Pretomanid Macleods

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PRETOMANID MACLEODS

Skład:

substancja czynna: pretomanid;

1 tabletka zawiera pretomanidu 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobioglikolan sodu (typ A); povidon; sodu laurylosulfat; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać lekarska. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka o kształcie owalnym, od białego do prawie białego koloru, podwójnie wypukła, bez powłoki, z tłoczonym oznaczeniem „K31” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne leki stosowane w leczeniu gruźlicy. Pretomanid. Kod ATC J04A K08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Pretomanid to przeciwbakteryjny lek z grupy nitroimidazooloksyazyn. Pretomanid eliminuje aktywnie replikujące się M. tuberculosis, hamując biosyntezę kwasu mikolowego, co prowadzi do blokady tworzenia się ścian komórkowych bakterii. W warunkach beztlenowych pretomanid działa na niereplikujące się bakterie jako trucizna oddechowa po uwolnieniu tlenku azotu. Wszystkie te działania wymagają redukcji nitrogrupy pretomanidu w komórce mikobakterii za pomocą zależnej od deazafławiny nitroreduktazy Ddn, która zależy od formy odtworzonej kofaktora F420. Odtworzenie F420 zachodzi przy udziale zależnej od F420 glukozy-6-fosforan dehydrogenazy, Fgd1.

Odporność

Z opornością na pretomanid związane są mutacje w pięciu genach M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB i fbiC). Produkty tych genów uczestniczą w bioreduktywnej aktywacji pretomanidu w komórce bakteryjnej. Nie wszystkie izolaty o podwyższonej minimalnej stężeniu hamującym (MIC) wykazują mutacje w tych genach, co wskazuje na istnienie przynajmniej jednego dodatkowego mechanizmu oporności. Częstość rozwoju oporności na pretomanid in vitro wahala się od 10-7 do 10-5 przy 2–6-krotnym przekroczeniu MIC pretomanidu. Obserwowano krzyżową oporność pretomanidu na inne związki tej samej klasy.

Aktywność przeciwbakteryjna

Pretomanid wykazał aktywność in vitro wobec szczepu M. tuberculosis. Pretomanid wykazywał również aktywność wobec M. tuberculosis w modelach zwierzęcych gruźlicy. W modelach gruźlicy u myszy kombinacja trzech leków – pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu – zapewniała istotne zmniejszenie liczby bakterii w płucach oraz częściowe zmniejszenie częstości nawrotów po 2 i 3 miesiącach od zakończenia leczenia w porównaniu z kombinacją dwóch z wymienionych leków.

W badaniu klinicznym 1 MIC pretomanidu oznaczano metodą opartą na probówce z wskaźnikiem wzrostu mikobakterii (MGIT). Podstawowe wartości MIC pretomanidu dla izolatów M. tuberculosis w badaniu wahały się od 0,06 do 1 μg/ml.

Farmakokinetyka.

Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) pretomanidu były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie pojedynczych dawek doustnych od 50 mg (0,25 razy większa niż zatwierdzona zalecana dawka) do 200 mg (zatwierdzona zalecana dawka). Przy pojedynczych dawkach powyżej 200 mg i do 1000 mg (5 razy większa niż zatwierdzona zalecana dawka) wzrost AUC i Cmax był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Stężenia stacjonarne pretomanidu w osoczu osiągane były po około 4–6 dniach wielokrotnego podawania dawki 200 mg, a współczynnik akumulacji wynosił około 2. Parametry farmakokinetyczne po pojedynczym i wielokrotnym podaniu pretomanidu w dawce 200 mg u zdrowych dorosłych ochotników przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych pretomanidu u zdrowych dorosłych ochotników w stanie czczo i po podaniu posiłku

* Mediana (minimum, maksimum); † AUC96 h; § AUC24 h; HB – nie oznaczano.

Absorpcja

Podawanie dawki pretomanidu w tabletach do użytku doustnego z posiłkiem o wysokiej zawartości kalorii i tłuszczu (około 150, 250 i 500–600 kcal z białka, węglowodanów i tłuszczu odpowiednio) zwiększało średnią wartość Cmax o 76% i średnią wartość AUCinf o 88% w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład

Łączenie pretomanidu z białkami osocza krwi wynosi około 86,4%.

