia

El punto final primario de eficacia en el estudio P001 fue la frecuencia de infección por CMV clínicamente significativa, definida como viremia por ADN de CMV que justificara terapia preventiva (PET) contra CMV o aparición de enfermedad por CMV en órgano diana. Se utilizó un enfoque de "interrupción = fracaso" (NC=F), según el cual el resultado en pacientes que interrumpieron el estudio antes de la semana 24 tras el TCMH o que carecían de resultados en la semana 24 tras el TCMH se consideró como fracaso.

Letermovir demostró una mayor eficacia en comparación con placebo en el análisis del punto final primario, como se muestra en la tabla 1. La diferencia calculada en el tratamiento de -23,5 % fue estadísticamente significativa (valor p unilateral < 0,0001).

Tabla 1

P001: Resultados de eficacia en receptores de TCMH (enfoque NC = F, población FAS)

Indicador	Letermovir (N = 325) n (%)	Placebo (N = 170) n (%)
Punto final primario de eficacia (proporción de pacientes con fracaso de la profilaxis en la semana 24)	122 (37,5)	103 (60,6)
Causas del fracaso†
Infección por CMV clínicamente significativa	57 (17,5)	71 (41,8)
Presencia de ADN de CMV en sangre que requiere tratamiento preventivo frente al CMV	52 (16,0)	68 (40,0)
Enfermedad por CMV en órgano diana	5 (1,5)	3 (1,8)
Abandono del estudio	56 (17,2)	27 (15,9)
Sin datos sobre el resultado	9 (2,8)	5 (2,9)
Diferencia atribuible al tratamiento, ajustada por estratificación (letermovir – placebo) §
Diferencia (IC 95 %)	-23,5 (-32,5, -14,6)
valor p	< 0,0001
† Las categorías de fracaso son mutuamente excluyentes y se basan en una jerarquía de categorías según el orden indicado. § El IC del 95 % y el valor p para la diferencia en el tratamiento en porcentaje de respuesta se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel, ajustado por estratificación, con una diferencia ponderada por el tamaño medio armónico de la muestra para cada grupo (alto o bajo riesgo). Para declarar significación estadística se utilizó un valor p unilateral ≤ 0,0249. FAS: población para el análisis completo; la FAS incluye a pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio y excluye a pacientes con ADN de CMV detectado en el momento basal. El enfoque para el manejo de los datos fue: no completar = fracaso (NC = F). Según este enfoque NC = F, se consideraron como fracaso los resultados de participantes con infección por CMV clínicamente significativa, que abandonaron prematuramente el estudio o que no tenían datos del control posterior al trasplante en la semana 24. N – número de participantes en cada grupo de tratamiento. n (%) – número (porcentaje) de participantes en cada subcategoría. Nota: La proporción de pacientes con ADN viral del CMV detectado en el día 1 que desarrollaron infección por CMV clínicamente significativa fue del 64,6 % (31/48) en el grupo de letermovir frente al 90,9 % (20/22) en el grupo placebo hasta la semana 24 tras el TGHCT. La diferencia calculada (IC del 95 % para la diferencia) fue del -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) con un valor p unilateral nominal < 0,0048.

Factores asociados con la viremia de ADN del CMV después de la semana 14 postransplante de CTHS en participantes tratados con letermovir: alto riesgo de reactivación del CMV en el momento basal, EICH, uso de corticosteroides y estado serológico donante CMV negativo.

Fig. 1. P001: Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el inicio del tratamiento preventivo anti-CMV o inicio de enfermedad por CMV en órgano diana hasta la semana 24 después del trasplante en receptores de CTHS (población FAS).

Proporción acumulada de pacientes con ADN-CMV en sangre o enfermedad (%)	Letermovir frente a placebo Prueba logarítmica estratificada, valor p bilateral < 0,0001 Placebo Letermovir
	Semana 0 Semana 14 Semana 24
	Semanas después del trasplante

Número de pacientes con riesgo
	Letermovir	325	270	212
	Placebo	170	85	70

No hubo diferencia entre la frecuencia ni el tiempo de engraftamiento del trasplante en los grupos del medicamento Prevymis y placebo.

La eficacia de letermovir aumentó consistentemente en todos los subgrupos, incluyendo bajo y alto riesgo de reactivación del CMV, regímenes de acondicionamiento y regímenes concomitantes de inmunosupresores (ver Figura 2).

Fig. 2. P001: Gráfico de la proporción de participantes que iniciaron terapia profiláctica contra el CMV o que presentaron enfermedad por CMV en el órgano diana hasta la semana 24 después del TPHC, según subgrupos seleccionados (enfoque NC = F, población FAS).

No completado = ineficaz (NC=F). Con el enfoque NC = F, los resultados de los participantes que abandonaron el estudio antes de la semana 24 después del trasplante o que no tenían resultados disponibles en la semana 24 después del trasplante se consideraron como ineficacia.

P040: Profilaxis desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después del TPHC

La eficacia del mantenimiento de la profilaxis con letermovir desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después del TPHC en pacientes con riesgo de desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de Fase 3 (P040), que incluyó receptores adultos seropositivos para CMV [R+] de un TPHC alogénico. Los pacientes elegibles que completaron la profilaxis con letermovir durante aproximadamente 100 días después del TPHC fueron aleatorizados (2:1) para recibir letermovir o placebo desde la semana 14 hasta la semana 28 después del TPHC. Se realizó seguimiento de los pacientes hasta la semana 28 después del TPHC para determinar el punto final primario de eficacia, seguido de un período de observación sin tratamiento hasta la semana 48 después del TPHC.

De los 218 pacientes que recibieron tratamiento, 144 recibieron letermovir y 74 recibieron placebo. La edad media fue de 55 años (rango de 20 a 74 años); el 62 % eran hombres; el 79 % eran de raza caucásica; el 11 % asiáticos; el 2 % de raza negra; el 10 % de habla hispana o latinos. Las causas más frecuentes de trasplante fueron leucemia mieloide aguda (42 %), leucemia linfoblástica aguda (15 %) y síndrome mielodisplásico (11 %).

Al momento de la inclusión en el estudio, todos los participantes presentaban factores de riesgo para desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad, siendo el 64 % de ellos portadores de dos o más factores de riesgo. Los factores de riesgo incluían: donante HLA-relacionado (hermano o hermana) con al menos un desajuste en uno de los tres loci del gen HLA: HLA-A, -B o -DR; donante haploidéntico; donante no relacionado con al menos un desajuste en uno de los cuatro loci del gen HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre del cordón umbilical como fuente de células madre; uso de injertos ex vivo empobrecidos en linfocitos T; administración de inmunoglobulina antitimocítica; administración de alemtuzumab; uso de prednisona sistémica (o equivalente) en dosis ≥ 1 mg/kg de peso corporal por día.

Punto final primario de eficacia

El punto final primario de eficacia en P040 fue la incidencia de infección por CMV clínicamente significativa hasta la semana 28 después del TPHC. La infección por CMV clínicamente significativa se definió como la aparición de enfermedad por CMV en un órgano diana o el inicio de tratamiento anti-CMV basado en viremia por CMV documentada y estado clínico del paciente. Se utilizó un enfoque de "observado como fracaso" (OF), según el cual los resultados en pacientes que desarrollaron infección por CMV clínicamente significativa o que interrumpieron prematuramente el estudio con viremia se consideraron como ineficacia.

Letermovir demostró una mayor eficacia en comparación con placebo en el análisis del punto final primario, como se muestra en la Tabla 2. La diferencia calculada en el tratamiento de -16,1 % fue estadísticamente significativa (valor p unilateral de 0,0005). La eficacia de letermovir fue consistentemente superior en todos los subgrupos de pacientes según sus características (edad, sexo, raza) y presencia de factores de riesgo para desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad.

