Pretomanide Macleods

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE PRETOMANIDE MACLEODS

Composizione:

Principio attivo: pretomanide;

Ogni compressa contiene 200 mg di pretomanide;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido (tipo A); povidone; laurilsolfato sodico; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali di colore bianco o quasi bianco, biconvesse, senza rivestimento, con impresso «K31» su un lato e liscio sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Altri farmaci per il trattamento della tubercolosi. Pretomanide. Codice ATC J04A K08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Pretomanide Macleods è un agente antimicrobico appartenente alla classe dei nitroimidazooxazini. Pretomanide Macleods uccide M. tuberculosis in fase di replicazione attiva inibendo la biosintesi dell'acido micolico, bloccando così la formazione della parete cellulare batterica. In condizioni anaerobiche, Pretomanide Macleods agisce come veleno respiratorio contro i batteri non replicanti, dopo il rilascio di ossido di azoto. Tutti questi effetti richiedono la riduzione nitro del pretomanide all'interno della cellula micobatterica, mediata dalla nitroreductasi Ddn dipendente da deazaflavina, che a sua volta richiede la forma ridotta del cofattore F420. La riduzione di F420 avviene grazie alla glucosio-6-fosfato deidrogenasi dipendente da F420 (Fgd1).

Resistenza

Mutazioni in cinque geni di M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB e fbiC) sono associate alla resistenza al pretomanide. I prodotti di questi geni partecipano all'attivazione bioreduktiva del pretomanide all'interno della cellula batterica. Non tutti gli isolati con aumentata concentrazione inibitoria minima (MIC) presentano mutazioni in questi geni, suggerendo l'esistenza di almeno un ulteriore meccanismo di resistenza. La frequenza di sviluppo della resistenza al pretomanide in vitro è risultata compresa tra 10-7 e 10-5 con concentrazioni di pretomanide da 2 a 6 volte superiori alla MIC. È stata osservata resistenza crociata tra pretomanide e altri composti della stessa classe.

Attività antimicrobica

Pretomanide Macleods ha dimostrato attività in vitro contro ceppi di M. tuberculosis. È stata inoltre osservata attività di Pretomanide Macleods contro M. tuberculosis in modelli animali di tubercolosi. Nei modelli murini di tubercolosi, la combinazione di tre farmaci – pretomanide, bedaquilina e linezolid – ha determinato una significativa riduzione del carico batterico nei polmoni e una riduzione della frequenza di recidive a 2 e 3 mesi dal termine del trattamento, rispetto alle combinazioni a due farmaci tra quelli sopra citati.

In uno studio clinico di Fase 1, la MIC del pretomanide è stata determinata mediante il sistema di rilevamento della crescita dei micobatteri in provetta (MGIT). I valori basali di MIC del pretomanide per gli isolati di M. tuberculosis nello studio variavano da 0,06 a 1 µg/ml.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) di pretomanide erano approssimativamente proporzionali alla dose nell'intervallo di singole dosi orali da 50 mg (0,25 volte la dose raccomandata approvata) a 200 mg (dose raccomandata approvata). Con singole dosi superiori a 200 mg fino a 1000 mg (5 volte la dose raccomandata approvata), l'AUC e la Cmax sono aumentate in misura inferiore rispetto alla proporzionalità alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario di pretomanide sono state raggiunte dopo circa 4-6 giorni di somministrazione ripetuta alla dose di 200 mg, con un fattore di accumulo di circa 2. I parametri farmacocinetici dopo somministrazione singola e ripetuta di pretomanide alla dose di 200 mg in volontari sani adulti sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Valori medi dei parametri farmacocinetici di pretomanide in volontari sani adulti a digiuno e dopo assunzione di cibo

Parametro farmacocinetico	Assunzione singola 200 mg a digiuno	Assunzione singola 200 mg dopo aver mangiato	Stato di equilibrio 200 mg una volta al giorno a digiuno
Cmax (mcg/ml)	1,1 (0,2)	2,0 (0,3)	1,7 (0,3)
AUCt (mcg•h/ml)	† 28,1 (8,0)	† 51,6 (10,1)	§30,2 (3,7)
AUCinf (mcg•h/ml)	28,8 (8,3)	53,0 (10,6)	NC
*Tmax (h)	4,0 (2,0; 6,0)	5,0 (3,0; 8,1)	4,5 (2,0; 8,0)
Vd/F (l)	180 (51,3)	97,0 (17,2)	NC
CL/F (l/h)	7,6 (2,5)	3,9 (0,8)	NC
t½ (h)	16,9 (3,1)	17,4 (2,8)	16,0 (1,6)

* Mediana (minimo, massimo); † AUC96 h; § AUC24 h; ND – non determinato.