Metabolizm

Pretomanid metabolizowany jest przez kilka szlaków redukcyjnych i oksydacyjnych, przy czym żaden z nich nie jest uznawany za główny. Badania in vitro z wykorzystaniem rekombinowanego CYP3A4 wykazały, że enzym ten odpowiada za około 20% metabolizmu pretomanidu.

Wydalanie

W Tabeli 1 przedstawiono obliczone wartości pozornego klirensu doustnego i okresu półtrwania pretomanidu.

U zdrowych dorosłych mężczyzn, którzy doustnie przyjęli 1100 mg radioaktywnie znakowanego 14C-pretomanidu, średnio 53% (3,4%) dawki radioaktywnej wydalało się z moczem, a 38% (2,7%) z kałem, głównie w postaci metabolitów; około 1% dawki radioaktywnej wydalało się z moczem w niezmienionej postaci pretomanidu.

Osobne populacje

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce pretomanidu w zależności od płci, masy ciała, rasy (niemongoloidalna, europejska, mongoloidalna), stanu gruźlicy płuc (opornej na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony i leki przeciwbakteryjne drugiej linii wstrzykiwane lub opornej na izoniazyd i ryfampicynę z nietolerancją lub niewrażliwością na standardową terapię) ani statusu HIV pacjenta. Wpływ zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na farmakokinetykę pretomanidu jest nieznany.

Badania kliniczne leczenia kombinowanego pretomanidem w tabletach, bedakwiryną i linezolidem nie objęły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi młodszych pacjentów.

Badania interakcji z lekami

Efawirenz. Jednoczesne podawanie 200 mg pretomanidu raz na dobę i 600 mg efawirenzu raz na dobę przez 7 dni prowadziło do zmniejszenia średniej wartości AUC pretomanidu o 35% i Cmax o 28%. Średnie wartości AUC i Cmax efawirenzu przy jednoczesnym przyjmowaniu z pretomanidem pozostały bez zmian.

Lopinawir/rytonawir. Jednoczesne podawanie 200 mg pretomanidu raz na dobę i 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru dwa razy na dobę przez 7 dni prowadziło do zmniejszenia średniej wartości AUC pretomanidu o 17% i Cmax o 13%. Średnie wartości AUC i Cmax lopinawiru zmniejszyły się odpowiednio o 14% i 17% przy jednoczesnym przyjmowaniu z pretomanidem.

Ryfampicyna. Jednoczesne podawanie 200 mg pretomanidu raz na dobę i 600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 7 dni prowadziło do zmniejszenia średniej wartości AUC pretomanidu o 66% i Cmax o 53%.

Midazolam. Jednoczesne podawanie 400 mg pretomanidu raz na dobę (dwukrotnie więcej niż zalecana dawka) przez 14 dni oraz jednorazowego doustnego podania 2 mg midazolamu w 14. dniu prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC midazolamu o 15% i Cmax o 16% oraz do wzrostu średniej wartości AUC 1-hydroksymidazolamu o 14% i Cmax o 5%.

Badania in vitro, w których nie przeprowadzono dodatkowej oceny klinicznej potencjalnej interakcji z lekami

Enzymy cytochromu P450 (CYP). CYP3A4 bierze udział w metabolizmie pretomanidu (do 20%). Pretomanid nie jest substratem CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Pretomanid nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach, zgodnie z danymi badań in vitro. Pretomanid nie jest induktorem CYP2C9 ani CYP3A4.

Systemy transporterów. Badania in vitro wykazały, że pretomanid w znaczący sposób hamuje transporter leków OAT3, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leków, które są substratami OAT3, przy klinicznie istotnych stężeniach pretomanidu. Badania interakcji lek-lek z substratami OAT3 nie przeprowadzono.

Badania in vitro nie mogą wykluczyć możliwości, że pretomanid jest inhibitorem transporterów BCRP, OATP1B3 i P-gp. Wpływ jednoczesnego stosowania pretomanidu na farmakokinetykę substratów BCRP, OATP1B3 i P-gp u ludzi jest nieznany.

Badania in vitro wykazały, że pretomanid nie hamuje transportu pośredniczonego przez OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 i/lub MATE2-K u ludzi przy klinicznie istotnych stężeniach pretomanidu. Pretomanid nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP i/lub transporterów P-gp.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Pretomanid Macleods stosować w połączeniu z bedakwiridyną i linewolidem w leczeniu dorosłych pacjentów z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony i leki przeciwbakteryjne drugiego rzędu stosowane doustnie, lub u dorosłych z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd i ryfampicynę, przy nietolerancji lub nieskuteczności standardowej terapii.

