Pretomanida Macleods
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PRETOMANIDA MACLEODS
Composición:
Principio activo: pretomanida;
1 tableta contiene 200 mg de pretomanida;
Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); povidona; laurilsulfato de sodio; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Características físicas y químicas principales: tabletas de forma ovalada, de color blanco a casi blanco, biconvexas, sin recubrimiento, con impresión «K31» en un lado y superficie lisa en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Pretomanida. Código ATC J04AK08.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
Mecanismo de acción
El pretomanida es un fármaco antimicrobiano nitroimidazooxazina. El pretomanida mata a M. tuberculosis en replicación activa mediante la inhibición de la biosíntesis del ácido micólico, bloqueando así la formación de la pared bacteriana. En condiciones anaeróbicas, el pretomanida actúa contra bacterias no replicantes como un veneno respiratorio tras la liberación de óxido de nitrógeno. Todos estos efectos requieren la reducción nítrica del pretomanida en la célula micobacteriana por medio de la nitrorreductasa Ddn dependiente de deazaflavina, que depende de la forma reducida del cofactor F420. La reducción de F420 se lleva a cabo mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa dependiente de F420, Fgd1.
Resistencia
Se han asociado mutaciones en cinco genes de M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB e fbiC) con resistencia al pretomanida. Los productos de estos genes participan en la activación biorreductiva del pretomanida en la célula bacteriana. No todos los aislamientos con concentración inhibitoria mínima (CIM) elevada presentan mutaciones en estos genes, lo que indica la existencia de al menos otro mecanismo de resistencia. La frecuencia de desarrollo de resistencia al pretomanida in vitro osciló entre 10-7 y 10-5 con concentraciones de 2 a 6 veces superiores a la CIM del pretomanida. Se ha observado resistencia cruzada entre el pretomanida y otros compuestos de la misma clase.
Actividad antimicrobiana
El pretomanida ha demostrado actividad in vitro frente a cepas de M. tuberculosis. Asimismo, mostró actividad frente a M. tuberculosis en modelos animales de tuberculosis. En modelos de tuberculosis en ratones, la combinación de tres medicamentos —pretomanida, bedaquilina y linezolid— proporcionó una reducción significativa en el número de bacterias en los pulmones y una cierta disminución en la frecuencia de recidivas a los 2 y 3 meses tras el tratamiento, en comparación con la combinación de dos de estos fármacos.
En un estudio clínico 1, la CIM del pretomanida se determinó mediante el sistema de detección de crecimiento de micobacterias (MGIT). El valor basal de la CIM del pretomanida para los aislamientos de M. tuberculosis en el estudio osciló entre 0,06 y 1 µg/ml.
Farmacocinética.
El área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) del pretomanida fueron aproximadamente proporcionales a la dosis en un rango de dosis orales únicas de 50 mg (0,25 veces la dosis recomendada aprobada) a 200 mg (dosis recomendada aprobada). Con dosis únicas superiores a 200 mg y hasta 1000 mg (5 veces la dosis recomendada aprobada), el aumento de la AUC y la Cmax fue menor que proporcional a la dosis. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del pretomanida se alcanzaron aproximadamente entre los 4 y 6 días tras la administración múltiple de una dosis de 200 mg, y el coeficiente de acumulación fue aproximadamente 2. Los parámetros farmacocinéticos tras la administración única y múltiple de pretomanida a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos adultos se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Valores medios de los parámetros farmacocinéticos del pretomanida en voluntarios sanos adultos en ayunas y tras la ingestión de alimentos
| Índice farmacocinético |
Dosis única 200 mg en ayunas |
Dosis única 200 mg tras la ingestión de alimentos |
Estado de equilibrio 200 mg una vez al día en ayunas |
| Cmax (μg/ml) |
1,1 (0,2) |
2,0 (0,3) |
1,7 (0,3) |
| AUCt (μg•h/ml) |
† 28,1 (8,0) |
† 51,6 (10,1) |
§30,2 (3,7) |
| AUCinf (μg•h/ml) |
28,8 (8,3) |
53,0 (10,6) |
ND |
| *Tmax (h) |
4,0 (2,0; 6,0) |
5,0 (3,0; 8,1) |
4,5 (2,0; 8,0) |
| Vd/F (l) |
180 (51,3) |
97,0 (17,2) |
ND |
| CL/F (l/h) |
7,6 (2,5) |
3,9 (0,8) |
ND |
| t½ (h) |
16,9 (3,1) |
17,4 (2,8) |
16,0 (1,6) |
* Mediana (mínimo, máximo); † AUC96 h; § AUC24 h; NV – no valorado.