Assorbimento

L'assunzione di una dose orale di pretomanide in compresse con un pasto ad alto contenuto calorico e ricco di grassi (circa 150, 250 e 500-600 calorie rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi) ha aumentato la Cmax media del 76% e l'AUCinf media dell'88% rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

Il legame della pretomanide alle proteine plasmatiche è di circa l'86,4%.

Metabolismo

La pretomanide viene metabolizzata attraverso diversi percorsi riduttivi e ossidativi, nessuno dei quali è considerato predominante. Studi in vitro con CYP3A4 ricombinante hanno dimostrato che questo enzima è responsabile di circa il 20% del metabolismo della pretomanide.

Eliminazione

Nella Tabella 1 sono riportati i valori calcolati del clearance orale apparente e della semivita di eliminazione della pretomanide.

In soggetti adulti sani di sesso maschile che hanno assunto per via orale 1100 mg di pretomanide radioattivamente marcato con 14C, in media il 53% (3,4%) della dose radioattiva è stata escreta nelle urine e il 38% (2,7%) nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti; circa l'1% della dose radioattiva è stata escreta nelle urine come pretomanide immodificata.

Popolazioni particolari

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della pretomanide in base al sesso, al peso corporeo, alla razza (non nera, caucasica, asiatica), allo stato di tubercolosi polmonare (resistente all'isoniazide, alla rifampicina, alle fluorochinoloni e agli antibiotici iniettabili di seconda linea oppure resistente all'isoniazide e alla rifampicina con intolleranza o mancata risposta alla terapia standard) o allo stato di infezione da HIV del paziente. L'impatto di un'insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica della pretomanide non è noto.

Gli studi clinici sul trattamento combinato con pretomanide in compresse, bedaquilina e linezolid non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta al trattamento differisca da quella dei pazienti più giovani.

Studi sulle interazioni con farmaci

Efavirenz. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanide una volta al giorno e di 600 mg di efavirenz una volta al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del 35% del valore medio dell'AUC della pretomanide e del 28% della Cmax. I valori medi dell'AUC e della Cmax dell'efavirenz sono rimasti invariati quando assunti insieme alla pretomanide.

Lo pinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanide una volta al giorno e di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del 17% del valore medio dell'AUC della pretomanide e del 13% della Cmax. I valori medi dell'AUC e della Cmax del lopinavir si sono ridotti rispettivamente del 14% e del 17% quando assunti insieme alla pretomanide.

Rifampicina. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanide una volta al giorno e di 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del 66% del valore medio dell'AUC della pretomanide e del 53% della Cmax.

Midazolam. L'assunzione concomitante di 400 mg di pretomanide una volta al giorno (il doppio della dose raccomandata approvata) per 14 giorni e di una singola dose orale di 2 mg di midazolam il 14° giorno ha determinato una riduzione del 15% del valore medio dell'AUC del midazolam e del 16% della Cmax, e un aumento del 14% del valore medio dell'AUC del 1-idrossimidazolam e del 5% della Cmax.

Studi in vitro in cui non è stata effettuata una successiva valutazione clinica del potenziale di interazione con farmaci

Enzimi del citocromo P450 (CYP). Il CYP3A4 partecipa al metabolismo della pretomanide (fino al 20%). La pretomanide non è un substrato del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. La pretomanide non è un inibitore del CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, secondo studi in vitro. La pretomanide non è un induttore del CYP2C9 né del CYP3A4.

Sistemi di trasporto. Studi in vitro hanno mostrato che la pretomanide inibisce in modo significativo il trasportatore farmaci OAT3, il che potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni di farmaci substrati di OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti di pretomanide. Non sono stati condotti studi clinici di interazione con substrati di OAT3.