Tabla 2

P040: Resultados de eficacia en receptores de TPHC con riesgo de desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad (enfoque OF, población FAS)

Indicador	Letermovir (~ 200 días de letermovir) (N = 144) n (%)	Placebo (~ 100 días de letermovir) (N = 74) n (%)
Fracaso*	4 (2,8)	14 (18,9)
Infección por CMV clínicamente significativa a las 28 semanas†	2 (1,4)	13 (17,6)
Inicio de tratamiento antiviral preemergente basado en viremia por CMV documentada	1 (0,7)	11 (14,9)
Enfermedad por CMV en órgano diana	1 (0,7)	2 (2,7)
Interrupción prematura del estudio por viremia por CMV antes de la semana 28	2 (1,4)	1 (1,4)
Diferencia respecto al tratamiento, ajustada por estratificación (letermovir (~ 200 días de letermovir) – placebo (~ 100 días de letermovir))‡
Diferencia (IC 95 %)	-16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005
Valor p
* Las categorías de fracaso son mutuamente excluyentes y se basan en una jerarquía de categorías en el orden indicado. † La infección por CMV clínicamente significativa se definió como enfermedad por CMV en órgano diana (confirmada o probable) o inicio de tratamiento preemergente basado en viremia por CMV documentada y en el estado clínico del paciente. ‡ El intervalo de confianza del 95 % y el valor p de la diferencia entre tratamientos en porcentaje de respuesta se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel ajustado por estratificación, donde la diferencia se calculó como la media armónica del tamaño muestral de cada grupo dentro de cada estrato (donante haploidéntico: sí o no). Para declarar significación estadística, se utilizó un valor p unilateral ≤ 0,0249. Enfoque para el manejo de datos faltantes: Enfoque de fracaso observado (OF). Según el enfoque OF, se consideró fracaso a todos los sujetos en los que se desarrolló una infección por CMV clínicamente significativa o que interrumpieron prematuramente el estudio por viremia por CMV durante el período comprendido entre la semana 14 (~100 días) y la semana 28 (~200 días) tras el trasplante de células hematopoyéticas. N – número de participantes en cada grupo de tratamiento. N (%) – número (porcentaje) de participantes en cada subcategoría.

P002: Adultos receptores de trasplante renal seronegativos para CMV de donantes seropositivos para CMV [D+/R-]

Para evaluar la profilaxis con letermovir como estrategia preventiva de la enfermedad por CMV en receptores de trasplante renal, la eficacia de letermovir se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con fármaco activo de no inferioridad de fase 3 (P002) en adultos receptores de trasplante renal de alto riesgo [D+/R-]. Los sujetos fueron aleatorizados (1:1) para recibir letermovir o valganciclovir. El letermovir se administró concomitantemente con aciclovir. El valganciclovir se administró concomitantemente con placebo a aciclovir. La aleatorización se estratificó según el uso o no de inmunoterapia antilinfocitaria altamente citolítica durante la inducción. El letermovir o el valganciclovir se iniciaron entre el día 0 y el día 7 tras el trasplante renal y se continuaron hasta la semana 28 (~200 días) tras el trasplante. El seguimiento de los pacientes continuó hasta la semana 52 tras el trasplante.

De los 589 pacientes que recibieron tratamiento, 292 recibieron letermovir y 297 recibieron valganciclovir. La edad media fue de 51 años (rango de 18 a 82 años); el 72 % eran hombres; el 84 % eran de raza caucásica; el 2 % asiáticos; el 9 % de raza negra; el 17 % eran hispanos o latinos; el 60 % recibieron un riñón de donante fallecido. Las causas más frecuentes de trasplante fueron enfermedad renal quística congénita (17 %), hipertensión (16 %) y diabetes/nefropatía diabética (14 %).

Punto final primario de eficacia

El punto final primario de eficacia en P002 fue la frecuencia de enfermedad por CMV (enfermedad por CMV del órgano diana o síndrome por CMV, confirmado por un comité de expertos independiente) hasta la semana 52 tras el trasplante. Se utilizó el enfoque de "intención de tratar" (OF), según el cual el resultado en pacientes que interrumpieron prematuramente el estudio por cualquier causa o en los que faltaban datos en un momento determinado, no se consideró como falta de eficacia.

El letermovir demostró una eficacia no inferior en comparación con el valganciclovir en el análisis del punto final primario, como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3

P002: Resultados de eficacia en receptores de trasplante renal (enfoque OF, población FAS)

Parámetro	Letermovir (N = 289) n (%)	Valganciclovir (N = 297) n (%)
Enfermedad por CMV a las 52 semanas	30 (10,4)	35 (11,8)
Diferencia en el tratamiento ajustada por estratificación (letermovir –valganciclovir)† Diferencia (95 % IC)	-1,4 (-6,5; 3,8)‡
* Casos de enfermedad por CMV confirmados por un comité asesor independiente. † El 95 % IC para la diferencia en el tratamiento en porcentaje de respuesta se calculó utilizando el método de Mantel-Haenszel ajustado por estratificación, siendo la diferencia calculada como una media ponderada armónica de la muestra de cada grupo dentro de cada estrato (uso/no uso de inmunoterapia antilinfocítica citolítica intensiva durante la inducción). ‡ Dado el límite de no inferioridad del 10 %, el letermovir tiene una eficacia no inferior a la del valganciclovir. Enfoque para el manejo de datos faltantes: Enfoque de observación sin respuesta (OF). Con el enfoque OF, el resultado en participantes que interrumpieron prematuramente el estudio por cualquier causa no se considera como falta de eficacia. Nota: Los participantes aleatorizados al grupo de letermovir recibieron aciclovir para la prevención del virus del herpes simple y la varicela. Los participantes aleatorizados al grupo de valganciclovir recibieron placebo para aciclovir. N – número de participantes en cada grupo de tratamiento. N (%) – número (porcentaje) de participantes en cada subcategoría.

La eficacia fue comparable en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo subgrupos por sexo, edad, raza, región y uso/no uso de inmunoterapia antilinfocítica de alto citolisis durante la inducción.

Farmacocinética.

En sujetos sanos, la farmacocinética de letermovir fue caracterizada tras la administración oral y intravenosa. La exposición a letermovir aumentó de forma más que proporcional a la dosis tras la administración oral o intravenosa. El mecanismo probable consiste en la saturación/autoinhibición de OATP1B1/3. La farmacocinética de letermovir también fue caracterizada tras la administración oral e intravenosa en receptores de TGHSC (tabla 4) y tras la administración oral en receptores de trasplante de riñón (tabla 5).

Sujetos sanos

Los valores geométricos medios de la exposición total (AUC) y de las concentraciones máximas (Cmax) en estado de equilibrio fueron de 71 500 ng × h/mL y 13 000 ng/mL, respectivamente, tras la administración oral de 480 mg de letermovir una vez al día.

Letermovir alcanza el estado de equilibrio en 9–10 días, con un coeficiente de acumulación de 1,2 para la AUC y de 1,0 para la Cmax.

Receptores de TGHSC

El parámetro AUC de letermovir fue estimado mediante un análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de la fase 3 P001 (ver tabla 4). Las diferencias en la exposición según el régimen de tratamiento no son clínicamente relevantes; la eficacia fue estable en todo el rango de exposiciones en el estudio P001.

Tabla 4

Valores de AUC de letermovir (ng × h/mL) en receptores de TGHSC

Esquema de tratamiento	Valor medio (intervalo de predicción al 90 %)*
480 mg por vía oral, sin ciclosporina	34 400 (16 900, 73 700)
480 mg por vía intravenosa, sin ciclosporina	100 000 (65 300, 148 000)
240 mg por vía oral, con ciclosporina	60 800 (28 700, 122 000)
240 mg por vía intravenosa, con ciclosporina	70 300 (46 200, 106 000)
* Predicciones poblacionales basadas en el análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de la fase 3

Receptores de trasplante de riñón

El indicador AUC de letermovir se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional, utilizando datos de la fase 3 P002 (véase la tabla 5). La eficacia fue estable en todo el rango de exposiciones observadas en P002.

Tabla 5

Valores de AUC de letermovir (ng × h/mL) en receptores de trasplante de riñón

Esquema de tratamiento	Valor medio (intervalo de predicción del 90 %)*
480 mg por vía oral, sin ciclosporina	62 200 (28 900, 145 000)
240 mg por vía oral, con ciclosporina	57 700 (26 900, 135 000)
* Los valores medios y los intervalos de predicción del 90 % se basan en simulaciones utilizando un modelo farmacocinético poblacional de fase 3 con variabilidad interindividual. Nota: La farmacocinética de letermovir después de administración intravenosa en receptores de trasplante de riñón no ha sido estudiada; sin embargo, el valor de AUC predicho tras administración intravenosa es similar al valor de AUC modelado y predicho tras administración intravenosa en receptores de TGHCT (tabla 4).