Absorción
La administración de una dosis de pretomanida en tabletas para uso oral junto con una comida rica en calorías y en grasas (aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente) aumentó la Cmax media en un 76 % y la AUCinf media en un 88 % en comparación con el estado de ayuno.
Distribución
La unión del pretomanida a las proteínas del plasma sanguíneo es de aproximadamente el 86,4 %.
Metabolismo
El pretomanida se metaboliza mediante varios caminos reductivos y oxidativos, ninguno de los cuales se considera predominante. Estudios in vitro utilizando CYP3A4 recombinante mostraron que esta enzima es responsable de aproximadamente el 20 % del metabolismo del pretomanida.
Eliminación
En la Tabla 1 se muestran los valores estimados del aclaramiento oral aparente y del período de semivida del pretomanida.
En hombres adultos sanos que recibieron oralmente 1100 mg de pretomanida marcado radiactivamente con 14C, en promedio se eliminó el 53 % (3,4 %) de la dosis radiactiva por la orina y el 38 % (2,7 %) por las heces, principalmente en forma de metabolitos; aproximadamente el 1 % de la dosis radiactiva se eliminó por orina como pretomanida sin cambios.
Poblaciones especiales
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del pretomanida en función del sexo, peso corporal, raza (negroide, caucásica, mongoloide), estado de tuberculosis pulmonar (resistente a isoniazida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea, o resistente a isoniazida y rifampicina con intolerancia o falta de respuesta al tratamiento estándar) o estado de VIH del paciente. El impacto de la disfunción hepática o renal sobre la farmacocinética del pretomanida es desconocido.
Los estudios clínicos de tratamiento combinado con pretomanida en tabletas, bedaquilina y linezolid no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si su respuesta al tratamiento difiere de la de pacientes más jóvenes.
Estudios de interacción con medicamentos
Efavirenz. La administración simultánea de 200 mg de pretomanida una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día durante 7 días provocó una reducción del valor medio de AUC del pretomanida en un 35 % y de Cmax en un 28 %. Los valores medios de AUC y Cmax de efavirenz al administrarse junto con pretomanida permanecieron sin cambios.
Lo pinavir/ritonavir. La administración simultánea de 200 mg de pretomanida una vez al día y 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día durante 7 días provocó una reducción del valor medio de AUC del pretomanida en un 17 % y de Cmax en un 13 %. Los valores medios de AUC y Cmax de lopinavir disminuyeron en un 14 % y un 17 %, respectivamente, cuando se administraron junto con pretomanida.
Rifampicina. La administración simultánea de 200 mg de pretomanida una vez al día y 600 mg de rifampicina una vez al día durante 7 días provocó una reducción del valor medio de AUC del pretomanida en un 66 % y de Cmax en un 53 %.
Midazolam. La administración simultánea de 400 mg de pretomanida una vez al día (el doble de la dosis recomendada aprobada) durante 14 días y una dosis única oral de 2 mg de midazolam el día 14 provocó una reducción de los valores medios de AUC del midazolam en un 15 % y de Cmax en un 16 %, y un aumento del valor medio de AUC del 1-hidroximidazolam en un 14 % y de Cmax en un 5 %.
Estudios in vitro sin evaluación clínica adicional de la posible interacción con medicamentos
Enzimas del citocromo P450 (CYP). CYP3A4 participa en el metabolismo del pretomanida (hasta un 20 %). El pretomanida no es sustrato de CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. El pretomanida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes según estudios in vitro. El pretomanida no es un inductor de CYP2C9 ni CYP3A4.