Gli studi in vitro non escludono la possibilità che la pretomanide sia un inibitore dei trasportatori BCRP, OATP1B3 e P-gp. L'impatto dell'assunzione concomitante di pretomanide sulla farmacocinetica dei substrati di BCRP, OATP1B3 e P-gp nell'uomo non è noto.

Gli studi in vitro hanno mostrato che la pretomanide non inibisce il trasporto mediato da OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 e/o MATE2-K nell'uomo a concentrazioni clinicamente rilevanti di pretomanide. La pretomanide non è un substrato di OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP e/o dei trasportatori P-gp.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Pretomanide Macleods deve essere utilizzato in combinazione con bedaquilina e linezolid per il trattamento di adulti con tubercolosi polmonare resistente all'isoniazide, alle rifamicine, alle fluorochinoloni e agli agenti antibatterici iniettabili di seconda linea, oppure di adulti con tubercolosi polmonare resistente all'isoniazide e alla rifampicina, in caso di intolleranza o inefficacia della terapia standard.

Limitazioni d'uso

Pretomanide non è indicato nei pazienti con le seguenti condizioni:

• tubercolosi sensibile alla terapia standard (DS);
• infezione latente da Mycobacterium tuberculosis;
• infezione extrapolmonare da Mycobacterium tuberculosis;
• tubercolosi resistente all'isoniazide e alla rifampicina, in assenza di intolleranza medicamentosa o inefficacia della terapia standard;
• tubercolosi con resistenza nota a uno qualsiasi dei componenti della combinazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Controindicazioni all'uso di bedaquilina e linezolid (vedere il foglio illustrativo di bedaquilina e linezolid), poiché pretomanide viene utilizzato esclusivamente in regime combinato con questi medicinali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su pretomanide

Induttori del CYP3A4

Pretomanide è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione a pretomanide può ridursi quando somministrato contemporaneamente con induttori del CYP3A4. Negli studi di interazione tra dosi multiple di pretomanide e dosi multiple di rifampicina o efavirenz, l'AUC0-24 h di pretomanide è risultata ridotta rispettivamente del 66 % e del 35 %. A causa della possibile riduzione dell'effetto terapeutico di pretomanide dovuta alla diminuzione dell'esposizione sistemica, si deve evitare l'uso contemporaneo di pretomanide con induttori moderati o potenti del CYP3A4 (ad esempio efavirenz, etravirina, rifamicine, comprese rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) somministrati per via sistemica (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Negli studi di interazione tra dosi multiple di pretomanide e dosi multiple di lopinavir potenziato con ritonavir, l'AUC0-24 h di pretomanide è risultata ridotta del 17 %.

L'uso contemporaneo di bedaquilina con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 per via sistemica può aumentare l'esposizione sistemica a bedaquilina, potenzialmente aumentando il rischio di reazioni avverse. Pertanto, si deve evitare la combinazione di bedaquilina con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 per via sistemica per un periodo superiore a 14 giorni consecutivi. Se necessario un uso concomitante, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'ECG e delle transaminasi.

Lopinavir/ritonavir

L'uso concomitante di pretomanide con lopinavir/ritonavir non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di pretomanide. Lopinavir/ritonavir può essere somministrato contemporaneamente in regime combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid.

Effetto di pretomanide su altri medicinali

Midazolam

L'uso concomitante di pretomanide con midazolam, un substrato del CYP3A4, non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del midazolam o del suo metabolita principale, 1-idrossimidazolam. Il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid può essere utilizzato contemporaneamente con medicinali che sono substrati del CYP3A4.

Substrati del trasportatore di anioni organici-3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 e P-gp

L'effetto dell'uso concomitante di pretomanide sulla farmacocinetica dei substrati dell'OAT3 nell'uomo non è noto. Tuttavia, studi in vitro hanno mostrato che pretomanide inibisce in misura significativa il trasportatore farmacologico OAT3, il che potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni cliniche dei medicinali che sono substrati dell'OAT3 e potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse a questi medicinali. Quando il medicinale Pretomanide Macleods viene utilizzato insieme a medicinali che sono substrati dell'OAT3 (ad esempio metotrexato, benzilpenicillina, indometacina, ciprofloxacina), si deve monitorare la comparsa di reazioni avverse associate ai medicinali substrati dell'OAT3 e, se necessario, ridurre il dosaggio di tali medicinali.

