Претоманид маклеодс

Украина
Торговое название Претоманид маклеодс
Форма выпуска таблетки
Действующее вещество / Дозировка
претоманид · 200 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
J04AK08
Регистрационный номер UA/21127/01/01
Производитель Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРЕТОМАНИД МАКЛЕОДС

Состав:

действующее вещество: претоманид;

1 таблетка содержит претоманида 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, без оболочки, с тиснением «K31» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Другие лекарственные средства для лечения туберкулеза. Претоманид. Код АТХ J04AK08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Претоманид является нитроимидазооксазиновым антимикобактериальным препаратом. Претоманид уничтожает активно реплицирующие M. tuberculosis, ингибируя биосинтез миколовой кислоты, тем самым блокируя образование бактериальных клеточных стенок. В анаэробных условиях претоманид действует против нереплицирующихся бактерий как дыхательный яд после высвобождения оксида азота. Все эти действия требуют нитроредукции претоманида в микобактериальной клетке с помощью деазафлавинзависимой нитроредуктазы Ddn, которая зависит от восстановленной формы кофактора F420. Восстановление F420 осуществляется при участии F420-зависимой глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Fgd1.

Резистентность

Мутации в пяти генах M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB и fbiC) связаны с резистентностью к претоманиду. Продукты этих генов участвуют в биоредуктивной активации претоманида в бактериальной клетке. Не все изоляты с повышенной минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) имеют мутации в этих генах, что указывает на существование, по меньшей мере, еще одного механизма резистентности. Частота развития резистентности к претоманиду in vitro варьировала от 10-7 до 10-5 при 2–6-кратном превышении МИК претоманида. Отмечалась перекрестная резистентность претоманида с другими соединениями того же класса.

Антимикробная активность

Претоманид продемонстрировал in vitro активность в отношении штамма M. tuberculosis. Претоманид также проявлял активность против M. tuberculosis в экспериментальных моделях туберкулеза на животных. В моделях туберкулеза у мышей комбинация трех лекарственных средств — претоманида, бедаквирина и линезолида — обеспечивала значительное снижение количества бактерий в легких и некоторое уменьшение частоты рецидивов через 2 и 3 месяца после окончания лечения по сравнению с комбинацией двух из вышеперечисленных препаратов.

В клиническом исследовании 1 МИК претоманида определяли с помощью пробирки с индикатором роста микобактерий (MGIT). Исходный уровень МИК претоманида для изолятов M. tuberculosis в исследовании составлял от 0,06 до 1 мкг/мл.

Фармакокинетика.

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) претоманида были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне однократных пероральных доз от 50 мг (0,25 от утвержденной рекомендованной дозы) до 200 мг (утвержденная рекомендованная доза). При однократных дозах свыше 200 мг и до 1000 мг (в 5 раз выше утвержденной рекомендованной дозы) AUC и Cmax увеличивались менее чем пропорционально дозе. Стационарные концентрации претоманида в плазме крови достигались приблизительно через 4–6 дней после многократного введения дозы 200 мг, а коэффициент накопления составлял приблизительно 2. Фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема претоманида в дозе 200 мг у здоровых взрослых добровольцев представлены в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения фармакокинетических параметров претоманида у здоровых взрослых добровольцев в условиях натощак и после приема пищи

Фармакокинетический показатель

Однократный прием

200 мг натощак

Однократный прием

200 мг после еды

Состояние равновесия

200 мг один раз в сутки натощак

Cmax (мкг/мл)

1,1 (0,2)

2,0 (0,3)

1,7 (0,3)

AUCt (мкг•ч/мл)

† 28,1 (8,0)

† 51,6 (10,1)

§30,2 (3,7)

AUCinf (мкг•ч/мл)

28,8 (8,3)

53,0 (10,6)

НВ

*Tmax (ч)

4,0 (2,0, 6,0)

5,0 (3,0, 8,1)

4,5 (2,0, 8,0)

Vd/F (л)

180 (51,3)

97,0 (17,2)

НВ

CL/F (л/ч)

7,6 (2,5)

3,9 (0,8)

НВ

t½ (ч)

16,9 (3,1)

17,4 (2,8)

16,0 (1,6)

* Медиана (минимум, максимум); † AUC96 ч; § AUC24 ч; НВ – не определяли.