Sistemas de transportadores. Estudios in vitro mostraron que el pretomanida inhibe significativamente al transportador de medicamentos OAT3, lo que podría provocar un aumento en las concentraciones de medicamentos que son sustratos de OAT3, en concentraciones clínicamente relevantes de pretomanida. No se han realizado estudios clínicos de interacción medicamentosa con sustratos de OAT3.
Los estudios in vitro no pueden excluir la posibilidad de que el pretomanida sea un inhibidor de los transportadores BCRP, OATP1B3 y P-gp. El impacto de la administración concomitante de pretomanida sobre la farmacocinética de los sustratos de BCRP, OATP1B3 y P-gp en humanos es desconocido.
Estudios in vitro mostraron que el pretomanida no inhibe el transporte mediado por OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 y/o MATE2-K en humanos a concentraciones clínicamente relevantes de pretomanida. El pretomanida no es sustrato de OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP y/o los transportadores P-gp.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Pretomanida Macleods debe administrarse en combinación con bedaquilina y linezolid para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar resistente a la isoniacida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea, o adultos con tuberculosis pulmonar resistente a la isoniacida y a la rifampicina, cuando exista intolerancia o falta de eficacia del tratamiento estándar.
Limitaciones del uso
Pretomanida no está indicada en pacientes con las siguientes condiciones:
- tuberculosis sensible al tratamiento estándar (DS);
- infección latente causada por Mycobacterium tuberculosis;
- infección extrapulmonar causada por Mycobacterium tuberculosis;
- tuberculosis resistente a la isoniacida y a la rifampicina, sin intolerancia medicamentosa o falta de eficacia del tratamiento estándar;
- tuberculosis con resistencia conocida a cualquiera de los componentes de la combinación.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Contraindicaciones para el uso de bedaquilina y linezolid (véanse las instrucciones de uso de bedaquilina y linezolid), ya que pretomanida se administra únicamente en régimen combinado con estos medicamentos.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Efecto de otros medicamentos sobre pretomanida
Inductores del CYP3A4
Pretomanida se metaboliza parcialmente mediante CYP3A4. Por consiguiente, la exposición a pretomanida puede reducirse con la administración concomitante de inductores del CYP3A4. En estudios de interacción con dosis múltiples de pretomanida y dosis múltiples de rifampicina o efavirenz, el AUC0-24 h de pretomanida disminuyó un 66 % o un 35 %, respectivamente. Debido al riesgo de reducción del efecto terapéutico de pretomanida como consecuencia de la disminución de la exposición sistémica, debe evitarse la administración concomitante de pretomanida con inductores moderados o potentes del CYP3A4 (por ejemplo, efavirenz, etravirina, rifamicinas, incluyendo rifampicina, rifapentina y rifabutina, carbamazepina, fenitoína, y preparaciones de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)), cuando se administren por vía sistémica (véase la sección «Precauciones de uso»).
En un estudio de interacción con dosis múltiples de pretomanida y dosis múltiples de lopinavir potenciado con ritonavir, el AUC0-24 h de pretomanida disminuyó un 17 %.
La administración concomitante de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 para uso sistémico puede aumentar la exposición sistémica a bedaquilina, lo que podría aumentar potencialmente el riesgo de reacciones adversas. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 para uso sistémico durante más de 14 días consecutivos. Si se requiere la administración concomitante, se recomienda un monitoreo más frecuente del ECG y de los niveles de transaminasas.
Lopinavir/ritonavir
La administración concomitante de pretomanida con lopinavir/ritonavir no afectó la concentración plasmática de pretomanida. Lopinavir/ritonavir puede administrarse simultáneamente en un régimen combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid.
Efecto de pretomanida sobre otros medicamentos
Midazolam
La administración concomitante de pretomanida con midazolam, un sustrato del CYP3A4, no produjo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del midazolam ni de su metabolito principal, 1-hidroximidazolam. El tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid puede administrarse simultáneamente con medicamentos que son sustratos del CYP3A4.