Gli studi in vitro non escludono la possibilità che pretomanide sia un inibitore di BCRP, OATP1B3 e P-gp. Non sono stati condotti studi clinici su queste interazioni. Pertanto, non si può escludere che l'uso concomitante di pretomanide con substrati sensibili di OATP1B3 (ad esempio valsartan, statine), substrati di BCRP (ad esempio rosuvastatina, prazosina, gliburide, sulfasalazina) e substrati di P-gp (ad esempio digossina, dabigatrano etexilato, verapamil) possa aumentarne l'effetto. Quando pretomanide viene somministrato contemporaneamente a substrati di OATP1B3, BCRP o P-gp, si deve effettuare un monitoraggio più rigoroso delle reazioni avverse associate al medicinale somministrato in concomitanza.

Substrati del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19

Gli studi in vitro indicano che pretomanide è un induttore del CYP2C8, mentre i risultati degli studi sul potenziale di induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di pretomanide non sono conclusivi. Non si può escludere un'induzione in vivo, poiché non sono stati condotti studi clinici. Quando pretomanide viene somministrato contemporaneamente a substrati del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, come paclitaxel, warfarin e mefenitoina, medici e pazienti devono osservare attentamente un eventuale riduzione dell'efficacia di questi substrati.

Caratteristiche di impiego.

Rischi associati al regime terapeutico combinato

Il medicinale Pretomanide Macleods è indicato per l'uso come parte di un regime terapeutico in combinazione con bedaquilina e linezolid. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della bedaquilina e del linezolid per ulteriori informazioni sui rischi. Le avvertenze e le precauzioni relative alla bedaquilina e al linezolid si applicano anche al loro utilizzo all'interno del regime combinato con Pretomanide Macleods.

Epatotossicità

Sono state riportate reazioni avverse epatiche durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. Si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol e l'uso di agenti epatotossici, inclusi integratori botanici e altri medicinali, oltre alla bedaquilina e al linezolid, durante il trattamento con Pretomanide Macleods, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. È necessario monitorare sintomi e segni (come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico ed epatomegalia) e test di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) almeno all'inizio del trattamento, dopo due settimane e successivamente mensilmente durante la terapia e secondo necessità. In caso di comparsa o peggioramento di segni di disfunzione epatica, è necessario effettuare un'indagine per escludere l'epatite virale e interrompere l'assunzione di altri farmaci epatotossici.

È necessario interrompere il trattamento con l'intera combinazione se:

• si verifica un aumento delle transaminasi accompagnato da un aumento della bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore della norma;
• l'aumento delle transaminasi supera di otto volte il limite superiore della norma;
• l'aumento delle transaminasi supera di cinque volte il limite superiore della norma e persiste per oltre due settimane.

Il trattamento può essere ripreso sotto stretto monitoraggio quando gli enzimi epatici e i sintomi clinici si normalizzano.

Modifica/interruzione a causa di reazioni avverse al linezolid

Potrebbe essere necessaria la modifica o l'interruzione del linezolid durante il trattamento per gestire la tossicità nota di questo farmaco. Le raccomandazioni seguenti riflettono le procedure utilizzate nello studio Nix-TB.

Mielosoppressione

Sono state riportate mielosoppressione (inclusa anemia, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. La mielosoppressione è una nota reazione avversa del linezolid. L'anemia può essere potenzialmente letale. In caso di riduzione del dosaggio, interruzione o sospensione definitiva del linezolid somministrato nel regime combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid, le alterazioni ematiche sono state reversibili. È necessario monitorare l'emocromo completo almeno all'inizio, dopo due settimane e successivamente mensilmente nei pazienti che ricevono linezolid nel regime combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid; si dovrà considerare la riduzione o l'interruzione del linezolid nei pazienti in cui si sviluppi o peggiori la mielosoppressione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Neuropatia periferica e neuropatia ottica