Absorción

Letermovir se absorbe rápidamente, con un tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) de 1,5–3,0 horas, y se elimina de forma bifásica. En receptores de TPHC, la biodisponibilidad de letermovir es aproximadamente del 35 % tras la administración oral de 480 mg de letermovir una vez al día sin ciclosporina. La variabilidad interindividual en la biodisponibilidad fue de aproximadamente el 37 %. En receptores de trasplante renal, la biodisponibilidad de letermovir es aproximadamente del 60 % tras su administración oral a una dosis de 480 mg una vez al día sin ciclosporina.

Efecto de la ciclosporina

En receptores de TPHC, la administración concomitante de ciclosporina aumenta la concentración plasmática de letermovir mediante la inhibición de OATP1B. La biodisponibilidad de letermovir en pacientes fue de aproximadamente el 85 % tras la administración oral de 240 mg de letermovir una vez al día concomitantemente con ciclosporina. Si se administra letermovir concomitantemente con ciclosporina, la dosis recomendada de letermovir es de 240 mg una vez al día (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Efecto de los alimentos

En individuos sanos, la administración oral de una dosis única de 480 mg de letermovir con una comida estándar rica en grasas y calorías no afectó a la exposición total (AUC) y provocó un aumento de aproximadamente el 30 % en los niveles máximos (Cmax) de letermovir. Letermovir puede administrarse por vía oral independientemente de la ingesta de alimentos, como se hizo en los estudios clínicos (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución

Según los análisis de farmacocinética poblacional, el volumen medio de distribución en estado estacionario es de 45,5 l tras la administración intravenosa a receptores de TPHC. Letermovir se une en gran medida (98,2 %) a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente del rango de concentraciones estimadas (de 3 a 100 mg/l) in vitro. Se observó cierta saturación a concentraciones más bajas. La relación de letermovir entre sangre y plasma es de 0,56 y no depende del rango de concentraciones estimadas (0,1–10 mg/l) in vitro.

En estudios preclínicos de distribución, letermovir se distribuye ampliamente por órganos y tejidos, con las concentraciones más altas en el tracto gastrointestinal, los conductos biliares y el hígado, y concentraciones bajas en el cerebro.

Biotransformación

La mayoría de los componentes relacionados con letermovir en plasma corresponden al principio activo sin modificar (96,6 %). No se detectaron metabolitos principales en plasma. Letermovir se elimina parcialmente mediante glucuronidación mediada por UGT1A1/1A3.

Eliminación

El periodo medio de eliminación aparente terminal de letermovir es de aproximadamente 12 horas en voluntarios sanos tras la administración intravenosa de 480 mg de letermovir. Las vías principales de eliminación de letermovir son la excreción biliar y la glucuronidación directa. Este proceso incluye los transportadores hepáticos de captación OATP1B1 y 3, seguido de glucuronidación catalizada por UGT1A1/3.

Según los análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento aparente de letermovir en estado estacionario es de 4,84 l/h tras la administración intravenosa de 480 mg a receptores de TPHC. La variabilidad interindividual en el aclaramiento se estima en un 24,6 %.

Eliminación

Tras la administración oral de letermovir marcado radiactivamente, se recuperó el 93,3 % de la radiactividad en las heces. La mayor parte del letermovir se excreta por vía biliar sin modificar, y una cantidad pequeña (6 % de la dosis) como metabolito acilglucurónido en las heces. El acilglucurónido es inestable en las heces. La eliminación urinaria de letermovir fue mínima (< 2 % de la dosis).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática

Los valores de AUC de letermovir no unido fueron aproximadamente un 81 % y cuatro veces más altos en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh, puntuación 7–9) y grave (clase C según la escala de Child-Pugh, puntuación 10–15), respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir en pacientes con alteración hepática de grado moderado no son clínicamente relevantes.

Se espera un aumento marcado en la exposición a letermovir no unido en pacientes con alteración hepática moderada combinada con alteración renal moderada o grave (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función renal

Estudio clínico en población con alteración de la función renal

Los valores de AUC de letermovir no unido fueron aproximadamente un 115 % y 81 % más altos en pacientes con alteración renal moderada (velocidad de filtración glomerular estimada entre 31,0 y 56,8 ml/min/1,73 m²) y grave (velocidad de filtración glomerular estimada entre 11,9 y 28,1 ml/min/1,73 m²), respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir debidos a alteración renal moderada o grave no se consideran clínicamente relevantes. No se han estudiado los parámetros en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET).

Tras el trasplante renal (P002)

Según el análisis farmacocinético poblacional, el valor de AUC de letermovir fue aproximadamente un 12 %, 27 % y 35 % más alto en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de ≥ 60 a < 90 ml/min), moderada (clearance de creatinina de ≥ 30 a < 60 ml/min) y grave (clearance de creatinina de ≥ 15 a < 30 ml/min), respectivamente, en comparación con pacientes con clearance de creatinina ≥ 90 ml/min. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Peso corporal

Según los análisis de farmacocinética poblacional en individuos sanos, el valor de AUC de letermovir es un 18,7 % más bajo en personas con un peso corporal de 80–100 kg en comparación con personas de 67 kg. Según el análisis farmacocinético poblacional en receptores de trasplante renal (P002), el valor de AUC de letermovir en pacientes con un peso corporal superior a 80 kg es un 26 % más bajo en comparación con pacientes con un peso corporal de 80 kg o menos. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Raza

Según los análisis de farmacocinética poblacional en individuos sanos, el valor de AUC de letermovir es un 33,2 % más alto en individuos de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. Este cambio no tiene relevancia clínica.

Sexo

Según los análisis de farmacocinética poblacional, no se observan diferencias en la farmacocinética de letermovir entre mujeres y hombres.

Pacientes de edad avanzada

Según los análisis de farmacocinética poblacional, no existe influencia de la edad del paciente sobre la farmacocinética de letermovir. No se requiere ajuste posológico en función de la edad del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Prevymis está indicado para la prevención de la reactivación de la infección por citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad por CMV en adultos receptores seropositivos para CMV [R+] de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCHM).

El medicamento Prevymis está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes adultos seronegativos para CMV que han recibido un trasplante de riñón de un donante seropositivo para CMV [D+/R-].

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de agentes antivirales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Administración concomitante con pimozida (ver secciones «Precauciones especiales de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ver secciones «Precauciones especiales de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con preparaciones de hipérico (Hypericum perforatum) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Cuando lettermovir se utiliza en combinación con ciclosporina:

la administración concomitante de dabigatrán, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Información general sobre las diferencias en la exposición entre distintos regímenes de tratamiento con lettermovir

• La exposición estimada al lettermovir en plasma varía según el régimen de tratamiento (ver tabla en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Por tanto, las consecuencias clínicas de las interacciones con otros medicamentos dependerán del régimen de tratamiento con lettermovir empleado y de si lettermovir se combina o no con ciclosporina.
• La combinación de ciclosporina y lettermovir puede provocar un efecto más pronunciado o adicional sobre los medicamentos concomitantes en comparación con el uso exclusivo de lettermovir (ver tabla 6).

Efecto de otros medicamentos sobre lettermovir

Las vías de eliminación de lettermovir in vivo son la excreción biliar y la glucuronidación. La importancia relativa de estas vías es desconocida. Ambas vías de eliminación implican captación activa en hepatocitos mediada por los transportadores hepáticos de absorción OATP1B1/3. Tras la absorción, la glucuronidación de lettermovir está mediada por UGT1A1 y 3. Lettermovir también está sujeto al eflluxo hepático e intestinal mediado por la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Inductores de enzimas o transportadores que metabolizan medicamentos

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis (con o sin ciclosporina) con inductores fuertes o moderados de transportadores (por ejemplo, glucoproteína P) y/o enzimas (por ejemplo, UGT), ya que esto podría provocar una exposición subterapéutica a lettermovir (ver tabla 6).