Sustratos del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 y P-gp
El efecto de la administración concomitante de pretomanida sobre la farmacocinética de los sustratos de OAT3 en humanos no se conoce. Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que pretomanida inhibe significativamente el transportador de fármacos OAT3, lo que podría provocar un aumento en las concentraciones clínicas de medicamentos que son sustratos de OAT3 y aumentar el riesgo de reacciones adversas con estos medicamentos. Cuando se administre el medicamento Pretomanida Macleods junto con medicamentos que son sustratos de OAT3 (por ejemplo, metotrexato, benzilpenicilina, indometacina, ciprofloxacino), se deben vigilar las reacciones adversas relacionadas con los medicamentos sustratos de OAT3 y, si es necesario, reducir la dosis de estos fármacos.
Los estudios in vitro no pueden descartar la posibilidad de que pretomanida sea un inhibidor de BCRP, OATP1B3 y P-gp. No se han realizado estudios clínicos sobre estas interacciones. Por lo tanto, no puede descartarse que la administración concomitante de pretomanida con sustratos sensibles de OATP1B3 (por ejemplo, valsartán, estatinas), sustratos de BCRP (por ejemplo, rosuvastatina, prazosina, gliburida, sulfasalazina) y sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato, verapamilo) pueda aumentar su efecto. Cuando se administre pretomanida junto con sustratos de OATP1B3, BCRP o P-gp, debe realizarse un control estrecho de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento administrado simultáneamente.
Sustratos del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19
Los estudios in vitro indican que pretomanida es un inductor del CYP2C8, mientras que los resultados sobre el potencial de pretomanida para inducir el CYP2C9 y el CYP2C19 no son concluyentes. No puede descartarse la inducción in vivo, ya que no se han realizado estudios clínicos. Si pretomanida se administra concomitantemente con sustratos del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, como paclitaxel, warfarina o mefenitoína, médicos y pacientes deben estar atentos a una posible disminución de la eficacia de estos sustratos.
Características de uso.
Riesgos asociados con el régimen de tratamiento combinado
El medicamento Pretomanida Macleods está indicado para su uso como parte de un régimen de tratamiento combinado con bedaquilina y linezolid. Se debe consultar la información para uso médico de bedaquilina y linezolid para obtener más detalles sobre los riesgos. Las advertencias y precauciones relativas a bedaquilina y linezolid también se aplican a su uso en combinación con Pretomanida Macleods.
Hepatotoxicidad
Se han notificado reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. Se debe evitar el consumo de alcohol y el uso de agentes hepatotóxicos, incluyendo suplementos herbales y otros medicamentos, además de bedaquilina y linezolid, durante el tratamiento con Pretomanida Macleods, especialmente en pacientes con alteraciones de la función hepática. Se debe monitorear la aparición de síntomas y signos (como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático y hepatomegalia) y pruebas de laboratorio (ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina) al menos al inicio del tratamiento, a las dos semanas y luego mensualmente durante el tratamiento, y según sea necesario. Si aparecen signos de desarrollo o empeoramiento de disfunción hepática, se debe investigar la presencia de hepatitis viral y suspender otros medicamentos hepatotóxicos.
Debe interrumpirse el tratamiento con toda la combinación si:
- el aumento de aminotransferasas se acompaña de un incremento de bilirrubina total más de dos veces por encima del límite superior normal;
- el nivel de aminotransferasas supera ocho veces el límite superior normal;
- el nivel de aminotransferasas supera cinco veces el límite superior normal y persiste por más de dos semanas.
El tratamiento puede reiniciarse bajo estrecha vigilancia cuando los enzimas hepáticos y los síntomas clínicos se normalicen.
Modificación/interrupción debido a reacciones adversas al linezolid
Puede ser necesario modificar o interrumpir la administración de linezolid durante el curso del tratamiento para manejar su toxicidad conocida. Las recomendaciones siguientes reflejan los procedimientos utilizados en el estudio Nix-TB.
Mielosupresión
Se ha notificado mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. La mielosupresión es una reacción adversa conocida del linezolid. La anemia puede ser potencialmente mortal. Cuando se redujo la dosis, se interrumpió o se suspendió definitivamente el linezolid administrado como parte del régimen combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid, las alteraciones en los análisis de sangre fueron reversibles. Se debe realizar un hemograma completo al menos en el valor basal, a las dos semanas y luego mensualmente en pacientes que reciben linezolid como parte del régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid, y se debe considerar la posibilidad de reducir o suspender el linezolid en pacientes que desarrollen o empeoren mielosupresión (ver sección «Posología y forma de administración»).