Sono state riportate neuropatia periferica e neuropatia ottica durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. La neuropatia è una nota reazione avversa dell'uso prolungato di linezolid. La neuropatia associata al linezolid è generalmente reversibile o migliora con un adeguato monitoraggio e con l'interruzione, la riduzione del dosaggio o la sospensione del linezolid. Si raccomanda di monitorare la funzione visiva in tutti i pazienti che ricevono il regime combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid; in caso di comparsa di sintomi di alterazione visiva, si dovrà interrompere il linezolid e sottoporre immediatamente il paziente a un esame oculistico per valutare segni di neuropatia ottica.

Prolungamento dell'intervallo QT

È stato riportato un prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. Il prolungamento dell'intervallo QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. È stato osservato che la bedaquilina in combinazione con pretomanide determina un prolungamento maggiore dell'intervallo QT rispetto a quanto atteso con la sola bedaquilina. Tuttavia, l'effetto del pretomanide non è stato completamente caratterizzato.

Si raccomanda di eseguire un ECG prima dell'inizio del trattamento e almeno mensilmente durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. È necessario verificare e correggere i livelli iniziali di potassio, calcio e magnesio nel siero se al di fuori della norma. In caso di prolungamento dell'intervallo QT, si dovrà procedere a un ulteriore monitoraggio degli elettroliti. Le seguenti condizioni possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

• anamnesi di tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes;
• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi personale o familiare;
• ipotiroidismo in anamnesi o in atto;
• bradiaritmia presente;
• insufficienza cardiaca o malattia cardiaca strutturale diagnosticata;
• intervallo QT corretto secondo il metodo di Fredericia (QTcF) > 450 ms (confermato da ECG ripetuto);
• livelli sierici di calcio, magnesio o potassio al di sotto del limite inferiore della norma.

Si raccomanda di interrompere il regime combinato di pretomanide, bedaquilina e linezolid se il paziente sviluppa aritmia ventricolare clinicamente significativa o se l'intervallo QTcF supera 500 ms (confermato da ECG ripetuto). In caso di sincope, si dovrà eseguire un ECG per escludere un prolungamento dell'intervallo QT.

Il rischio di prolungamento dell'intervallo QT con l'uso del regime combinato non è stato stabilito per esposizioni superiori ai livelli terapeutici. Il rischio potrebbe aumentare se l'esposizione sistemica al pretomanide aumenta.

Induttori del CYP3A4

Il pretomanide può essere parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4, come la rifampicina o l'efavirenz, durante il trattamento con Pretomanide Macleods.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Il pretomanide ha causato atrofia testicolare e ridotto la fertilità nei ratti maschi. I pazienti devono essere informati della tossicità riproduttiva osservata negli studi sugli animali e del fatto che l'effetto potenziale sulla fertilità maschile non è stato adeguatamente valutato.

Acidosi lattica

È stata riportata acidosi lattica durante il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid. L'acidosi lattica è una nota reazione avversa del linezolid. Nei pazienti che sviluppano nausea o vomito ricorrenti, si raccomanda un immediato esame medico, compresa la misurazione dei livelli di bicarbonato e acido lattico, e si dovrà considerare l'interruzione del trattamento con linezolid o con l'intero regime combinato di pretomanide, bedaquilina e linezolid. L'assunzione di linezolid può essere ripresa a dosi ridotte sotto stretto controllo, una volta scomparsi i segni e i sintomi di acidosi lattica.

Sostanze eccipienti

Il medicinale Pretomanide Macleods contiene lattosio. I pazienti con diagnosi di intolleranza a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale Pretomanide Macleods contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi è da considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di pretomanide, bedaquilina e linezolid in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali con pretomanide e bedaquilina non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale. Gli studi sugli animali con linezolid hanno mostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo.

Durante la gravidanza, pretomanide in combinazione con bedaquilina e linezolid può essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la paziente supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di pretomanide nel latte materno né sul suo effetto sulla produzione di latte o sul neonato allattato. Il pretomanide è stato rilevato nel latte di ratti femmina. Se il farmaco è presente nel latte animale, è molto probabile che sia presente anche nel latte umano.