Ograniczenia stosowania

Pretomanid nie jest wskazany u pacjentów z następującymi stanami:

• gruźlica wrażliwa na standardową terapię (DS);
• ukryta infekcja wywołana przez Mycobacterium tuberculosis;
• pozapłucna infekcja wywołana przez Mycobacterium tuberculosis;
• gruźlica oporna na izoniazyd i ryfampicynę, bez towarzyszącej nietolerancji leków lub nieskuteczności standardowej terapii;
• gruźlica z znaną opornością na którykolwiek składnik kombinacji.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Przeciwwskazania do stosowania bedakwirydyny i linewolidu (patrz ulotki do bedakwirydyny i linewolidu), ponieważ pretomanid stosowany jest wyłącznie w tryplecie z tymi lekami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na pretomanid

Induktory CYP3A4

Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4. W badaniach interakcji wielokrotnych dawek pretomanidu z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny lub efawirenzu, AUC0-24 h pretomanidu zmniejszyło się odpowiednio o 66 % lub 35 %. Ze względu na możliwość obniżenia skuteczności terapeutycznej pretomanidu wskutek zmniejszenia ekspozycji systemowej, należy unikać jednoczesnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etawiryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, preparaty z zielonego jaśminu (Hypericum perforatum)), stosowanej drogą ogólnoustną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu interakcji wielokrotnych dawek pretomanidu i wielokrotnych dawek lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC0-24 h pretomanidu zmniejszyło się o 17 %.

Jednoczesne stosowanie bedakwirydyny z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć wpływ systemowy bedakwirydyny, co potencjalnie może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego należy unikać połączenia bedakwirydyny z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 stosowanymi drogą ogólnoustną przez więcej niż 14 dni z rzędu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się częstsze monitorowanie EKG oraz poziomów transaminaz.

Lopinawir/rytonawir

Jednoczesne stosowanie pretomanidu z lopinawirem/rytonawirem nie wpływało na stężenie pretomanidu w osoczu krwi. Lopinawir/rytonawir można stosować równocześnie w tryplecie z pretomanidem, bedakwirydyną i linewolidem.

Wpływ pretomanidu na inne leki

Midazolam

Jednoczesne stosowanie pretomanidu z substancją będącą substratem CYP3A4, midazolamem, nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu lub jego głównego metabolitu, 1-hydroksymidazolamu. Leczenie skojarzone pretomanidem, bedakwirydyną i linewolidem można stosować równocześnie z lekami, które są substratami CYP3A4.

Substraty organicznego transportera anionów-3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 i P-gp

Wpływ jednoczesnego stosowania pretomanidu na farmakokinetykę substratów OAT3 u ludzi nie jest znany. Badania in vitro wykazały jednak, że pretomanid znacząco hamuje transporter leków OAT3, co może prowadzić do wzrostu stężeń klinicznych leków będących substratami OAT3 i może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych tych leków. W przypadku stosowania leku Pretomanid Macleods razem z lekami, które są substratami OAT3 (np. z metotreksatem, benzylpenicyliną, indometacyną, ciprofloksacyną), należy monitorować działania niepożądane związane z lekami będącymi substratami OAT3 i w razie potrzeby zmniejszyć dawkowanie tych leków.

Badania in vitro nie mogą wykluczyć możliwości, że pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp. Badania kliniczne dotyczące tych interakcji nie były prowadzone. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne stosowanie pretomanidu z substancjami wrażliwymi na OATP1B3 (np. z walzartanem, statynami), substratami BCRP (np. z rowawastatyną, prażozyną, gliburydem, sulfasalazyną) i substratami P-gp (np. z cyklosporyną, dabigatranu eteksylatem, werapamilem) może zwiększyć ich działanie. Przy jednoczesnym stosowaniu pretomanidu z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp należy prowadzić wzmocnioną kontrolę działań niepożądanych związanych z jednoczesnie podawanym lekiem.

Substraty CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19

Badania in vitro wskazują, że pretomanid jest induktorem CYP2C8, podczas gdy badania nie dały jednoznacznych wyników co do potencjału indukcji CYP2C9 i 2C19 przez pretomanid. Indukcja in vivo nie może być wykluczona, ponieważ nie prowadzono badań klinicznych. Jeśli pretomanid stosuje się jednoczesnie z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19, takimi jak paklitaksel, warfaryna, mefenytoina, lekarze i ich pacjenci powinni obserwować potencjalne zmniejszenie skuteczności tych substancji.