Neuropatía periférica y neuropatía óptica
Se han notificado neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. La neuropatía es una reacción adversa conocida del uso prolongado de linezolid. La neuropatía asociada al linezolid suele ser reversible o mejorar con monitoreo adecuado y con la interrupción, reducción de dosis o suspensión del linezolid. Se debe monitorear la función visual en todos los pacientes que reciben el régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid; si un paciente presenta síntomas de alteración visual, se debe suspender el linezolid y realizar inmediatamente un examen oftalmológico para evaluar signos de neuropatía óptica.
Prolongación del intervalo QT
Se ha notificado prolongación del intervalo QT durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. La prolongación del intervalo QT es una reacción adversa conocida de la bedaquilina. Se ha observado que la combinación de bedaquilina con pretomanida produce una prolongación del intervalo QT mayor de la esperada con el uso de bedaquilina sola. Sin embargo, el impacto de la pretomanida no ha sido completamente caracterizado.
Se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento y al menos mensualmente durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. Se debe verificar y corregir el nivel basal de potasio, calcio y magnesio en suero si están fuera del rango normal. Si se detecta prolongación del intervalo QT, se debe continuar con el monitoreo de electrolitos. Las siguientes condiciones pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT:
- antecedentes de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes;
- síndrome congénito de QT prolongado en antecedentes personales o familiares;
- hipotiroidismo presente o previo;
- bradiarritmia presente;
- insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca estructural diagnosticada;
- intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmado por ECG repetido);
- niveles séricos de calcio, magnesio o potasio por debajo del límite inferior normal.
Se debe suspender el régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid si el paciente desarrolla una arritmia ventricular clínicamente significativa o si el intervalo QTcF supera 500 ms (confirmado por ECG repetido). Si se observa síncope, se debe realizar un ECG para detectar prolongación del intervalo QT.
El riesgo de prolongación del intervalo QT con el uso del régimen combinado no ha sido establecido en exposiciones superiores a los niveles terapéuticos. El riesgo puede aumentar si la exposición sistémica a pretomanida se incrementa.
Inductores del CYP3A4
La pretomanida puede metabolizarse parcialmente mediante CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A4, como la rifampicina o efavirenz, durante el tratamiento con Pretomanida Macleods.
Efecto sobre la función reproductiva
La pretomanida provocó atrofia testicular y deterioro de la fertilidad en ratas macho. Se debe informar a los pacientes sobre la toxicidad reproductiva observada en estudios con animales y sobre que el posible efecto sobre la fertilidad masculina no ha sido evaluado adecuadamente.
Acidosis láctica
Se ha notificado acidosis láctica durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. La acidosis láctica es una reacción adversa conocida del linezolid. Los pacientes que desarrollen náuseas o vómitos recurrentes deben ser evaluados inmediatamente, incluyendo la medición de bicarbonato y ácido láctico, y se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con linezolid o el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid en general. La administración de linezolid puede reiniciarse a una dosis menor bajo estricto control cuando los signos y síntomas de acidosis láctica hayan desaparecido.
Sustancias auxiliares
El medicamento Pretomanida Macleods contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.
El medicamento Pretomanida Macleods contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo tanto se considera prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Los datos sobre el uso de pretomanida, bedaquilina y linezolid en mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios en animales con pretomanida y bedaquilina no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el desarrollo embriofetal. Los estudios en animales con linezolid mostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano.
Durante el embarazo, pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid solo debe usarse si el beneficio esperado para la paciente supera el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No hay información sobre la presencia de pretomanida en la leche materna o su efecto sobre la producción de leche o el lactante. Se ha detectado pretomanida en la leche de ratas hembra. Si el fármaco está presente en la leche animal, es muy probable que también esté presente en la leche humana.
Los estudios con linezolid en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna.
No se sabe si bedaquilina o sus metabolitos pasan a la leche materna humana.
