Пресартан® н-50: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРЕСАРТАН® Н-50 (PRESARTAN® Н-50)

Состав:

действующие вещества: losartan potassium, hydrochlorothiazide;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лозартана калия 50 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 6000, хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированный антигипертензивный препарат (антагонист рецепторов ангиотензина II типа АТ1 и диуретик). Код АТХ С09D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Лозартан калия/гидрохлоротиазид

Известно, что компоненты препарата лозартан калия/гидрохлоротиазид оказывают аддитивный эффект в отношении снижения артериального давления, обеспечивая в совокупности более выраженный гипотензивный эффект, чем каждый компонент по отдельности. Считается, что такой эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов препарата. Кроме того, благодаря диуретическому действию гидрохлоротиазид повышает активность ренина, увеличивает секрецию альдостерона, снижает содержание калия и повышает уровень ангиотензина II в сыворотке крови. Введение лозартана блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II и, ингибируя альдостерон, способствует уменьшению потерь ионов калия, вызванных диуретиком.

Установлено, что лозартан оказывает слабое временное урикозурическое действие. Известно, что гидрохлоротиазид вызывает умеренное повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению гиперурикемии, связанной с применением диуретика.

Антигипертензивный эффект лозартана калия/гидрохлоротиазида сохраняется в течение 24 часов и поддерживается при непрерывном лечении. Препарат клинически значимо не влияет на частоту сердечных сокращений. Известно, что после 12 недель применения комбинации лозартана калия и гидрохлоротиазида (50 мг/12,5 мг) минимальный показатель диастолического артериального давления в положении пациента сидя в среднем снижался на 13,2 мм рт. ст.

Лозартан калия/гидрохлоротиазид является эффективным средством для снижения артериального давления у мужчин и женщин, лиц негроидной расы и представителей других рас, молодых пациентов и лиц пожилого возраста (>65 лет) при любой степени тяжести гипертонической болезни.

Лозартан

Лозартан — это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор — является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и одним из важнейших факторов патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецептором АТ1, обнаруженным во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан селективно связывается с рецептором АТ1. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (Е-3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Действующее вещество селективно связывается с рецептором АТ1, не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы. Лозартан не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, способствующий распаду брадикинина. Вследствие этого эффекты, непосредственно не связанные с блокадой рецептора АТ1, такие как усиление эффектов, медиатором которых является брадикинин, не ассоциированы с применением лозартана.

При применении лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Такое повышение активности приводит к росту уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивная активность и подавление концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина в плазме крови и уровни ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.

Как лозартан, так и его основной метаболит имеют более высокое сродство к рецепторам АТ1, чем к АТ2. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан.

По результатам исследования, специально проведённого для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была приблизительно одинаковой и при этом статистически значимо ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ.

У недиабетических пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией при применении лозартана калия наблюдалось значительное снижение уровня протеинурии, фракционной экскреции альбумина и IgG в плазме крови. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан способствует снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови (обычно <0,4 мг/дл), что сохраняется в ходе длительной терапии.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не оказывает стойкого влияния на уровень норадреналина в плазме крови.

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью на фоне приёма лозартана в дозах 25 мг и 50 мг отмечался положительный гемодинамический и нейрогормональный эффект, характеризующийся повышением сердечного индекса и снижением давления заклинивания в лёгочных капиллярах, системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также снижением уровня циркулирующего альдостерона и норадреналина соответственно. Возникновение артериальной гипотензии у больных сердечной недостаточностью зависит от дозы.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана один раз в сутки пациентам с лёгкой или умеренной первичной артериальной гипертензией позволяло достигать статистически значимого снижения систолического и диастолического давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приёма дозы по сравнению с измерениями через 5–6 часов после приёма дозы продемонстрировали, что эффект снижения артериального давления сохраняется в течение 24 часов. Естественный суточный ритм организма сохранялся. Снижение артериального давления в конце интервала между приёмами двух доз составляет 70–80 % эффекта, наблюдаемого через 5–6 часов после приёма дозы.

Прекращение применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к внезапному повышению артериального давления (феномен рикошета). Несмотря на то, что лозартан вызывает выраженное снижение артериального давления, он существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Лозартан одинаково эффективен у пациентов мужского и женского пола, а также у лиц младшего (в возрасте до 65 лет) и старшего возраста, страдающих артериальной гипертензией.

В двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях (ONTARGET и NEPHRON-D) изучались преимущества одновременного применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Из исследований известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентам, имевшим в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней, не выявило существенного положительного влияния на функционирование почек и/или сердечно-сосудистую систему и показатели летальности, при этом отмечался повышенный риск возникновения гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE, проведённом с целью проверки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетом 2 типа и хроническим почечным и/или сердечно-сосудистым заболеванием, был выявлен высокий риск неблагоприятных последствий, и исследование было остановлено. Смертность от сердечно-сосудистых причин и инсульты были значительно чаще в группе, где применяли алискирен, по сравнению с плацебо-группой, кроме этого, нежелательные явления и серьёзные побочные эффекты, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция, также были более распространены в группе, получавшей алискирен, по сравнению с плацебо-группой.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида в приблизительно одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объём плазмы крови, увеличивает активность плазменного ренина и повышает секрецию альдостерона с соответствующим увеличением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также увеличением концентрации калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновый каскад опосредован ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина II может способствовать обратной потере калия, связанной с применением тиазидных диуретиков.