Абсорбция

Прием дозы претоманида в таблетках для перорального применения с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (примерно 150, 250 и 500–600 калорий из белков, углеводов и жиров соответственно) повышал среднюю Cmax на 76 % и среднюю AUCinf на 88 % по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Связывание претоманида с белками плазмы крови составляет приблизительно 86,4 %.

Метаболизм

Претоманид метаболизируется несколькими восстановительными и окислительными путями, при этом ни один из путей не считается основным. Исследования in vitro с использованием рекомбинантного CYP3A4 показали, что этот фермент отвечает примерно за 20 % метаболизма претоманида.

Выведение

В таблице 1 приведены рассчитанные значения видимого перорального клиренса и периода полувыведения претоманида.

У здоровых взрослых мужчин, которые перорально приняли 1100 мг радиоактивно меченного 14C-претоманида, в среднем 53 % (3,4 %) радиоактивной дозы выводилось с мочой, а 38 % (2,7 %) – с калом, преимущественно в виде метаболитов; приблизительно 1 % радиоактивной дозы выводилось с мочой в виде неизмененного претоманида.

Особые популяции

Не наблюдалось каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетике претоманида в зависимости от пола, массы тела, расы (негроидной, европеоидной, монголоидной), состояния легочного туберкулеза (устойчивого к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда или устойчивого к изониазиду и рифампицину с непереносимостью или нечувствительностью к стандартной терапии) или статуса ВИЧ пациента. Влияние нарушения функции почек или печени на фармакокинетику претоманида неизвестно.

Клинические исследования комбинированного лечения претоманидом в таблетках, бедаквирилом и линезолидом не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на лечение от такового у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами

Эфавиренц. Одновременный прием 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг эфавиренца один раз в сутки в течение 7 дней приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 35 % и Cmax на 28 %. Средние значения AUC и Cmax эфавиренца при приеме с претоманидом оставались неизменными.

Лопинавир/ритонавир. Одновременный прием 200 мг претоманида один раз в сутки и 400/100 мг лопинавира/ритонавира дважды в сутки в течение 7 дней приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 17 % и Cmax на 13 %. Средние значения AUC и Cmax лопинавира снижались на 14 % и 17 % соответственно при приеме вместе с претоманидом.

Рифампицин. Одновременный прием 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 7 дней приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 66 % и Cmax на 53 %.

Мидазолам. Одновременный прием 400 мг претоманида один раз в сутки (вдвое больше утвержденной рекомендованной дозы) в течение 14 дней и однократный пероральный прием 2 мг мидазолама на 14-й день приводил к снижению средних значений AUC мидазолама на 15 % и Cmax на 16 % и к увеличению среднего значения AUC 1-гидроксимидазолама на 14 % и Cmax на 5 %.

Исследования in vitro, при которых не проводилась дополнительная клиническая оценка потенциального взаимодействия с лекарственными средствами

Ферменты цитохрома P450 (CYP). CYP3A4 участвует в метаболизме претоманида (до 20 %). Претоманид не является субстратом CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Претоманид не является ингибитором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях по данным исследований in vitro. Претоманид не является индуктором CYP2C9 или CYP3A4.

Системы транспортеров. Исследования in vitro показали, что претоманид в значительной степени ингибирует транспортер лекарственных средств OAT3, что может привести к повышению концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами OAT3, при клинически значимых концентрациях претоманида. Исследования взаимодействия с субстратами OAT3 не проводились.

Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором транспортеров BCRP, OATP1B3 и P-gp. Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику BCRP, OATP1B3 и субстратов P-gp у людей неизвестно.

Исследования in vitro показали, что претоманид не ингибирует OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 и/или MATE2-K-опосредованный транспорт у человека при клинически значимых концентрациях претоманида. Претоманид не является субстратом OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP и/или транспортеров P-gp.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Претоманид Маклеодс применять в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых пациентов с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда, или взрослых с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду и рифампицину, при непереносимости или неэффективности стандартной терапии.