No puede descartarse el riesgo para los lactantes. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pretomanida debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Se observó disminución de la fertilidad y/o efectos tóxicos en los testículos en ratas y ratones macho que recibieron pretomanida por vía oral. Estos efectos se asociaron con cambios hormonales, incluyendo disminución del nivel de inhibina en suero y aumento de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante en suero de roedores.
Actualmente no se puede excluir definitivamente la posibilidad de disminución de la fertilidad y efectos tóxicos en los testículos en hombres.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
La pretomanida puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir automóviles y operar maquinaria. Se han notificado mareos en algunos pacientes que tomaron Pretomanida Macleods, y algunos pacientes han presentado alteraciones visuales. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con pretomanida debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.
El medicamento Pretomanida Macleods debe administrarse en combinación con bedaquilina y linezolid. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de completar todo el curso del tratamiento.
Debe aplicarse el régimen combinado de tratamiento con pretomanida, bedaquilina y linezolid como terapia bajo observación directa (Directly Observed Therapy, DOT).
La dosis recomendada y la duración del tratamiento con bedaquilina y linezolid en combinación con pretomanida son las siguientes:
- pretomanida: 200 mg por vía oral (1 comprimido de 200 mg) una vez al día durante 26 semanas; el comprimido debe tragarse entero con agua;
- bedaquilina: 400 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas, seguido de 200 mg tres veces por semana con un intervalo de al menos 48 horas entre dosis durante 24 semanas, en total durante 26 semanas;
- linezolid: iniciar con una dosis de 1200 mg por vía oral al día durante 26 semanas, seguido de una reducción de la dosis a 600 mg al día, y posterior reducción adicional a 300 mg al día o suspensión del tratamiento según sea necesario en caso de aparición de reacciones adversas conocidas del linezolid – mielosupresión, neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico (ver sección «Precauciones de uso»).
Administrar el régimen combinado de tratamiento durante las comidas.
Si el médico interrumpe el régimen combinado por motivos de seguridad, las dosis omitidas pueden compensarse al final del tratamiento; solo las dosis de linezolid omitidas debido a reacciones adversas al linezolid no deben compensarse.
El tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid puede prolongarse según sea necesario más allá de las 26 semanas.
Evaluación antes del inicio del tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid
Se deben evaluar los síntomas y signos de enfermedad hepática (como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático y hepatomegalia). Se deben realizar pruebas de laboratorio (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina).
Asimismo, se debe realizar un hemograma completo. Determinar los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y corregirlos si no están dentro de los valores normales. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un electrocardiograma (ECG).
Interrupción del tratamiento
Si se interrumpe la administración de bedaquilina o del medicamento Pretomanida Macleods, se debe interrumpir también todo el régimen combinado.
Si la administración de linezolid se interrumpe definitivamente durante las primeras cuatro semanas consecutivas de tratamiento, también deben interrumpirse bedaquilina y pretomanida. Si la administración de linezolid se interrumpe después de las primeras cuatro semanas consecutivas de tratamiento, debe continuarse con bedaquilina y el medicamento Pretomanida Macleods.
Pacientes de edad avanzada
Los estudios clínicos del régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si su respuesta difiere de la de pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No se conoce el impacto de la insuficiencia hepática sobre la seguridad, eficacia y farmacocinética de la pretomanida (ver sección «Precauciones de uso»).
Insuficiencia renal
No se conoce el impacto de la insuficiencia renal sobre la seguridad, eficacia y farmacocinética de la pretomanida. No se recomienda su uso en pacientes con alteraciones de la función renal.
Pediátricos
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de los comprimidos de Pretomanida Macleods en niños.
Sobredosis.
No existe experiencia en el tratamiento de sobredosis aguda con pretomanida. En caso de sobredosis intencional o accidental, se deben tomar medidas generales para mantener las funciones vitales esenciales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y del ECG (intervalo QT).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid fueron náuseas (36 %), vómitos (28 %) y aumento de los niveles de transaminasas (21 %).
La neuropatía periférica y la anemia se observaron en el 81 % y el 37 % de los pacientes, respectivamente, reacciones adversas conocidas asociadas al linezolid. Las náuseas, los vómitos y el aumento de los niveles de transaminasas son reacciones adversas posibles de los tres medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento. Se debe consultar a las instrucciones de uso médico de la bedaquilina y del linezolid para obtener información detallada sobre las reacciones adversas asociadas a estos dos medicamentos.