Gli studi sugli animali con linezolid hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno.

Non è noto se la bedaquilina o i suoi metaboliti passino nel latte materno delle donne.

Non si può escludere un rischio per i lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con pretomanide deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Una riduzione della fertilità e/o effetti tossici sui testicoli sono stati osservati in ratti e topi maschi trattati per via orale con pretomanide. Questi effetti sono stati associati a modifiche ormonali, tra cui una riduzione dell'inibina nel siero e un aumento dell'FSH e dell'LH nel siero dei roditori.

Attualmente non si può escludere definitivamente la possibilità di riduzione della fertilità e di effetti tossici sui testicoli negli uomini.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pretomanide può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati capogiri in alcuni pazienti trattati con Pretomanide Macleods e in alcuni pazienti sono stati osservati disturbi visivi. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di guidare o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con pretomanide deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione della tubercolosi.

Il medicinale Pretomanide Macleods deve essere somministrato in associazione con bedaquilina e linezolid. I pazienti devono essere informati dell'importanza di completare l'intero ciclo terapeutico.

La terapia combinata con pretomanide, bedaquilina e linezolid deve essere applicata come terapia sotto diretta osservazione medica (Directly Observed Therapy, DOT).

Il dosaggio raccomandato e la durata dell'assunzione di bedaquilina e linezolid in combinazione con pretomanide sono i seguenti:

• pretomanide: 200 mg per via orale (1 compressa da 200 mg) una volta al giorno per 26 settimane; la compressa deve essere deglutita intera con acqua;
• bedaquilina: 400 mg per via orale una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 200 mg tre volte alla settimana con intervallo di almeno 48 ore tra le dosi per ulteriori 24 settimane, per un totale di 26 settimane;
• linezolid: iniziare con una dose di 1200 mg al giorno per via orale per 26 settimane, seguita da una riduzione della dose a 600 mg al giorno e ulteriore riduzione a 300 mg al giorno o interruzione del trattamento, se necessario, in caso di comparsa di reazioni avverse note del linezolid – mielosoppressione, neuropatia periferica e neuropatia ottica (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

La terapia combinata deve essere assunta durante i pasti.

Se il medico interrompe il regime terapeutico combinato per motivi di sicurezza, le dosi non assunte possono essere recuperate alla fine del trattamento; tuttavia, le dosi di linezolid non assunte a causa di reazioni avverse al linezolid non devono essere recuperate.

Il trattamento con la combinazione di pretomanide, bedaquilina e linezolid può essere esteso oltre le 26 settimane, se necessario.

Esami prima dell'inizio della terapia combinata con pretomanide, bedaquilina e linezolid

Valutare sintomi e segni di malattia epatica (come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico e epatomegalia). Eseguire esami ematochimici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina).

È inoltre necessario eseguire un emocromo completo. Determinare i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio e correggerli se fuori dai valori normali. Prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuato un ECG.

Interruzione del trattamento

Se viene interrotta l'assunzione di bedaquilina o del medicinale Pretomanide Macleods, deve essere interrotto anche l'intero regime terapeutico combinato.

Se l'assunzione di linezolid viene definitivamente interrotta entro le prime quattro settimane consecutive di trattamento, anche bedaquilina e pretomanide devono essere interrotti. Se l'assunzione di linezolid viene interrotta dopo le prime quattro settimane di trattamento continuativo, è necessario continuare con bedaquilina e il medicinale Pretomanide Macleods.

Pazienti anziani

Gli studi clinici sul regime combinato di pretomanide, bedaquilina e linezolid non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta differisca da quella dei pazienti più giovani.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla sicurezza, efficacia e farmacocinetica di pretomanide non è noto (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla sicurezza, efficacia e farmacocinetica di pretomanide non è noto. L'uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia delle compresse di Pretomanide Macleods nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza nel trattamento di un sovradosaggio acuto di pretomanide. In caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, si devono adottare misure di supporto generale per mantenere le funzioni vitali, inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e dell'ECG (intervallo QT).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con pretomanide in combinazione con bedaquilina e linezolid sono stati nausea (36%), vomito (28%) e aumento delle transaminasi (21%).