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyka związane ze schematem leczenia kombinowanego

Lek Pretomanid Macleods wskazany jest do stosowania jako część schematu leczenia w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem. Należy zapoznać się z instrukcją stosowania medycznego bedaquiliny i linezolidu w celu uzyskania dodatkowych informacji o ryzykach. Ostrzeżenia i środki ostrożności związane z bedaquiliną i linezolidem dotyczą również ich stosowania w ramach kombinowanego schematu z lekiem Pretomanid Macleods.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano działania niepożądane ze strony wątroby podczas leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Należy unikać spożycia alkoholu oraz stosowania środków hepatotoksycznych, w tym suplementów diety o pochodzeniu roślinnym i innych leków, oprócz bedaquiliny i linezolidu, podczas przyjmowania leku Pretomanid Macleods, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy monitorować objawy i oznaki (takie jak zmęczenie, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemny kolor moczu, ból w okolicy wątroby i hepatomegalia) oraz badania laboratoryjne (ALT, AST, fosfataza alkaliczna i bilirubina) co najmniej na początku leczenia, po dwóch tygodniach i następnie co miesiąc podczas terapii oraz w razie potrzeby. W przypadku wystąpienia oznak rozwoju lub nasilenia się zaburzeń funkcji wątroby należy przeprowadzić badania w celu wykluczenia wirusowego zapalenia wątroby i przerwać przyjmowanie innych środków hepatotoksycznych.

Leczenie całym schematem kombinowanym należy przerwać, jeśli:

• wzrost stężenia aminotransferaz towarzyszy wzrostowi całkowitego bilirubiny powyżej 2-krotnej górnej granicy normy;
• wzrost stężenia aminotransferaz przekracza 8-krotnie górną granicę normy;
• wzrost stężenia aminotransferaz przekracza 5-krotnie górną granicę normy i utrzymuje się ponad 2 tygodnie.

Leczenie może być wznowione pod ścisłym nadzorem, gdy enzymy wątrobowe i objawy kliniczne wrócą do normy.

Modyfikacja/przerwanie ze względu na działania niepożądane linezolidu

Modyfikacja lub przerwanie przyjmowania linezolidu może być konieczna podczas leczenia w celu wyeliminowania znanej toksyczności linezolidu. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury stosowane w badaniu Nix-TB.

Myelosupresja

Zgłaszano myelosupresję (w tym anemię, leukopenię, trombocytopenię i pancytopenię) podczas leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Myelosupresja jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. Anemia może zagrozić życiu. W przypadku zmniejszenia dawki, przerwania lub ostatecznego odstawienia linezolidu stosowanego w ramach kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem, odchylenia w badaniach krwi były odwracalne. Ogólny obraz krwi należy kontrolować co najmniej na poziomie wyjściowym, po dwóch tygodniach, a następnie co miesiąc u pacjentów otrzymujących linezolid w ramach kombinowanego schematu tabletek pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu, a także należy rozważyć możliwość zmniejszenia lub przerwania przyjmowania linezolidu u pacjentów, u których rozwija się lub nasila się myelosupresja (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano neuropatię obwodową i neuropatię nerwu wzrokowego podczas leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Neuropatia jest znanym działaniem niepożądanym długotrwałego stosowania linezolidu. Neuropatia związana z linezolidem jest zazwyczaj odwracalna lub ustępuje przy odpowiednim monitorowaniu oraz przerwaniu, zmniejszeniu dawki lub odstawieniu linezolidu. Należy kontrolować funkcję wzroku u wszystkich pacjentów otrzymujących kombinowany schemat tabletek pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu; jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń wzroku, należy przerwać przyjmowanie linezolidu i natychmiast przeprowadzić badanie okulistyczne w celu oceny oznak neuropatii nerwu wzrokowego.

Wydłużenie interwału QT

Zgłaszano wydłużenie interwału QT podczas leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Wydłużenie interwału QT jest znanym działaniem niepożądanym bedaquiliny. Stwierdzono, że bedaquilina w połączeniu z pretomanidem powoduje dłuższe wydłużenie interwału QT niż oczekiwano przy stosowaniu samej bedaquiliny. Jednak wpływ pretomanidu nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany.