• Ejemplos de inductores fuertes: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hipérico (Hypericum perforatum), rifabutina y fenobarbital.
• Ejemplos de inductores moderados: tiotixeno, modafinilo, ritonavir, lopinavir, efavirenz y etravirina.

La administración concomitante de rifampicina provocó inicialmente un aumento de la concentración plasmática de lettermovir (debido a la inhibición de OATP1B1/3 y/o glucoproteína P), lo cual no es clínicamente significativo, seguido de una disminución clínicamente significativa de la concentración plasmática de lettermovir (por inducción de glucoproteína P/UGT) con la administración continua de rifampicina (ver tabla 6).

Efecto adicional de otros medicamentos sobre lettermovir cuando se administra en combinación con ciclosporina

Inhibidores de OATP1B1 o 3

La administración concomitante del medicamento Prevymis con medicamentos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de lettermovir. Cuando el medicamento Prevymis se administra concomitantemente con ciclosporina (inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis recomendada de Prevymis es de 240 mg una vez al día (ver tabla 6 y secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Se recomienda tener precaución al añadir otros inhibidores de OATP1B1/3 al tratamiento con lettermovir en combinación con ciclosporina.

• Ejemplos de inhibidores de OATP1B1: gemfibrozil, eritromicina, claritromicina y varios inhibidores de proteasas (atazanavir, simeprevir).

Inhibidores de glucoproteína P/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Los resultados in vitro indican que lettermovir es sustrato de glucoproteína P/BCRP. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de lettermovir debidos a la inhibición de glucoproteína P/BCRP por itraconazol no fueron clínicamente significativos.

Efecto de lettermovir sobre otros medicamentos

Medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo o por transporte activo

Lettermovir es un inductor general in vivo de enzimas y transportadores. Si una enzima o transportador específico no está también inhibido (ver más abajo), se puede esperar inducción. Por tanto, lettermovir puede potencialmente provocar una reducción en la exposición plasmática y, posiblemente, una disminución de la eficacia de los medicamentos concomitantes que se eliminan principalmente por metabolismo o transporte activo.

La intensidad del efecto inductor depende de la vía de administración de lettermovir y de si se administra ciclosporina simultáneamente.

Se puede esperar el efecto inductor completo tras 10–14 días de tratamiento con lettermovir. El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio de un medicamento concreto también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo sobre las concentraciones plasmáticas.

In vitro, lettermovir es inhibidor de CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 y OAT3 a concentraciones in vivo correspondientes. Existen estudios in vivo que evalúan el efecto puro sobre CYP3A4, glucoproteína P, OATP1B1/3 y adicionalmente sobre CYP2C19. El efecto puro in vivo sobre las demás enzimas y transportadores mencionados no se conoce. A continuación se proporciona información detallada.

No se sabe si lettermovir puede afectar la exposición a piperacilina/tazobactam, anfotericina B y micafungina. La interacción potencial entre lettermovir y estos medicamentos no ha sido estudiada. Existe un riesgo teórico de reducción de la exposición debido a la inducción, pero la intensidad del efecto y, por tanto, la relevancia clínica aún son desconocidas.

Medicamentos metabolizados por CYP3A

Lettermovir es un inhibidor moderado de CYP3A in vivo. La administración concomitante del medicamento Prevymis con midazolam oral (sustrato de CYP3A) provoca un aumento de 2 a 3 veces en la concentración plasmática de midazolam. La administración concomitante del medicamento Prevymis puede provocar un aumento clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A administrados simultáneamente (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Ejemplos de tales medicamentos incluyen: ciertos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), inhibidores de la HMG-CoA reductasa y amiodarona (ver tabla 6). Pimozida y alcaloides del cornezuelo del centeno están contraindicados (ver sección «Contraindicaciones»).

La intensidad del efecto inhibitorio sobre CYP3A depende de la vía de administración de lettermovir y de si se administra ciclosporina simultáneamente.

Debido a la inhibición dependiente del tiempo y a la inducción simultánea, el efecto inhibitorio neto sobre la enzima puede no alcanzarse antes de 10–14 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio de un medicamento concreto también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo sobre las concentraciones plasmáticas. Tras finalizar el tratamiento, se necesitan 10–14 días para que desaparezca el efecto inhibitorio. Si se requiere monitorización, se recomienda realizarla durante las primeras 2 semanas tras el inicio y la interrupción del tratamiento con lettermovir (ver sección «Precauciones especiales de uso»), así como tras cualquier cambio en la vía de administración de lettermovir.

Medicamentos transportados por OATP1B1/3

Lettermovir es inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración del medicamento Prevymis puede provocar un aumento clínicamente significativo en la concentración plasmática de medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de OATP1B1/3.

Ejemplos de tales medicamentos incluyen: inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fexofenadina, repaglinida y gliburida (ver tabla 6). Comparando el régimen de administración de lettermovir sin ciclosporina, el efecto es más pronunciado tras administración intravenosa que tras la vía oral.

La intensidad de la inhibición de OATP1B1/3 por medicamentos concomitantes es probablemente mayor cuando el medicamento Prevymis se administra concomitantemente con ciclosporina (inhibidor potente de OATP1B1/3). Esto debe tenerse en cuenta cuando el régimen de administración de lettermovir cambia durante el tratamiento con un sustrato de OATP1B1/3.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9 y/o CYP2C19

La administración concomitante del medicamento Prevymis con voriconazol (sustrato de CYP2C19) provoca una reducción significativa en la concentración plasmática de voriconazol, indicando que lettermovir es inductor de CYP2C19. Posiblemente también se induzca CYP2C9. Lettermovir puede reducir la exposición a sustratos de CYP2C9 y/o CYP2C19, lo que potencialmente puede provocar niveles subterapéuticos.

Ejemplos de tales medicamentos incluyen: warfarina, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidina y tolbutamida (ver tabla 6).

Se espera que el efecto sea menos pronunciado con la administración oral de lettermovir sin ciclosporina, en comparación con la administración intravenosa de lettermovir con o sin ciclosporina o la administración oral de lettermovir con ciclosporina. Esto debe tenerse en cuenta al cambiar el régimen de administración de lettermovir durante el tratamiento con un sustrato de CYP2C9 o CYP2C19. Ver también la información general anterior sobre inducción respecto a la dinámica temporal de la interacción.

Medicamentos metabolizados por CYP2C8

Lettermovir inhibe CYP2C8 in vitro, pero también puede inducir CYP2C8 basándose en su potencial inductor. El efecto neto in vivo es desconocido.

Un ejemplo de medicamento que se elimina principalmente mediante CYP2C8 es la repaglinida (ver tabla 6). No se recomienda la administración concomitante de repaglinida y lettermovir con o sin ciclosporina.

Medicamentos transportados por glucoproteína P en el intestino

Lettermovir es inductor de la glucoproteína P intestinal. La administración del medicamento Prevymis puede provocar una reducción clínicamente significativa en la concentración plasmática de medicamentos concomitantes que se transportan principalmente mediante glucoproteína P en el intestino, como dabigatrán y sofosbuvir.

Medicamentos metabolizados por CYP2B6, UGT1A1 o transportados por BCRP u OATP2B1

Lettermovir es un inductor general in vivo, pero también se ha observado inhibición de CYP2B6, UGT1A1, BCRP y OATP2B1 in vitro. El efecto neto in vivo es desconocido. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores pueden aumentar o disminuir con la administración concomitante de lettermovir. Puede ser recomendable un monitoreo adicional; se debe consultar la información de estos medicamentos.

Un ejemplo de medicamento metabolizado por CYP2B6 es bupropión.

Ejemplos de medicamentos metabolizados por UGT1A1 son raltegravir y dolutegravir.

Ejemplos de medicamentos transportados por BCRP son rosuvastatina y sulfasalazina.

Un ejemplo de medicamento transportado por OATP2B1 es celiprolol.

Medicamentos transportados por el transportador renal OAT3

Los datos in vitro indican que lettermovir es inhibidor de OAT3; por tanto, lettermovir puede ser inhibidor de OAT3 in vivo. Las concentraciones plasmáticas de medicamentos transportados por OAT3 pueden aumentar.