Las reacciones adversas notificadas con los medicamentos en un estudio no controlado de Fase III con participación de 109 pacientes que recibieron tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid se resumen en la Tabla 2, clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia. Las reacciones adversas consideradas relacionadas con el uso de linezolid se indican con Δ.
Tabla 2
Reacciones adversas de la pretomanida cuando se administra en combinación con bedaquilina y linezolid
| Clase de sistema orgánico |
Muy frecuente (≥ 1/10) |
Frecuente (≥ 1/100 – < 1/10) |
No frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100) |
| Infecciones e infestaciones |
Infección fúngica, candidiasis oral, infección fúngica oral |
||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia Δ |
Leucopenia Δ, neutropenia Δ, trombocitopenia Δ |
Linfocitopenia Δ, pancitopenia Δ |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
Pérdida de apetito |
Hipoglucemia, lactacidosis Δ |
Acidosis Δ, deshidratación, hipocalcemia, hipovolemia, hipomagnesemia |
| Trastornos psiquiátricos |
Insomnio |
Ansiedad, depresión |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía periférica*Δ, cefalea |
Disgeusia, vértigo |
|
| Trastornos oculares |
Alteraciones visuales*, irritación ocular, dolor ocular, neuropatía del nervio óptico*Δ |
Alteraciones del cristalino, sequedad ocular, picor ocular, hinchazón ocular, edema de papila, presbicia |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Sordera |
||
| Trastornos cardíacos |
Palpitaciones, taquicardia sinusal |
||
| Trastornos vasculares |
Hipotensión arterial |
||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos, epistaxis |
||
| Trastornos gastrointestinales |
Náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal |
Gastritis*, diarrea, estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis* |
Flatulencia, glossodinia, vómitos con sangre |
| Trastornos hepatobiliares |
Aumento de transaminasas* |
Hiperbilirrubinemia |
Hepatomegalia, ictericia |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Acné*, picor*, erupción* |
Piel seca, alopecia |
Dermatitis alérgica, hiperpigmentación de la piel |
| Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Dolor óseo-muscular |
Calambres musculares |
Rigidez óseo-muscular |
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Disfunción eréctil, metrorragia |
||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Cansancio, astenia |
Malestar |
|
| Pruebas |
Aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de amilasa* |
Prolongación del intervalo QT en el ECG, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de creatinfosfocinasa en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de lipasa* |
Presencia de albúmina en orina, aumento de creatinina en sangre, aumento de creatinfosfocinasa MB en sangre, aumento de ácido úrico en sangre, disminución del aclaramiento renal de creatinina |
* Los términos seleccionados se han agrupado de la siguiente manera: neuropatía periférica (sensación de ardor, hiposensibilidad, hiporreflexia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía sensorial periférica); gastritis (gastritis, gastritis crónica); acné (acné, dermatitis acneiforme); anemia (anemia); dolor del aparato musculoesquelético (artalgia, dolor de espalda, condritis, mialgia, dolor en extremidades); elevación de transaminasas (elevación de ALT, elevación de AST, lesión hepática inducida por fármacos, elevación de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática, alteraciones en los parámetros de función hepática, elevación de transaminasas); erupción cutánea (erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción vesicular); prurito (prurito, prurito generalizado, erupción pruriginosa); dolor abdominal (dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad abdominal); infecciones del tracto respiratorio inferior (bronquitis, gripe, infecciones del tracto respiratorio inferior, neumonía); hiperamilasemia (elevación de amilasa, hiperamilasemia); tos (tos, tos productiva); trastornos visuales (visión borrosa, disminución de la agudeza visual, trastornos visuales); neutropenia (neutropenia); hipertensión arterial (presión arterial elevada, hipertensión); hiperlipasemia (hiperlipasemia, elevación de lipasa); trombocitopenia (trombocitopenia); neuropatía del nervio óptico (neuropatía del nervio óptico, neuritis óptica); pancreatitis (pancreatitis, pancreatitis hemorrágica).