Przed rozpoczęciem leczenia oraz co najmniej co miesiąc podczas terapii kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem należy wykonać EKG. Należy sprawdzić wyjściowe stężenia potasu, wapnia i magnezu w surowicy krwi i skorygować je w przypadku odchylenia od normy. W przypadku stwierdzenia wydłużenia interwału QT należy kontynuować monitorowanie elektrolitów. Poniższe stanowiska mogą zwiększyć ryzyko wydłużenia interwału QT:

• wywiad wywiadu o tachykardię komorową typu „torsade de pointes”;
• wrodzony zespół wydłużonego interwału QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub aktualnie obecna;
• obecna bradyarytmia;
• niewydolność serca lub rozpoznane choroby strukturalne serca;
• interwał QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) > 450 ms (potwierdzony powtórnym EKG);
• stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy krwi poniżej dolnej granicy normy.

Należy przerwać przyjmowanie kombinowanego schematu pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu, jeśli u pacjenta rozwinie się klinicznie istotna arytmia komorowa lub interwał QTcF przekroczy 500 ms (potwierdzone powtórnym EKG). Jeśli wystąpią omdlenia, należy wykonać EKG w celu wykrycia wydłużenia interwału QT.

Ryzyko wydłużenia interwału QT przy stosowaniu schematu kombinowanego nie zostało ustalone przy ekspozycji wyższej niż poziomy terapeutyczne. Ryzyko może wzrosnąć, jeśli systemowa ekspozycja na pretomanid wzrośnie.

Induktory CYP3A4

Pretomanid może być częściowo metabolizowany przez CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna lub efawirenz, podczas leczenia lekiem Pretomanid Macleods.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Pretomanid powodował atrofię jąder i pogarszał płodność u samców szczurów. Pacjentów należy poinformować o toksyczności rozrodczej obserwowanej w badaniach na zwierzętach oraz o tym, że potencjalny wpływ na płodność mężczyzn nie został odpowiednio oceniony.

Odrodowacenie mleczanowe

Zgłaszano odrodowacenie mleczanowe podczas leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Odrodowacenie mleczanowe jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. Pacjentom, u których wystąpiły nawracające nudności lub wymioty, należy natychmiast przeprowadzić badanie medyczne, w tym oznaczenie stężenia bikarbonianu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć możliwość przerwania leczenia linezolidem lub leczenia kombinowanego pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem ogólnie. Stosowanie linezolidu może być wznowione w niższej dawce pod ścisłym nadzorem, gdy objawy i oznaki odrodowacenia mleczanowego ustąpią.

Substancje pomocnicze

Lek Pretomanid Macleods zawiera laktozę. Pacjentom z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Lek Pretomanid Macleods zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że jest uważany za bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu u ciężarnych kobiet są bardzo ograniczone. Badania stosowania pretomanidu i bedaquiliny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalno-fetalny. Wyniki badań stosowania linezolidu na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka.

W okresie ciąży pretomanid w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem można stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla pacjentki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Brak informacji na temat obecności pretomanidu w mleku kobiet lub jego wpływu na produkcję mleka lub niemowlę karmione piersią. Pretomanid został wykryty w mleku samic szczurów. Jeśli lek występuje w mleku zwierząt, istnieje duże prawdopodobieństwo, że wystąpi również w mleku kobiet.

Wyniki badań stosowania linezolidu na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki.

Nie wiadomo, czy bedaquilina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet.

Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia pretomanidem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety.

Płodność

Obniżenie płodności i/lub toksyczny wpływ na jądra obserwowano u samców szczurów i myszy, którym podawano pretomanid doustnie. Te efekty były związane ze zmianami hormonalnymi, w tym obniżeniem stężenia inhibiny w surowicy krwi oraz wzrostem stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy gryzoni.

Obecnie nie można ostatecznie wykluczyć możliwości obniżenia płodności i toksycznego wpływu na jądra u mężczyzn.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Pretomanid może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z urządzeniami. Zgłaszano zawroty głowy u niektórych pacjentów przyjmujących lek Pretomanid Macleods oraz zaburzenia wzroku u niektórych pacjentów. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu gruźlicy.

Środek leczniczy Pretomanid Macleods należy stosować w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem. Pacjentów należy poinformować o konieczności ukończenia pełnego cyklu leczenia.

Należy stosować połączony tryb leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem jako terapię pod bezpośrednim nadzorem lekarza (Directly Observed Therapy, DOT).