Ejemplos de medicamentos transportados por OAT3 son: ciprofloxacino, tenofovir, imipenem y cilastatina.

Información general

Si se realiza un ajuste de la dosis de medicamentos concomitantes debido al tratamiento con el medicamento Prevymis, sus dosis deben reajustarse tras finalizar el tratamiento con Prevymis. También puede ser necesario ajustar la dosis al cambiar la vía de administración o al cambiar el inmunosupresor.

En la tabla 6 se proporciona una lista de interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente clínicamente significativas. Las interacciones descritas se observaron en estudios realizados con el medicamento Prevymis, o son interacciones pronosticadas que podrían ocurrir con su uso (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso», «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Tabla 6

Interacción y recomendaciones sobre la dosificación al administrarse con otros medicamentos. La tabla 6 no es exhaustiva, pero incluye ejemplos de interacciones clínicamente significativas (ver también la información general sobre interacciones con medicamentos anteriormente mencionada).

Salvo que se indique lo contrario, los estudios de interacción se realizaron con lettermovir oral sin ciclosporina. La posibilidad de interacción y las consecuencias clínicas pueden variar según si lettermovir se administra por vía oral o intravenosa, y según si se administra ciclosporina simultáneamente. Al cambiar la vía de administración o al cambiar el inmunosupresor, se debe revisar la recomendación sobre la administración concomitante.