Neuropatia periferica (81%) e anemia (37%) sono stati osservati nei pazienti, entrambi noti effetti indesiderati associati al linezolid. Nausea, vomito e aumento delle transaminasi sono effetti indesiderati possibili per ciascuno dei tre medicinali inclusi nello schema terapeutico. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di bedaquilina e linezolid per ottenere informazioni dettagliate sugli effetti indesiderati associati a questi due medicinali.

Gli effetti indesiderati riportati nel corso di uno studio di fase III non controllato, condotto su 109 pazienti trattati con pretomanide in combinazione con bedaquilina e linezolid, sono riassunti nella Tabella 2 secondo le classi di sistemi e organi e la frequenza di occorrenza. Gli effetti indesiderati considerati correlati all’uso di linezolid sono indicati con Δ.

Tabella 2

Effetti indesiderati di pretomanide somministrato in combinazione con bedaquilina e linezolid

Classe di sistema e organo	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100 – < 1/10)	Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)
Infezioni e infestazioni			Infezione da funghi, candidosi orale, infezione fungina orale
Ematologico e sistema linfatico	Anemia Δ	Leucopenia Δ, neutropenia Δ, trombocitopenia Δ	Linfocitopenia Δ, pancitopenia Δ
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Ipopglicemia, lattatoacidosi Δ	Acidosi Δ, disidratazione, ipocalcemia, ipovolemia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso		Insonnia	Ansia, depressione
Sistema nervoso	Neuropatia periferica*Δ, cefalea	Disgeusia, capogiro
Patologie dell'occhio		Disturbi della vista*, irritazione oculare, dolore oculare, neuropatia ottica*Δ	Alterazioni del cristallino, secchezza oculare, prurito oculare, gonfiore oculare, edema della papilla ottica, presbiopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Sordità
Patologie cardiache			Palpitazioni, tachicardia sinusale
Patologie vascolari			Ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Tosse, emorragie nasali
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, dispepsia, dolore addominale	Gastrite*, diarrea, costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite*	Flatulenza, glossodinia, vomito di sangue
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli di transaminasi*	Iperbilirubinemia	Epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne*, prurito*, eruzione cutanea*	Secchezza della pelle, alopecia	Dermatite allergica, iperpigmentazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletrico	Crampi muscolari	Stiffness muscoloscheletrica
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie			Disfunzione erettile, metrorragia
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione		Stanchezza, astenia	Malessere
Esami diagnostici	Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli di amilasi*	Allungamento dell'intervallo QT all'ECG, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue, aumento dell'azotemia, aumento dei livelli di lipasi*	Presenza di albumina nelle urine, aumento della creatininemia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi MB nel sangue, aumento dell'acido urico nel sangue, riduzione della clearance renale della creatinina

* I termini selezionati sono stati raggruppati nel seguente modo: neuropatia periferica (sensazione di bruciore, ipoestesia, iporeflexia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia sensoriale periferica); gastrite (gastrite, gastrite cronica); acne (acne, dermatite acneica); anemia (anemia); dolore dell'apparato muscoloscheletrico (artralgia, dolore alla schiena, condrite costale, mialgia, dolore agli arti); aumento delle transaminasi (aumento dell'ALT, aumento dell'AST, epatotossicità da farmaci, aumento degli enzimi epatici, alterazione della funzione epatica, aumento dei parametri di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi); eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, eruzione papulosa, eruzione vescicolare); prurito (prurito, prurito generalizzato, eruzione pruriginosa); dolore addominale (dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, sensibilità addominale); infezioni delle vie respiratorie inferiori (bronchite, influenza, infezioni delle vie respiratorie inferiori, polmonite); iperamilasemia (aumento dell'amilasi, iperamilasemia); tosse (tosse, tosse produttiva); disturbi visivi (annebbiamento della vista, riduzione dell'acuità visiva, disturbi visivi); neutropenia (neutropenia); ipertensione arteriosa (aumento della pressione arteriosa, ipertensione); iperlipasemia (iperlipasemia, aumento della lipasi); trombocitopenia (trombocitopenia); neuropatia del nervo ottico (neuropatia del nervo ottico, neurite ottica); pancreatite (pancreatite, pancreatite emorragica).