Zalecane dawkowanie i długość stosowania bedaquiliny i linezolidu w połączeniu z pretomanidem są następujące:

• pretomanid w dawce 200 mg doustnie (1 tabletka 200 mg) raz dziennie przez 26 tygodni; tabletę należy połknąć całą, popijając wodą;
• bedaquilinę w dawce 400 mg doustnie raz dziennie przez 2 tygodnie, a następnie zmienić na dawkowanie 200 mg trzy razy w tygodniu z odstępem nie mniejszym niż 48 godzin między dawkami przez 24 tygodnie, łącznie przez 26 tygodni;
• linezolid należy rozpocząć w dawce 1200 mg dziennie doustnie przez 26 tygodni, a następnie zmniejszyć dawkę do 600 mg dziennie i dalsze zmniejszenie do 300 mg dziennie lub przerwanie stosowania w razie potrzeby w przypadku wystąpienia znanych niepożądanych reakcji linezolidu – mielosupresji, neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy przyjmować połączony schemat leczenia podczas jedzenia.

Jeśli lekarz przerwie połączony tryb leczenia ze względów bezpieczeństwa, pominięte dawki można uzupełnić na końcu leczenia; jedynie dawki linezolidu pominięte z powodu działań niepożądanych linezolidu nie powinny być uzupełniane.

Leczenie kombinacją pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu można w razie potrzeby przedłużyć poza 26 tygodni.

Badania przed rozpoczęciem połączonego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem

Należy ocenić objawy i oznaki choroby wątroby (takie jak zmęczenie, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemne moczowanie, ból w okolicy wątroby i hepatomegalia). Należy wykonać badania laboratoryjne (alaninaminotransferaza (ALT), aspартатaminotransferaza (AST), fosfataza alkaliczna i bilirubina).

Również należy wykonać morfologię krwi. Określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz skorygować je, jeśli są one poza normą. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG.

Przerwanie leczenia

Jeśli przyjmowanie bedaquiliny lub środka leczniczego Pretomanid Macleods zostaje przerwane, należy również przerwać cały połączony tryb leczenia.

Jeśli przyjmowanie linezolidu zostaje ostatecznie przerwane w ciągu pierwszych czterech kolejnych tygodni leczenia, bedaquilinę i pretomanid należy również przerwać. Jeśli przyjmowanie linezolidu zostało przerwane po zakończeniu pierwszych czterech tygodni ciągłego leczenia, należy kontynuować przyjmowanie bedaquiliny i środka leczniczego Pretomanid Macleods.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne połączonego trybu stosowania pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, aby można było określić, czy ich reakcja różni się od młodszych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę pretomanidu jest nieznany (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę pretomanidu jest nieznany. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest zalecane.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek Pretomanid Macleods u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia w leczeniu ostrego przedawkowania pretomanidem. W przypadku celowego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne działania wspierające podstawowe funkcje życiowe, w tym monitorowanie parametrów życiowych i EKG (odcinek QT).

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania podczas leczenia pretomanidem w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem to nudności (36%), wymioty (28%) oraz podwyższenie poziomu transaminaz (21%).

U 81% i 37% pacjentów obserwowano odpowiednio neuropatię obwodową i anemię, które są znanymi niepożądanymi działaniami linezolidu. Nudności, wymioty oraz podwyższenie poziomu transaminaz są możliwymi niepożądanymi działaniami wszystkich trzech leków wchodzących w skład schematu leczenia. Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat niepożądanych działań tych dwóch leków, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego bedaquiliny i linezolidu.

Niepożądane działania leków zarejestrowane w niekontrolowanym badaniu fazy III, w którym uczestniczyło 109 pacjentów otrzymujących leczenie pretomanidem w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem, uogólniono w tabeli 2 według klas układów narządów i częstości występowania. Niepożądane działania uznane za powiązane z zastosowaniem linezolidu oznaczono symbolem Δ.