Medicamentos concomitantes	Efecto sobre la concentración † Coeficiente medio (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx (mecanismo de acción probable)	Recomendaciones sobre la administración concomitante con el medicamento Prevymis
Antibióticos
naftcilina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de la glucoproteína P/UGT)	La naftcilina puede reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y naftcilina.
Medicamentos antifúngicos
fluconazol (400 mg dosis única) / letermovir (480 mg dosis única)	↔ fluconazol AUC 1,03 (0,99, 1,08) Cmáx 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir AUC 1,11 (1,01, 1,23) Cmáx 1,06 (0,93, 1,21) La interacción en estado de equilibrio no se ha estudiado. Se espera: ↔ fluconazol ↔ letermovir	No se requiere ajuste de dosis.
itraconazol (200 mg una vez al día por vía oral) / letermovir (480 mg una vez al día por vía oral)	↔ itraconazol AUC 0,76 (0,71, 0,81) Cmáx 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir AUC 1,33 (1,17, 1,51) Cmáx 1,21 (1,05, 1,39)	No se requiere ajuste de dosis.
posaconazol ‡ (300 mg dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↔ posaconazol AUC 0,98 (0,82, 1,17) Cmáx 1,11 (0,95, 1,29)	No se requiere ajuste de dosis.
voriconazol ‡ (200 mg dos veces al día) / letermovir (480 mg al día)	↓ voriconazol AUC 0,56 (0,51, 0,62) Cmáx 0,61 (0,53, 0,71) (inducción de CYP2C9/19)	Si es necesario el uso concomitante, se recomienda el monitoreo terapéutico del medicamento para voriconazol durante las primeras 2 semanas tras el inicio o finalización del tratamiento con letermovir, así como tras cualquier cambio en la administración de letermovir o en el inmunosupresor.
Medicamentos antituberculosos
rifabutina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de la glucoproteína P/UGT)	La rifabutina puede reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y rifabutina.
rifampicina
(600 mg dosis única por vía oral) / letermovir (480 mg dosis única por vía oral)	↔ letermovir AUC 2,03 (1,84, 2,26) Cmáx 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (inhibición de OATP1B1/3 y/o glucoproteína P)
(600 mg dosis única por vía intravenosa) / letermovir (480 mg dosis única por vía oral)	↔ letermovir AUC 1,58 (1,38, 1,81) Cmáx 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibición de OATP1B1/3 y/o glucoproteína P)
(600 mg una vez al día por vía oral) / letermovir (480 mg una vez al día por vía oral)	↓ letermovir AUC 0,81 (0,67, 0,98) Cmáx 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (inhibición combinada de OATP1B1/3 y/o glucoproteína P y la inducción de glucoproteína P/UGT)	La dosis repetida de rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y rifampicina.
(600 mg dosis única por vía oral (24 horas después de la rifampicina))§ / letermovir (480 mg una vez al día por vía oral)	↓ letermovir AUC 0,15 (0,13, 0,17) Cmáx 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (inducción de glucoproteína P/UGT)
Medicamentos antipsicóticos
tiotixeno	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	El tiotixeno puede reducir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y tiotixeno.
Antagonistas del receptor de endotelina
bosentán	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	El bosentán puede reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y bosentán.
Medicamentos antivirales
aciclovir ‡ (400 mg dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↔ aciclovir AUC 1,02 (0,87, 1,2) Cmáx 0,82 (0,71, 0,93)	No se requiere ajuste de dosis.
valaciclovir	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ valaciclovir	No se requiere ajuste de dosis.
Medicamentos a base de plantas
Extracto de hipérico (Hypericum perforatum)	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	El hipérico puede reducir la concentración plasmática de letermovir. La administración concomitante del medicamento Prevymis y extracto de hipérico está contraindicada.
Medicamentos contra el VIH
efavirenz	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT) ↑ o ↓ efavirenz (inhibición o inducción de CYP2B6)	El efavirenz puede reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y efavirenz.
etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	Estos antivirales pueden reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis con estos antivirales.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
atorvastatina ‡ (20 mg dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↑ atorvastatina AUC 3,29 (2,84, 3,82) Cmáx 2,17 (1,76, 2,67) (inhibición de CYP3A, OATP1B1/3)	Se debe vigilar cuidadosamente las reacciones adversas relacionadas con las estatinas, como la miopatía. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día cuando se administre concomitantemente con el medicamento Prevymis#. Aunque no se ha realizado el estudio, se espera que el aumento de la concentración plasmática de atorvastatina sea mayor cuando el medicamento Prevymis se administre concomitantemente con ciclosporina que cuando se administre solo Prevymis. La atorvastatina está contraindicada cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis y ciclosporina.
simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de CYP3A, OATP1B1/3)	El letermovir puede aumentar considerablemente la concentración plasmática de estas estatinas. No se recomienda su administración concomitante solo con el medicamento Prevymis. Cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis y ciclosporina, el uso de estas estatinas está contraindicado.
fluvastatina, pravastatina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de OATP1B1/3 y/o BCRP)	El letermovir puede aumentar la concentración plasmática de la estatina. Cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con estas estatinas, puede ser necesario reducir la dosis de la estatina#. Se debe vigilar cuidadosamente las reacciones adversas relacionadas con las estatinas, como la miopatía. Cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina, no se recomienda el uso de pravastatina, mientras que para fluvastatina puede ser necesaria una reducción de la dosis#. Se debe vigilar cuidadosamente las reacciones adversas relacionadas con las estatinas, como la miopatía.
Inmunosupresores
ciclosporina (50 mg dosis única) / letermovir (240 mg al día)	↑ ciclosporina AUC 1,66 (1,51, 1,82) Cmáx 1,08 (0,97, 1,19) (inhibición de CYP3A)	Si se administra el medicamento Prevymis concomitantemente con ciclosporina, la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). Se debe realizar un monitoreo frecuente de la concentración de ciclosporina en sangre total durante el tratamiento, al cambiar la vía de administración, así como al interrumpir el tratamiento con el medicamento Prevymis, y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario#.
ciclosporina (200 mg dosis única) / letermovir (240 mg al día)	↑ letermovir AUC 2,11 (1,97, 2,26) Cmáx 1,48 (1,33, 1,65) (inhibición de OATP1B1/3)
micofenolato mofetilo (1 g dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↔ ácido micofenólico AUC 1,08 (0,97, 1,20) Cmáx 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04, 1,32) Cmáx 1,11 (0,92, 1,34)	No se requiere ajuste de dosis.
sirólimus ‡ (2 mg dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↑ sirólimus AUC 3,40 (3,01, 3,85) Cmáx 2,76 (2,48, 3,06) (inhibición de CYP3A) La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ letermovir	Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la concentración de sirólimus en sangre total durante el tratamiento, al cambiar la vía de administración, así como al interrumpir el tratamiento con el medicamento Prevymis, y ajustar la dosis de sirólimus según sea necesario#. Se recomienda un monitoreo frecuente de la concentración de sirólimus al iniciar o interrumpir la administración concomitante de ciclosporina con el medicamento Prevymis. Al administrar concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina, se debe consultar la información del prospecto de sirólimus para obtener recomendaciones específicas sobre su uso con ciclosporina. El aumento de las concentraciones de sirólimus puede ser mayor cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina que cuando se administre solo Prevymis.
tacrolimus (5 mg dosis única) / letermovir (480 mg al día)	↑ tacrolimus AUC 2,42 (2,04, 2,88) Cmáx 1,57 (1,32, 1,86) (inhibición de CYP3A)	Se debe realizar un monitoreo frecuente de la concentración de tacrolimus en sangre total durante el tratamiento, al cambiar la vía de administración, así como al interrumpir el tratamiento con el medicamento Prevymis, y ajustar la dosis de tacrolimus según sea necesario#.
tacrolimus (5 mg dosis única) / letermovir (80 mg dos veces al día)	↔ letermovir AUC 1,02 (0,97, 1,07) Cmáx 0,92 (0,84, 1,00)
Anticonceptivos orales
etinilestradiol (0,03 mg) / levonorgestrel‡ (0,15 mg) dosis única / letermovir (480 mg al día)	↔ etinilestradiol AUC 1,42 (1,32, 1,52) Cmáx 0,89 (0,83, 0,96) ↔ levonorgestrel AUC 1,36 (1,30, 1,43) Cmáx 0,95 (0,86, 1,04)	No se requiere ajuste de dosis.
Otros anticonceptivos esteroides orales de acción sistémica	Riesgo de ↓ anticonceptivos esteroides	El letermovir puede reducir la concentración plasmática de otros anticonceptivos esteroides orales, afectando así su eficacia. Para asegurar un efecto anticonceptivo adecuado, se deben elegir anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y levonorgestrel.
Medicamentos antidiabéticos
repaglinida	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ o ↓ repaglinida (inducción de CYP2C8, inhibición de CYP2C8 y OATP1B)	El letermovir puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de repaglinida (el efecto neto es desconocido). No se recomienda la administración concomitante. Se espera que, cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina, la concentración plasmática de repaglinida aumente debido a la inhibición adicional de OATP1B por ciclosporina. No se recomienda la administración concomitante#.
gliburida	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ gliburida (inhibición de OATP1B1/3, inhibición de CYP3A, inducción de CYP2C9)	El letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de gliburida. Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la glucosa durante las primeras 2 semanas tras el inicio o finalización del tratamiento con letermovir, así como tras cualquier cambio en su administración. Al administrar concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina, consulte también el prospecto de gliburida para obtener recomendaciones específicas sobre la dosificación.
Medicamentos antiepilépticos (véase también información general)
carbamazepina, fenobarbital	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	La carbamazepina o el fenobarbital pueden reducir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis con carbamazepina o fenobarbital.
fenitoína	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT) ↓ fenitoína (inducción de CYP2C9/19)	La fenitoína puede reducir la concentración plasmática de letermovir. El letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y fenitoína.
Anticoagulantes orales
warfarina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ warfarina (inducción de CYP2C9)	El letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de warfarina. Se debe realizar un monitoreo frecuente de la relación internacional normalizada (INR) cuando se administre warfarina concomitantemente con el medicamento Prevymis#. Se recomienda realizar el monitoreo durante las primeras 2 semanas tras el inicio o finalización del tratamiento con letermovir, así como tras cualquier cambio en su administración o en el inmunosupresor.
dabigatrán	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ dabigatrán (inducción de glucoproteína P intestinal)	El letermovir puede reducir la concentración plasmática y la eficacia de dabigatrán. Se debe evitar la administración concomitante debido al riesgo de reducción de la eficacia de dabigatrán. El dabigatrán está contraindicado cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina.
Medicamentos sedantes
midazolam (1 mg dosis única por vía intravenosa) / letermovir (240 mg una vez al día por vía oral) midazolam (2 mg dosis única por vía oral) / letermovir (240 mg una vez al día por vía oral)	↑ midazolam intravenoso: AUC 1,47 (1,37, 1,58) Cmáx 1,05 (0,94, 1,17) oral: AUC 2,25 (2,04, 2,48) Cmáx 1,72 (1,55, 1,92) (inhibición de CYP3A)	Durante la administración concomitante del medicamento Prevymis y midazolam, se debe realizar un monitoreo clínico cuidadoso de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam#. El aumento de la concentración plasmática de midazolam puede ser mayor con la administración oral de midazolam con letermovir a dosis clínicas que con la dosis estudiada.
Agonistas opioides
Ejemplos: alfentanilo, fentanilo	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ opioides metabolizados por CYP3A (inhibición de CYP3A)	Se recomienda observar cuidadosamente la aparición de reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos durante su administración concomitante. Puede ser necesario ajustar la dosis de los opioides metabolizados por CYP3A# (véase la sección «Precauciones de uso»). También se recomienda el monitoreo al cambiar la vía de administración. El aumento de las concentraciones plasmáticas de los opioides metabolizados por CYP3A puede ser más pronunciado cuando se administre concomitantemente el medicamento Prevymis con ciclosporina. Durante la administración concomitante del medicamento Prevymis con ciclosporina y alfentanilo o fentanilo, se debe realizar un monitoreo clínico cuidadoso de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Consulte la información correspondiente en el prospecto (véase la sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos antiarrítmicos
amiodarona	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ amiodarona (principalmente inhibición de CYP3A y inhibición o inducción de CYP2C8)	El letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de las reacciones adversas relacionadas con amiodarona durante su administración concomitante. Se debe realizar un control regular de la concentración de amiodarona cuando se administre concomitantemente con el medicamento Prevymis#.
quinidina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ quinidina (inhibición de CYP3A)	El letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de quinidina. Se debe realizar un monitoreo clínico cuidadoso durante la administración del medicamento Prevymis con quinidina. Consulte la información correspondiente en el prospecto#.
Medicamentos cardiovasculares
digoxina‡ (0,5 mg dosis única) / letermovir (240 mg dos veces al día)	↔ digoxina AUC 0,88 (0,80, 0,96) Cmáx 0,75 (0,63, 0,89) (inducción de glucoproteína P)	No se requiere ajuste de dosis.
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ omeprazol (inducción de CYP2C19) La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ letermovir	El letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario el monitoreo clínico y el ajuste de dosis.
pantoprazol	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ pantoprazol (probablemente por inducción de CYP2C19) La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ letermovir	El letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario el monitoreo clínico y el ajuste de dosis.
Medicamentos estimulantes de la vigilia
modafinilo	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ letermovir (inducción de glucoproteína P/UGT)	El modafinilo puede reducir la concentración plasmática de letermovir. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Prevymis y modafinilo.
* Esta tabla no incluye todos los datos. † ↓ – disminución, ↑ – aumento, ↔ – ausencia de cambios clínicamente significativos. ‡ Estudio de interacción unidireccional en el que se evalúa el efecto de letermovir sobre el medicamento concomitante. § Estos datos se refieren al efecto de la rifampicina sobre letermovir 24 horas después de la última dosis de rifampicina. # Consulte la información correspondiente en el prospecto del medicamento.

niños

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Monitorización del ADN del CMV en receptores de TGHSC

En el estudio de fase 3 (P001), la seguridad y eficacia del uso de letermovir se establecieron en pacientes sometidos a TGHSC con resultado negativo en la prueba de ADN del CMV antes del inicio de la profilaxis. El ADN del CMV se controló semanalmente hasta la semana 14 después del trasplante y posteriormente dos veces por semana hasta la semana 24. En caso de presentarse viremia de ADN del CMV clínicamente significativa o enfermedad por CMV, se interrumpió la profilaxis con letermovir y se inició terapia preememptiva estándar (PET) o tratamiento terapéutico. En pacientes que comenzaron la profilaxis con letermovir y posteriormente dieron positivo en la prueba de ADN del CMV, la profilaxis puede continuar si no se cumplen los criterios para PET (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Riesgo de reacciones adversas o reducción del efecto terapéutico debido a interacciones con otros medicamentos

La administración concomitante del medicamento Prevymir y ciertos fármacos puede provocar interacciones conocidas o potencialmente relevantes, algunas de las cuales pueden provocar:

• reacciones adversas clínicamente significativas debido al aumento de la exposición al fármaco concomitante o al letermovir;
• reducción significativa de la concentración plasmática del fármaco concomitante, lo que puede provocar disminución del efecto terapéutico del fármaco concomitante.