Tabella 3

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Eccesso rispetto al limite superiore della norma (LSN)	Terapia combinata con pretomanide, bedaquilina e linezolid (N = 109) n (%)
Transaminasi e bilirubina
Alanina aminotransferasi (ALT)
3 e ≤ 5 × LSN	6 (6)
5 e ≤ 8 × LSN	5 (5)
8 × LSN	1 (1)
Aspartato aminotransferasi (AST)
3 e ≤ 5 × LSN	7 (6)
5 e ≤ 8 × LSN	2 (2)
8 × LSN	1 (1)
Bilirubina totale
1 × LSN e ≤ 2 × LSN	6 (6)
2 × LSN	2 (2)
Emocromo completo
Emoglobina
≤ 79 g/l	6 (6)
Numero assoluto di neutrofili
≤ 0,749×109	5 (5)
Piastrine
≤ 49×109	2 (2)
Analisi biochimica del siero ematico
Lipasi
2 × LSN	5 (5)

VSN – valore superiore del limite normale.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Aumento delle transaminasi

Nello studio Nix-TB, in cui 109 pazienti sono stati trattati con pretomanide in combinazione con bedaquilina e linezolid, un aumento delle transaminasi è stato osservato nel 21% dei pazienti (molto frequente). A parte un paziente deceduto per polmonite e sepsi, tutti i pazienti nei quali si è verificato un aumento delle transaminasi sono stati in grado di continuare o riprendere la terapia dopo una sospensione temporanea e completare il ciclo completo di trattamento.

Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG

Il prolungamento dell'intervallo QT è una nota reazione avversa associata alla bedaquilina. È stato osservato che la combinazione di bedaquilina con pretomanide determina un prolungamento dell'intervallo QT maggiore rispetto a quanto previsto con l'uso di bedaquilina da sola.

Tuttavia, l'effetto del pretomanide non è completamente caratterizzato. Nello studio Nix-TB, 6 pazienti (5,5%, frequente) hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QT. Durante l'intero studio Nix-TB, nessun paziente ha presentato un valore di QTcF superiore a 480 ms durante il trattamento. È stato riportato un caso in cui la variazione del QTcF rispetto al valore basale superava i 60 ms.

Mielosoppressione

La mielosoppressione è una nota reazione avversa del linezolid. La citopenia ematopoietica più comune è stata l'anemia (37%). La maggior parte delle citopenie si è manifestata dopo 2 settimane di trattamento. In 3 pazienti si è verificata una citopenia considerata grave: neutropenia in 1 paziente e anemia in 2 pazienti. Tutte e 3 le reazioni avverse gravi hanno portato alla sospensione del linezolid o di tutti i componenti del regime combinato di pretomanide, bedaquilina e linezolid, e tutte le reazioni avverse si sono risolte.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una nota reazione avversa del linezolid. Nello studio Nix-TB, la neuropatia periferica è stata osservata nell'81% dei pazienti. La maggior parte di queste reazioni (64%) si è verificata dopo 8 settimane di trattamento e ha portato a interruzioni, riduzione della dose o sospensione del linezolid. Neuropatie periferiche di grado severo, moderato e lieve sono state osservate rispettivamente nel 22%, 32% e 26% dei pazienti. La reazione avversa correlata alla neuropatia periferica non ha portato alla sospensione dell'intero regime di studio.

Neuropatia del nervo ottico

La neuropatia del nervo ottico è un noto effetto collaterale del linezolid. In due pazienti (2%) nello studio Nix-TB si è sviluppata una neuropatia del nervo ottico dopo 16 settimane di trattamento. Entrambi i casi sono stati gravi, confermati all'esame della retina come neuropatia ottica/neurite, e hanno portato alla sospensione del linezolid; entrambe le reazioni avverse si sono risolte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

10 compresse in blister, 19 blister in confezione di cartone.

14 compresse in blister, 13 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Plot No. da M-50 a M-54-A, Indore Special Economic Zone, Fase II, Pithampur, Distretto di Dhar, Madhya Pradesh, 454774, India (IND).