Ограничения применения

Претоманид не показан пациентам со следующими состояниями:

  • чувствительный к стандартной терапии (DS) туберкулез;
  • латентная инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis;
  • внелегочная инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis;
  • туберкулез, резистентный к изониазиду и рифампицину, без сопутствующей медикаментозной непереносимости или неэффективности стандартной терапии;
  • туберкулез с известной резистентностью к любому компоненту комбинации.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. Противопоказания к применению бедаквилина и линезолида (см. инструкции по применению бедаквилина и линезолида), поскольку претоманид применяется только в комбинированном режиме с этими лекарственными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на претоманид

Индукторы CYP3A4

Претоманид частично метаболизируется с участием CYP3A4. Вследствие этого экспозиция претоманида может снижаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами рифампицина или эфавиренца AUC0-24 ч претоманида снижалась на 66 % или 35 % соответственно. В связи с возможностью снижения терапевтического эффекта претоманида вследствие уменьшения системной экспозиции следует избегать одновременного применения претоманида и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 (например, эфавиренца, этравирину, рифамицинам, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепину, фенитоину, препаратам зверобоя (Hypericum perforatum)), применяемых системно (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании взаимодействия многократных доз претоманида и многократных доз лопинавира, усиленного ритонавиром, AUC0-24 ч претоманида снижалась на 17 %.

Одновременное применение бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить системное воздействие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск возникновения побочных реакций. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 для системного применения более чем 14 дней подряд. Если требуется одновременное применение, рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровня трансаминаз.

Лопинавир/ритонавир

Одновременное применение претоманида с лопинавиром/ритонавиром не влияло на концентрацию претоманида в плазме крови. Лопинавир/ритонавир можно применять одновременно в комбинированном режиме с претоманидом, бедаквилином и линезолидом.

Влияние претоманида на другие лекарственные средства

Мидазолам

Одновременное применение претоманида с субстратом CYP3A4 — мидазоламом — не привело к клинически значимому влиянию на фармакокинетику мидазолама или его основного метаболита — 1-гидроксимидазолама. Комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом можно применять одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A4.

Субстраты транспортера-3 органических анионов (OAT3), BCRP, OATP1B3 и P-gp

Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику субстратов OAT3 у людей неизвестно. Однако исследования in vitro показали, что претоманид значительно ингибирует транспортер лекарственных средств OAT3, что может привести к повышению клинических концентраций лекарственных средств, являющихся субстратами OAT3, и может увеличить риск побочных реакций на эти лекарственные средства. При применении лекарственного средства Претоманид Маклеодс вместе с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3 (например, с метотрексатом, бензилпенициллином, индометацином, ципрофлоксацином), следует контролировать побочные реакции, связанные с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3, и при необходимости уменьшить дозировку таких препаратов.

Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Клинические исследования по этим взаимодействиям не проводились. Таким образом, нельзя исключить, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, с валсартаном, статинами), субстратами BCRP (например, с розувастатином, празозином, глибенкламидом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (например, с дигоксином, дабигатрана этексилатом, верапамилом) может увеличить их воздействие. При одновременном применении претоманида с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp следует проводить усиленный контроль побочных реакций, связанных с применением препарата, вводимого одновременно.

Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19

Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором CYP2C8, тогда как данные по потенциалу претоманида индуцировать CYP2C9 и 2C19 не являются окончательными. Индукция in vivo не может быть исключена, поскольку клинические исследования не проводились. Если претоманид применяют одновременно с субстратами CYP2C8, 2C9 и 2C19, такими как паклитаксел, варфарин, мефенитоин, врачам и их пациентам следует наблюдать за потенциально возможным снижением эффективности этих субстратов.

Особенности применения.

Риски, связанные с комбинированной схемой лечения

Лекарственное средство Претоманид Маклеодс показано для применения как часть комбинированной схемы лечения с бедаквилином и линезолидом. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению бедаквилина и линезолида для получения дополнительной информации о рисках. Предупреждения и меры предосторожности, связанные с бедаквилином и линезолидом, также применимы к их использованию в составе комбинированной терапии с препаратом Претоманид Маклеодс.