Ver tabla 6 para las medidas destinadas a prevenir o ajustar interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente relevantes, incluyendo recomendaciones de dosificación (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con medicamentos

El medicamento Prevymir debe administrarse con precaución junto con fármacos que son sustratos del CYP3A con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo y quinidina), ya que la administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración plasmática de los sustratos del CYP3A. Se recomienda un monitoreo cuidadoso y/o ajuste de la dosis de los sustratos del CYP3A administrados simultáneamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Como norma general, se recomienda un monitoreo intensificado de los niveles de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus durante las primeras 2 semanas tras el inicio y la finalización del tratamiento con letermovir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), así como tras cualquier cambio en la vía de administración del letermovir.

El letermovir es un inductor moderado de enzimas y transportadores. La inducción puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de ciertos fármacos metabolizados y transportados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por ello, se recomienda realizar monitoreo farmacoterapéutico para voriconazol. Debe evitarse la administración concomitante de dabigatrán debido al riesgo de reducción de su eficacia.

El letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos transportados por OATP1B1/3, como las estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y tabla 6).

Administración mediante un filtro estéril integrado de poliéter sulfona (PES) con un tamaño de poro de 0,2 μm o 0,22 μm

Prevymir, concentrado para solución para perfusión, puede contener una pequeña cantidad de partículas finas semitransparentes o blancas del fármaco. La administración de la solución diluida de Prevymir siempre requiere el uso de un filtro estéril integrado de PES con un tamaño de poro de 0,2 μm o 0,22 μm, independientemente de si estas partículas del fármaco son visibles en el concentrado o en la solución diluida (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso y dosis. Precauciones especiales para la eliminación y manipulación»).

Sustancias auxiliares

Sodio

Este medicamento contiene 23 mg (o 1 mmol) de sodio por vial (240 mg de letermovir), lo que equivale al 1,15 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS (2 g de sodio para adultos). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Ciclodextrina

Este medicamento contiene 1800 mg de hidroxipropilbetadex (ciclodextrina) por vial de 12 ml de producto (dosis de 240 mg).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de letermovir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

El medicamento Prevymir no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si el letermovir se excreta en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales indican que el letermovir atraviesa la leche materna.

No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia materna o la interrupción/abstención del tratamiento con Prevymir, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se observó impacto sobre la fertilidad en ratas hembra. Se observó toxicidad testicular irreversible y deterioro de la fertilidad en ratas macho, pero no en ratones macho ni en primates.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Prevymir puede afectar de forma leve la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. En algunos pacientes tratados con Prevymir se han notificado casos de fatiga y mareo, que podrían afectar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El medicamento Prevymis debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de pacientes que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de riñón.

Vía de administración

Prevymis también se presenta en forma oral (comprimidos recubiertos con película de 240 mg).

Los comprimidos recubiertos con película y el concentrado para solución para perfusión intravenosa de Prevymis pueden utilizarse como medicamentos intercambiables según criterio del médico, sin necesidad de ajuste de dosis.

La dosis recomendada de Prevymis es de 480 mg una vez al día.

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)

El tratamiento con Prevymis debe iniciarse después del TCMH. La administración de Prevymis puede comenzarse el día del trasplante y no más tarde de 28 días tras el TCMH. El tratamiento con Prevymis puede iniciarse antes o después de la engraftación del injerto. La profilaxis con Prevymis debe continuar durante 100 días tras el TCMH. La profilaxis prolongada con Prevymis más allá de los 100 días tras el TCMH puede ser beneficiosa para algunos pacientes con alto riesgo de reactivación tardía del CMV (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). La seguridad y eficacia del uso de Prevymis por más de 200 días no se han estudiado en ensayos clínicos.

Trasplante de riñón

Prevymis debe comenzarse el día del trasplante y no más tarde de 7 días tras el trasplante de riñón, y continuar durante 200 días tras el trasplante.

Ajuste de dosis

Si Prevymis se administra concomitantemente con ciclosporina, la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

• Si el inicio de la ciclosporina se produce tras el inicio del tratamiento con Prevymis, la siguiente dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día.
• Si la administración de ciclosporina se interrumpe tras el inicio del tratamiento con Prevymis, la siguiente dosis de Prevymis debe aumentarse a 480 mg una vez al día.
• Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente debido a niveles elevados de ciclosporina, no se requiere ajuste de dosis de Prevymis.

Dosis olvidada

Si se ha olvidado una dosis, debe administrarse tan pronto como sea posible. Si ya es hora de la siguiente dosis, no se debe administrar la dosis olvidada y se debe continuar con el horario habitual. No se debe duplicar la siguiente dosis ni administrar una dosis mayor que la prescrita.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis de Prevymis en función de la edad del paciente (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis de Prevymis en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) a moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh). No se recomienda el uso de Prevymis en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración combinada de la función hepática y renal

No se recomienda el uso de Prevymis en pacientes con alteración hepática moderada combinada con alteración renal moderada o grave (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se recomienda ajustar la dosis de Prevymis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. No existen recomendaciones de dosis para pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), con o sin diálisis. La eficacia y seguridad no han sido demostradas en pacientes con ERET.

Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, contiene hidroxipropilbetadextrina. La exposición clínica prevista de hidroxipropilbetadextrina tras la administración intravenosa de letermovir se estima en aproximadamente 3 600 mg/día para una dosis de letermovir de 480 mg. No se han observado casos de lesión renal atribuibles a la hidroxipropilbetadextrina en estudios de administración intravenosa de letermovir en humanos con una duración de tratamiento de hasta 47 días. En pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) que reciben Prevymis, puede producirse acumulación de hidroxipropilbetadextrina. En estos pacientes debe monitorizarse cuidadosamente el nivel sérico de creatinina.

Vía de administración

Solo para administración intravenosa.

Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, debe diluirse antes de la administración (ver información a continuación).

La solución diluida de Prevymis debe administrarse a través de un sistema con filtro integrado estéril de poliéster de etileno (PES) con poros de 0,2 µm o 0,22 µm. No se debe administrar la solución diluida a través de un filtro distinto del filtro integrado estéril de PES con poros de 0,2 µm o 0,22 µm.

Prevymis debe administrarse únicamente como perfusión intravenosa. No se debe administrar Prevymis por vía intravenosa en bolo o por inyección intravenosa directa.

Tras la dilución, Prevymis debe administrarse mediante perfusión intravenosa a través de un catéter venoso periférico o central durante un tiempo total de aproximadamente 60 minutos. Debe administrarse todo el contenido de la bolsa para perfusión intravenosa.

Precauciones especiales para la eliminación y manipulación

Los frascos de Prevymis están destinados únicamente para uso único.

Preparación

Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, debe diluirse antes de la administración intravenosa. Antes de la dilución, debe inspeccionarse visualmente el contenido del frasco para detectar cambios de color o presencia de inclusiones mecánicas. Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, es una solución transparente e incolora que puede contener unas pocas partículas finas semitransparentes o blancas relacionadas con el producto. No utilice el frasco si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene inclusiones mecánicas, excepto unas pocas partículas finas semitransparentes o blancas. No deben utilizarse bolsas para perfusión intravenosa ni sistemas de perfusión que contengan poliuretano o el plastificante dietilhexilftalato (DEHP) al administrar Prevymis por vía intravenosa. Los materiales libres de ftalatos también son libres de DEHP.

No agite el frasco de Prevymis.

Añada el contenido de un frasco con dosis unitaria (12 ml (dosis de 240 mg)) o de dos frascos con dosis unitaria (2 × 12 ml (dosis de 480 mg)) de Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, a una bolsa previamente llenada con 250 ml de solución para perfusión intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0,9 % o dextrosa al 5 %, y mezcle suavemente la solución diluida invirtiendo cuidadosamente la bolsa. No agite.