Tabela 2

Niepożądane działania pretomanidu stosowanego w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem

* Wybrane terminy są pogrupowane w następujący sposób: neuropatia obwodowa (uczucie palenia, hipestezja, hiporeflexia, neuropatia obwodowa, parestezja, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa); zapalenie żołądka (zapalenie żołądka, przewlekłe zapalenie żołądka); trądzik (trądzik, zapalenie skóry trądzikowe); anemia (anemia); ból układu kostno-stawowego (ból stawów, ból pleców, zapalenie chrzęstnej części żeber, ból mięśni, ból kończyn); podwyższenie poziomu transaminaz (podwyższenie ALAT, podwyższenie ASAT, uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie wskaźników czynności wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz); wysypka (wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka makularna, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa); świąd (świąd, świąd ogólny, wysypka swędząca); ból brzucha (ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, bolesność brzucha); infekcje dolnych dróg oddechowych (zapalenie oskrzeli, grypa, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc); hiperamylazemia (podwyższenie poziomu amylazy, hiperamylazemia); kaszel (kaszel, kaszel produktywny); zaburzenia wzroku (zamazanie widzenia, obniżenie ostrości wzroku, zaburzenia widzenia); neutropenia (neutropenia); nadciśnienie tętnicze (podwyższenie ciśnienia tętniczego, nadciśnienie); hiperlipazemia (hiperlipazemia, podwyższenie poziomu lipazy); trombocytopenia (trombocytopenia); neuropatia nerwu wzrokowego (neuropatia nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego); zapalenie trzustki (zapalenie trzustki, zapalenie trzustki krwotoczne).

Tabela 3

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych

WGH – górna granica normy.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Podwyższenie poziomu transaminaz

W badaniu Nix-TB, w którym 109 pacjentów otrzymywało leczenie pretomanidem w połączeniu z bedaquilinem i linezolidem, u 21% pacjentów zaobserwowano działanie niepożądane w postaci podwyższenia poziomu transaminaz (bardzo często). Z wyjątkiem jednego pacjenta, który zmarł z powodu zapalenia płuc i sepsji, wszyscy pacjenci, u których wystąpiło podwyższenie poziomu transaminaz, byli w stanie kontynuować lub wznowić terapię po jej przerwaniu i ukończyć pełen cykl leczenia.

Wydłużenie odcinka QT w EKG

Wydłużenie odcinka QT jest znanym działaniem niepożądanym bedaquilinu. Stwierdzono, że bedaquilin w połączeniu z pretomanidem powoduje dłuższe wydłużenie odcinka QT niż oczekiwano przy stosowaniu samego bedaquilinu.

Jednak wpływ pretomanidu nie został w pełni scharakteryzowany. W badaniu Nix-TB u 6 pacjentów (5,5%, często) zaobserwowano wydłużenie odcinka QT. W trakcie całego badania Nix-TB u żadnego pacjenta podczas leczenia nie zarejestrowano wartości QTcF powyżej 480 ms. U jednego pacjenta zmiana QTcF od wartości wyjściowej przekraczała 60 ms.

Mielosupresja

Mielosupresja jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. Najczęstszą cytopenią hematopojetyczną była anemia (37%). Większość cytopenii zaczynała się po 2 tygodniach leczenia. U trzech pacjentów zaobserwowano cytopenię uznawaną za poważną: neutropenia u jednego pacjenta i anemia u dwóch pacjentów. Wszystkie trzy poważne działania niepożądane doprowadziły do przerwania przyjmowania linezolidu lub wszystkich składników kombinowanego trybu leczenia pretomanidem, bedaquilinem i linezolidem, a wszystkie działania niepożądane ustąpiły.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB neuropatia obwodowa została zarejestrowana u 81% pacjentów. Większość tych działań niepożądanych (64%) pojawiła się po 8 tygodniach leczenia i doprowadziła do przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia linezolidem. Neuropatia obwodowa o ciężkości ciężkiej, umiarkowanej i lekkiej występowała odpowiednio u 22%, 32% i 26% pacjentów. Działanie niepożądane związane z neuropatią obwodową nie doprowadziło do przerwania całego trybu badania.

Neuropatia nerwu wzrokowego

Neuropatia nerwu wzrokowego jest znanym czynnikiem działania niepożądanego linezolidu. U dwóch pacjentów (2%) w badaniu Nix-TB po 16 tygodniach leczenia rozwinęła się neuropatia nerwu wzrokowego. Oba przypadki były poważne, potwierdzone badaniem siatkówki jako neuropatia/nerwiotwór optyczny, i doprowadziły do przerwania przyjmowania linezolidu; oba działania niepożądane ustąpiły.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 19 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Po 14 tabletek w blistrze, 13 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

MAKLEODS FARMACEUTYCZNE SPÓŁKA AKCYJNA.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Działka nr od M-50 do M-54-A, Indyjska Specjalna Strefa Ekonomiczna, Faza II, Pitampur, Dhara Madhya Pradesh, 454774, Indie (IND).