Гепатотоксичность

Сообщалось о печеночных побочных реакциях при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Следует избегать употребления алкоголя и применения гепатотоксических средств, включая биологически активные добавки растительного происхождения и другие лекарственные препараты, кроме бедаквилина и линезолида, во время приема лекарственного средства Претоманид Маклеодс, особенно у пациентов с нарушениями функции печени. Необходимо наблюдать за симптомами и признаками (такими как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность в области печени и гепатомегалия), а также проводить лабораторные исследования (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин) как минимум в начале лечения, через две недели и затем ежемесячно во время терапии и при необходимости. При появлении признаков развития или ухудшения дисфункции печени необходимо провести обследование на наличие вирусного гепатита и прекратить прием других гепатотоксических препаратов.

Необходимо прервать лечение всей комбинацией, если:

  • повышение уровня аминотрансфераз сопровождается повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы;
  • повышение уровня аминотрансфераз превышает верхнюю границу нормы в 8 раз;
  • повышение уровня аминотрансфераз превышает верхнюю границу нормы в 5 раз и сохраняется более 2 недель.

Лечение может быть возобновлено под тщательным наблюдением, когда печеночные ферменты и клинические симптомы нормализуются.

Модификация/прерывание в связи с побочными реакциями на линезолид

Модификация или прерывание приема линезолида могут быть необходимы в ходе курса терапии для устранения известной токсичности линезолида. Ниже приведенные рекомендации отражают процедуры, использованные в исследовании Nix-TB.

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, тромбоцитопению и панцитопению) при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Миелосупрессия является известной побочной реакцией линезолида. Анемия может быть опасной для жизни. При снижении дозировки, перерыве в приеме или окончательной отмене линезолида, принимавшегося в составе комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом, изменения в показателях анализа крови были обратимыми. Общий анализ крови необходимо контролировать как минимум на исходном уровне, через две недели, а затем ежемесячно у пациентов, получающих линезолид в составе комбинированной схемы таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида, а также следует рассмотреть возможность снижения или прекращения приема линезолида у пациентов, у которых развивается или ухудшается миелосупрессия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Периферическая и оптическая нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Нейропатия является известной побочной реакцией при длительном применении линезолида. Нейропатия, связанная с применением линезолида, обычно обратима или уменьшается при соответствующем мониторинге и прерывании, снижении дозы или прекращении приема линезолида. Следует контролировать зрительную функцию у всех пациентов, получающих комбинированную схему таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида; если у пациента появляются симптомы нарушения зрения, следует прекратить прием линезолида и немедленно пройти офтальмологическое обследование для оценки признаков нейропатии зрительного нерва.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об удлинении интервала QT при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией бедаквилина. Было установлено, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина. Однако влияние претоманида окончательно не характеризовано.

Перед началом лечения и как минимум ежемесячно во время комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом следует проводить ЭКГ. Необходимо проверить исходный уровень калия, кальция и магния в сыворотке крови и скорректировать при отклонении от нормы. При выявлении удлинения интервала QT следует проводить дальнейший мониторинг электролитов. Ниже перечисленные состояния могут повысить риск удлинения интервала QT:

  • анамнез тахикардии желудочков типа «пируэт» (torsade de pointes);
  • врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе у пациента или в семье;
  • гипотиреоз в анамнезе или текущий;
  • наличие брадиаритмии;
  • сердечная недостаточность или диагностированное структурное заболевание сердца;
  • интервал QT, скорректированный по Фредерика (QTcF), > 450 мс (подтверждено повторной ЭКГ);
  • уровень кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы.

Следует прекратить прием комбинированной схемы претоманида, бедаквилина и линезолида, если у пациента развивается клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QTcF превышает 500 мс (подтверждено данными повторной ЭКГ). При появлении синкопе следует выполнить ЭКГ для выявления удлинения интервала QT.

Риск удлинения интервала QT при использовании комбинированной схемы не установлен при экспозиции выше терапевтических уровней. Риск может увеличиваться, если системная экспозиция претоманида повышается.

Индукторы CYP3A4

Претоманид может частично метаболизироваться с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин или эфавиренц, во время лечения препаратом Претоманид Маклеодс.