Tras la dilución, la solución de Prevymis se convierte en una solución transparente, incolora o de color amarillo pálido. Las variaciones de color dentro de este rango no afectan a la calidad del medicamento. Antes de la administración, debe inspeccionarse visualmente la solución diluida para detectar partículas sólidas o cambios de color. Elimine el medicamento si la solución diluida está turbia, ha cambiado de color o contiene otras inclusiones mecánicas, excepto unas pocas partículas finas semitransparentes o blancas. Si se añade el contenido de un frasco a una bolsa de 250 ml de solución para perfusión intravenosa, las concentraciones finales de letermovir serán de 0,9 mg/ml (para la dosis de 240 mg). Si se añade el contenido de dos frascos a una bolsa de 250 ml de solución para perfusión intravenosa, las concentraciones finales de letermovir serán de 1,8 mg/ml (para la dosis de 480 mg).

La solución diluida de Prevymis debe administrarse a través de un filtro integrado estéril de PES con poros de 0,2 µm o 0,22 µm.

Soluciones intravenosas compatibles y otros medicamentos

Prevymis, concentrado para solución para perfusión intravenosa, es compatible con cloruro de sodio al 0,9 % y dextrosa al 5 %.

No se debe administrar Prevymis simultáneamente a través del mismo sistema intravenoso (o catéter) con otros medicamentos ni en combinación con disolventes distintos de los enumerados a continuación.

Lista de medicamentos compatibles cuando Prevymis y los medicamentos* se preparan en solución de cloruro de sodio al 0,9 %

• Ampicilina sódica
• Fluconazol
• Ampicilina sódica / sulbactam sódico
• Insulina humana
• Globulina antitimocítica
• Sulfato de magnesio
• Caspofungina
• Metotrexato
• Daptomicina
• Micafungina
• Fentanilo cítrico

* Consulte las instrucciones de uso médico de los medicamentos para confirmar la compatibilidad de la administración simultánea.

Lista de medicamentos compatibles cuando Prevymis y los medicamentos* se preparan en solución de dextrosa al 5 %

• Anfotericina B (complejo lipídico)†
• Succión de hidrocortisona sódica
• Anidulafungina
• Sulfato de morfina
• Cefazolina sódica
• Bitartrato de noradrenalina
• Ceftarolina
• Pantoprazol sódico
• Ceftriaxona sódica
• Cloruro de potasio
• Doripenem
• Fosfato de potasio
• Famotidina
• Tacrolimus
• Ácido fólico
• Telavancina
• Ganciclovir sódico
• Tigeciclina

* Consulte las instrucciones de uso médico de los medicamentos para confirmar la compatibilidad de la administración simultánea.

†Anfotericina B (complejo lipídico) es compatible con Prevymis. Sin embargo, la anfotericina B (liposomal) es incompatible (ver sección «Incompatibilidad. Medicamentos incompatibles»).

Materiales compatibles para bolsas y sistemas de perfusión intravenosa

Prevymis es compatible con los materiales enumerados a continuación para la fabricación de bolsas y sistemas de perfusión. No deben utilizarse bolsas ni sistemas de perfusión fabricados con materiales no incluidos en la lista siguiente.

Materiales para bolsas utilizadas en administraciones intravenosas

Cloruro de polivinilo (PVC), acetato de etilenvinilo (EVA) y poliolefina (polipropileno y polietileno).

Materiales para sistemas de perfusión

PVC, polietileno (PE), polibutadieno (PBD), caucho de silicona (SR), copolímero estireno-butadieno (SBS), copolímero estireno-butadieno-estireno (SBSS), poliestireno (PS).

Plastificantes

Tris(2-etilhexil) trimelitato, butilbencilftalato (BBP).

Catéteres

Polímero de poliuretano radiopaco.

Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

La seguridad y eficacia de Prevymis en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

No existen datos (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Sobredosis

No existe experiencia de sobredosis con Prevymis en humanos. Durante un ensayo clínico de Fase 1, 86 voluntarios sanos recibieron Prevymis en dosis de 720 mg/día a 1440 mg/día durante 14 días. El perfil de reacciones adversas fue similar al observado con la dosis clínica de 480 mg/día. No existe antídoto específico para la sobredosis con Prevymis. En caso de sobredosis, se recomienda observar la aparición de reacciones adversas y comenzar un tratamiento sintomático adecuado.

No se sabe si la diálisis produce una eliminación significativa de Prevymis de la circulación sistémica.

Reacciones adversas.

Caracterización breve del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad del uso del medicamento Prevymis se basó en tres estudios clínicos de fase 3.

TRHSC

En el estudio P001, que incluyó a 565 receptores de TRHSC que recibieron el medicamento Prevymis o placebo hasta la semana 14 después del trasplante y que fueron observados respecto a la seguridad hasta la semana 24 después del trasplante (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, que ocurrieron al menos en el 1 % de los pacientes del grupo Prevymis y con mayor frecuencia que con placebo, fueron: náuseas (7,2 %), diarrea (2,4 %) y vómitos (1,9 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento con Prevymis fueron: náuseas (1,6 %), vómitos (0,8 %) y dolor abdominal (0,5 %).

En el estudio P040, 218 receptores de TRHSC recibieron el medicamento Prevymis o placebo desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después de la TRHSC y fueron observados respecto a la seguridad hasta la semana 48 después de la TRHSC (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»). Las reacciones adversas notificadas correspondieron al perfil de seguridad del medicamento Prevymis descrito en el estudio P001.

Trasplante de riñón

En el estudio P002, 292 receptores de trasplante de riñón recibieron el medicamento Prevymis hasta la semana 28 (~200 días) después del trasplante (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron en pacientes que recibieron el medicamento Prevymis en estudios clínicos. Las reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000) o muy rara (< 1/10 000).

Tabla 7

Reacciones adversas que ocurrieron durante el uso del medicamento Prevymis

Frecuencia	Reacciones adversas
Alteraciones del sistema inmunitario
no frecuente	hipersensibilidad
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
no frecuente	disminución del apetito
Alteraciones del sistema nervioso
no frecuente	disgeusia, cefalea
Alteraciones del oído y del laberinto
no frecuente	vértigo
Alteraciones del sistema gastrointestinal
frecuente	náuseas, diarrea, vómitos
no frecuente	dolor abdominal
Alteraciones del sistema hepatobiliar
no frecuente	aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de AST
Alteraciones del sistema músculoesquelético y del tejido conectivo
no frecuente	espasmos musculares
Alteraciones renales y del sistema urinario
no frecuente	aumento de la creatinina en sangre
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración
no frecuente	fatiga, edema periférico

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que notifiquen todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Frasco no abierto: 30 meses.

Tras abrir el frasco, el medicamento debe utilizarse inmediatamente.

Almacenamiento de la solución reconstituida

La estabilidad química y física se ha demostrado durante 48 horas a una temperatura de 25 °C y durante 48 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso, y generalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Las condiciones de almacenamiento de la solución reconstituida del medicamento se describen en la sección «Período de validez».

Incompatibilidades.

Medicamentos incompatibles

El medicamento Previmis, concentrado para solución para perfusión, es físicamente incompatible con clorhidrato de amiodarona, anfotericina B (liposomal), aztreonam, clorhidrato de cefepime, ciprofloxacino, ciclosporina, clorhidrato de diltiazem, filgrastim, sulfato de gentamicina, levofloxacino, linezolid, lorazepam, clorhidrato de midazolam, clorhidrato de micofenolato mofetilo, ondansetron y palonosetron.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis. Precauciones especiales de eliminación y manipulación».

Material incompatible de bolsas y conjuntos para perfusión intravenosa

El medicamento Previmis, concentrado para solución para perfusión, es incompatible con plastificantes de dietilexilftalato (DEHP) y con tubos intravenosos que contengan poliuretano.

Este medicamento no debe utilizarse con otras bolsas o conjuntos para perfusión intravenosa distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis. Precauciones especiales de eliminación y manipulación».

Envase.

Concentrado para solución en vial de vidrio (tipo I). 1 vial contiene 240 mg (12 ml/vial) de letermovir. 1 ml contiene 20 mg de letermovir. 1 vial en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Organon Heist bv, Bélgica /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.