Tabla 3
Alteraciones en los parámetros de laboratorio
| Excediendo el valor límite superior normal (LSN) |
Tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (N = 109) n (%) |
| Transaminasas y bilirrubina |
|
| Alanina aminotransferasa (ALT) |
|
|
6 (6) |
|
5 (5) |
|
1 (1) |
| Aspartato aminotransferasa (AST) |
|
|
7 (6) |
|
2 (2) |
|
1 (1) |
| Bilirrubina total |
|
|
6 (6) |
|
2 (2) |
| Análisis sanguíneo completo |
|
| Hemoglobina |
|
| ≤ 79 g/l |
6 (6) |
| Recuento absoluto de neutrófilos |
|
| ≤ 0,749×109 |
5 (5) |
| Plaquetas |
|
| ≤ 49×109 |
2 (2) |
| Análisis bioquímico del suero sanguíneo |
|
| Lipasa |
|
|
5 (5) |
VNM – límite superior de la norma.
Descripción de reacciones adversas individuales
Aumento de los niveles de transaminasas
En el estudio Nix-TB, en el que 109 pacientes recibieron tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid, en el 21 % de los pacientes se observó una reacción adversa en forma de aumento de los niveles de transaminasas (muy frecuente). Con excepción de un paciente que falleció por neumonía y sepsis, todos los pacientes en los que se desarrolló el aumento de transaminasas pudieron continuar o reanudar el tratamiento tras una interrupción y completar el curso completo de tratamiento.
Alargamiento del intervalo QT en el ECG
El alargamiento del intervalo QT es una reacción adversa conocida de la bedaquilina. Se ha demostrado que la combinación de bedaquilina con pretomanida produce un alargamiento del intervalo QT mayor del esperado con la sola administración de bedaquilina.
Sin embargo, el efecto de la pretomanida no está completamente caracterizado. En el estudio Nix-TB, se observó alargamiento del intervalo QT en 6 pacientes (5,5 %, frecuente). Durante todo el estudio Nix-TB, ningún paciente tratado presentó un QTcF superior a 480 ms. Se notificó que en un paciente el cambio en el QTcF respecto al valor basal superó los 60 ms.
Mielosupresión
La mielosupresión es una reacción adversa conocida del linezolid. La citopenia hematopoyética más frecuente fue la anemia (37 %). La mayoría de las citopenias comenzaron tras 2 semanas de tratamiento. En tres pacientes se observó citopenia considerada grave: neutropenia en 1 paciente y anemia en 2 pacientes. Las tres reacciones adversas graves condujeron a la interrupción del tratamiento con linezolid o de todos los componentes del régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid, y todas las reacciones adversas desaparecieron.
Neuropatía periférica
La neuropatía periférica es una reacción adversa conocida del linezolid. En el estudio Nix-TB, la neuropatía periférica se registró en el 81 % de los pacientes. La mayoría de estas reacciones adversas (64 %) ocurrieron tras 8 semanas de tratamiento y condujeron a interrupciones de la dosis, reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con linezolid. La neuropatía periférica de grado grave, moderado y leve se observó en el 22 %, 32 % y 26 % de los pacientes, respectivamente. La reacción adversa relacionada con la neuropatía periférica no condujo a la interrupción de todo el régimen del estudio.
Neuropatía del nervio óptico
La neuropatía del nervio óptico es un factor adverso conocido del linezolid. En dos pacientes (2 %) del estudio Nix-TB se desarrolló neuropatía del nervio óptico tras 16 semanas de tratamiento. Ambos casos fueron graves, confirmados mediante examen de la retina como neuropatía óptica/neuritis, y condujeron a la interrupción del tratamiento con linezolid; ambas reacciones adversas desaparecieron.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez
2 años.
Condiciones de conservación
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la luz.
Conservar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase
10 comprimidos por blíster, 19 blísteres por envase de cartón.
14 comprimidos por blíster, 13 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.
Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad empresarial
Parcela nº M-50 a M-54-A, Indore Special Economic Zone, Fase II, Pithampur, Distrito Dhar, Madhya Pradesh, 454774, India (IND).