Влияние на репродуктивную функцию

Претоманид вызывал атрофию яичек и ухудшал фертильность у самцов крыс. Пациентов следует информировать о репродуктивной токсичности, наблюдавшейся в исследованиях на животных, и о том, что потенциальное влияние на мужскую фертильность не было должным образом оценено.

Лактоацидоз

Сообщалось о лактоацидозе при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Лактатацидоз является известной побочной реакцией линезолида. Пациентам, у которых развивается повторяющаяся тошнота или рвота, следует немедленно провести медицинское обследование, включая определение уровня бикарбоната и молочной кислоты, и рассмотреть возможность прерывания лечения линезолидом или комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом в целом. Применение линезолида может быть возобновлено в меньшей дозе под тщательным контролем, когда признаки и симптомы лактоацидоза исчезнут.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Претоманид Маклеодс содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Лекарственное средство Претоманид Маклеодс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть считается безнатриевым.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении претоманида, бедаквилина и линезолида у беременных женщин крайне ограничены. Исследования применения претоманида и бедаквилина на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на эмбриофетальное развитие. Результаты исследований применения линезолида на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека.

В период беременности претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом можно применять только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Нет информации о присутствии претоманида в женском молоке, его влиянии на выработку молока или на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Претоманид был обнаружен в молоке самок крыс. Если препарат присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что он будет присутствовать и в женском молоке.

Результаты исследований применения линезолида на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко.

Неизвестно, проникают ли бедаквилин или его метаболиты в грудное молоко женщины.

Нельзя исключить риск для детей грудного возраста. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения претоманидом должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Снижение фертильности и/или токсическое воздействие на яички наблюдались у самцов крыс и мышей, которым перорально вводили претоманид. Эти эффекты ассоциировались с гормональными изменениями, включая снижение уровня ингибина в сыворотке крови и повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов у грызунов.

В настоящее время нельзя окончательно исключить вероятность снижения фертильности и токсического воздействия на яички у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились.

Претоманид может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, принимавших лекарственное средство Претоманид Маклеодс, и у некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом претоманидом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения туберкулеза.

Лекарственное средство Претоманид Маклеодс следует применять в комбинации с бедаквилином и линезолидом. Необходимо обратить внимание пациентов на необходимость завершения полного курса лечения.

Следует применять комбинированную схему лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом как терапию под непосредственным наблюдением врача (Directly Observed Therapy, DOT).

Рекомендуемая дозировка и продолжительность приема бедаквилина и линезолида при комбинированном лечении с претоманидом следующие:

  • претоманид принимать в дозе 200 мг перорально (1 таблетка 200 мг) один раз в сутки в течение 26 недель; таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой;
  • бедаквилин принимать в дозе 400 мг перорально один раз в сутки в течение 2 недель, после чего перейти на прием в дозе 200 мг три раза в неделю с интервалом не менее 48 часов между приемами в течение 24 недель, всего в течение 26 недель;
  • линезолид начинать принимать в дозе 1200 мг в сутки перорально в течение 26 недель с последующим снижением дозы до 600 мг в сутки и дополнительным снижением до 300 мг в сутки или прекращением приема по мере необходимости при развитии известных нежелательных реакций линезолида — миелосупрессии, периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

Принимать комбинированную схему лечения во время еды.

Если врач прерывает комбинированную схему лечения по соображениям безопасности, пропущенные дозы можно компенсировать в конце лечения; однако дозы линезолида, пропущенные из-за побочных реакций на линезолид, компенсировать не следует.

Лечение комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида при необходимости можно продлить более чем на 26 недель.

Обследование перед началом комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом

Следует оценить симптомы и признаки заболеваний печени (такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность в области печени и гепатомегалия). Необходимо провести лабораторные исследования (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза и билирубин).

Также необходимо провести общий анализ крови. Определить уровень калия, кальция и магния в сыворотке и скорректировать их, если они выходят за пределы нормы. Перед началом лечения необходимо провести ЭКГ.

Прекращение лечения

Если прием бедаквилина или препарата Претоманид Маклеодс прекращается, следует также прекратить всю комбинированную схему.

Если прием линезолида окончательно прекращается в течение первых четырех последовательных недель лечения, бедаквилин и претоманид также следует прекратить. Если прием линезолида прекращен после окончания первых четырех недель непрерывного лечения, необходимо продолжать прием бедаквилина и лекарственного средства Претоманид Маклеодс.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования комбинированной схемы применения претоманида, бедаквилина и линезолида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли у них реакция от пациентов младшего возраста.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на безопасность, эффективность и фармакокинетику претоманида неизвестен (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на безопасность, эффективность и фармакокинетику претоманида неизвестно. Применение пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток Претоманид Маклеодс детям не изучались.

Передозировка.

Опыт лечения острого передозировки претоманидом отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки необходимо применять общие меры поддержания основных жизненно важных функций, включая мониторинг жизненно важных показателей и ЭКГ (интервал QT).

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом были тошнота (36 %), рвота (28 %) и повышение уровня трансаминаз (21 %).

У 81 % и 37 % пациентов наблюдались соответственно периферическая нейропатия и анемия, которые являются известными побочными реакциями на линезолид. Тошнота, рвота и повышение уровня трансаминаз могут быть побочными реакциями на все три лекарственных средства, входящие в схему лечения. Для получения подробной информации о побочных реакциях на эти два лекарственных средства следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению — бедаквилина и линезолида.

Побочные реакции на лекарственные средства, зарегистрированные в неконтролируемом исследовании III фазы с участием 109 пациентов, получавших лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, обобщены в таблице 2 по классам систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции, которые считались связанными с применением линезолида, отмечены символом Δ.

Таблица 2

Побочные реакции на претоманид при его применении в комбинации с бедаквилином и линезолидом

Класс органов системы

Очень часто

(≥ 1/10)

Часто

(≥ 1/100 – < 1/10)

Не часто

(≥ 1/1000 – < 1/100)

Инфекции и инвазии

Грибковая инфекция, кандидоз полости рта, грибковая инфекция полости рта

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия Δ

Лейкопения Δ,

нейтропения Δ,

тромбоцитопения Δ

Лимфоцитопения Δ,

панцитопения Δ

Нарушения обмена веществ и питания

Снижение аппетита

Гипогликемия, лактоацидоз Δ

Ацидоз Δ, обезвоживание, гипокальциемия, гиповолемия, гипомагниемия

Со стороны психики

Бессонница

Тревожность, депрессия

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия*Δ, головная боль

Дисгевзия, головокружение

Со стороны органов зрения

Нарушение зрения*,

раздражение глаз,

боль в глазах,

нейропатия зрительного нерва*Δ

Поражение хрусталика, сухость глаз, зуд глаз, отек глаз, отек диска зрительного нерва, пресбиопия

Со стороны органов слуха и равновесия

Глухота

Со стороны сердца

Пальпитация, синусовая тахикардия

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, носовые

кровотечения

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе

Гастрит*, диарея, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит*

Метеоризм, глоссодиния, рвота кровью

Со стороны печеночной и билиарной систем

Повышение уровня трансаминаз*

Гипербилирубинемия

Гепатомегалия, желтуха

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Акне*, зуд*, сыпь*

Сухость кожи,

алопеция

Аллергический дерматит, гиперпигментация кожи

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Боль в костях и мышцах

Спазмы мышц

Скованность костно-мышечной системы

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, метроррагия

Общие нарушения и состояние в месте введения

Утомляемость, астения

Недомогание

Исследования

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы*

Удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня липазы*

Наличие альбумина в моче, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение почечного клиренса креатинина

* Выбранные термины сгруппированы следующим образом: периферическая нейропатия (жжение, гипестезия, гипорефлексия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия); гастрит (гастрит, хронический гастрит); акне (акне, угревый дерматит); анемия (анемия); боль в опорно-двигательном аппарате (артралгия, боль в спине, тендинит реберного хряща, миалгия, боль в конечностях); повышение уровня трансаминаз (повышение АЛТ, повышение АСТ, лекарственное поражение печени, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, повышение показателей функции печени, повышение уровня трансаминаз); сыпь (сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, везикулярная сыпь); зуд (зуд, генерализованный зуд, зудящая сыпь); боль в животе (боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность живота); инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония); гиперамилаземия (повышение уровня амилазы, гиперамилаземия); кашель (кашель, продуктивный кашель); нарушения зрения (помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения); нейтропения (нейтропения); артериальная гипертензия (повышение артериального давления, гипертензия); гиперлипаземия (гиперлипаземия, повышение уровня липазы); тромбоцитопения (тромбоцитопения); невропатия зрительного нерва (невропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва); панкреатит (панкреатит, геморрагический панкреатит).

Таблица 3

Отклонения в лабораторных показателях

Превышение показателя верхней границы нормы

(ВГН)

Комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом (N = 109)

n (%)

Трансаминазы и билирубин

Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

  • 3 и ≤ 5 × ВГН

6 (6)

  • 5 и ≤ 8 × ВГН

5 (5)

  • 8 × ВГН

1 (1)

Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

  • 3 и ≤ 5 × ВГН

7 (6)

  • 5 и ≤ 8 × ВГН

2 (2)

  • 8 × ВГН

1 (1)

Общий билирубин

  • 1 × ВГН и ≤ 2 × ВГН

6 (6)

  • 2 × ВГН

2 (2)

Общий анализ крови

Гемоглобин

≤ 79 г/л

6 (6)

Абсолютное количество нейтрофилов

≤ 0,749×109

5 (5)

Тромбоциты

≤ 49×109

2 (2)

Биохимический анализ сыворотки крови

Липаза

  • 2 × ВГН

5 (5)

ВМН – верхняя граница нормы.

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня трансаминаз

В исследовании Nix-TB, в котором 109 пациентов получали лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, у 21 % пациентов наблюдалась побочная реакция в виде повышения уровня трансаминаз (очень часто). За исключением одного пациента, который скончался от пневмонии и сепсиса, все пациенты, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, смогли продолжить или возобновить терапию после перерыва и завершить полный курс лечения.

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией на бедаквилин. Установлено, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина.

Однако влияние претоманида полностью не охарактеризовано. В исследовании Nix-TB у 6 пациентов (5,5 %, часто) наблюдалось удлинение интервала QT. На протяжении всего исследования Nix-TB ни у одного пациента во время лечения не было зарегистрировано значение QTcF выше 480 мс. У одного пациента изменение QTcF от исходного уровня превысило 60 мс.

Миелосупрессия

Миелосупрессия является известной побочной реакцией линезолида. Наиболее распространённой гематологической цитопенией была анемия (37 %). Большинство цитопений начинались через 2 недели лечения. У трёх пациентов наблюдалась цитопения, считавшаяся серьёзной: нейтропения у 1 пациента и анемия у 2 пациентов. Все 3 серьёзные побочные реакции привели к прекращению приёма линезолида или всех компонентов комбинированного режима лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом, и все побочные реакции исчезли.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия является известной побочной реакцией линезолида. В исследовании Nix-TB периферическая нейропатия была зарегистрирована у 81 % пациентов. Большинство этих побочных реакций (64 %) возникали после 8 недель лечения и приводили к перерыву дозирования, снижению дозы или прекращению лечения линезолидом. Периферическая нейропатия тяжёлой, средней и лёгкой степени тяжести наблюдалась у 22 %, 32 % и 26 % пациентов соответственно. Побочная реакция, связанная с периферической нейропатией, не привела к прекращению всего исследуемого режима.

Нейропатия зрительного нерва

Нейропатия зрительного нерва является известным побочным эффектом линезолида. У двух пациентов (2 %) в исследовании Nix-TB после 16 недель лечения развилась нейропатия зрительного нерва. Оба случая были серьёзными, подтверждёнными при обследовании сетчатки как оптическая нейропатия/неврит, и привели к прекращению приёма линезолида; обе побочные реакции исчезли.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 19 блистеров в картонной упаковке.

По 14 таблеток в блистере, по 13 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № от М-50 до M-54-А, Индор Спешиал Экономик Зон, Фаза II, Питхампут, Дхар Мадхья Прадеш, 454774, Индия (IND).