После перорального приёма диурез начинается в течение двух часов, достигает максимума примерно через 4 часа и продолжается приблизительно от 6 до 12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и возникновением немеланомного рака кожи.

Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с базально-клеточной карциномой (БКК) и 8 629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1 430 833 и 172 462 пациентами контрольной популяции соответственно. Высокое потребление ГХТЗ (≥50 000 мг суммарно) ассоциировалось со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % доверительный интервал: 3,68–4,31) — для ПКК. Наблюдалась зависимость суммарной дозы от эффекта для БКК и ПКК.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы (ПКК) сравнивались с 6 3067 пациентами контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Зависимость суммарной дозы от эффекта была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95 % доверительный интервал: 1,7–2,6) при общем использовании с повышением КР до 3,9 (3,0–4,9) при высоком использовании (~25 000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лозартан

После перорального приёма лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения с образованием активного метаболита — карбоксильной кислоты и неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет приблизительно 33 %. Средние пиковые концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются соответственно через 1 час и 3–4 часа. При приёме препарата вместе с пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации в плазме крови лозартана не наблюдается.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит более чем на 99 % связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Объём распределения лозартана составляет 34 л. Согласно результатам исследований, лозартан может незначительно проникать через гематоэнцефалический барьер или вообще не проходить через него.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Приблизительно 14 % дозы лозартана, введённой внутривенно или принятой перорально, превращается в активный метаболит. После перорального и внутривенного применения радиоактивно меченого 14C-лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови в основном была связана с присутствием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита, образуются и неактивные метаболиты, включая два основных, образующихся в процессе гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный метаболит — N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении лозартана с мочой в неизменённом виде выводится приблизительно 4 % принятой дозы и около 6 % — в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейны при пероральном приёме лозартана в дозах до 200 мг.

После перорального применения концентрации в плазме крови лозартана и его активного метаболита уменьшаются полиэкспоненциально с терминальным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. После перорального приёма С14-меченого лозартана приблизительно 35 % радиоактивности обнаруживается в моче, а 58 % — в фекалиях.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61 % принятой дозы выводилось в неизменённом виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов

Лозартан-гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также уровень всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

У пациентов с лёгким или умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления не достигается при применении одного только лозартана или одного только гидрохлоротиазида.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лозартану или к любому из компонентов препарата.
Повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфаниламидов (например, гидрохлоротиазид).
Устойчивые к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.
Выраженные нарушения функции печени: холестаз и состояния, связанные с непроходимостью желчных путей.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия/подагра.
Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Анурия.
Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, при наличии сахарного диабета или нарушений функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лозартан

Согласно имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не изучены.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия, а также с другими препаратами, например, триметопримсодержащими препаратами, добавляемыми к гепариновым лекарственным средствам, может повышать уровень калия; одновременное применение может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Одновременное применение не рекомендуется.

Как и при использовании других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия из организма, возможно уменьшение скорости выведения лития. Поэтому при необходимости одновременного применения солей лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с НПВП (например, селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах) и неселективными НПВП возможно ослабление антигипертензивного действия. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек с возможным развитием острой почечной недостаточности и повышением уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими на момент начала терапии нарушениями функции почек. С осторожностью следует применять вышеуказанную комбинацию препаратов пожилым лицам. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

У отдельных пациентов с нарушением функции почек, получающих лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Этот эффект обычно является обратимым.

Результаты клинического исследования показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с увеличением частоты возникновения таких побочных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией любым блокатором РААС.

При сопутствующем применении с такими препаратами, как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин, основное или побочное действие которых заключается в снижении артериального давления, риск развития артериальной гипотензии повышается.

Гидрохлоротиазид:

При одновременном применении тиазидных диуретиков возможно возникновение следующих взаимодействий с:

алкоголем, барбитуратами и наркотическими средствами или антидепрессантами: возможна ортостатическая гипотензия;
антидиабетическими средствами (пероральные гипогликемические средства и инсулин): применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе, может возникнуть необходимость коррекции дозы антидиабетического средства. С осторожностью следует применять метформин из-за риска развития лактоацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с гидрохлоротиазидом;
другими гипотензивными средствами: усиление гипотензивного эффекта;
холестирамином и колестиполовыми смолами: снижение всасывания гидрохлоротиазида под действием ионообменных смол. Однократные дозы холестираминовой или колестиполовой смолы связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из желудочно-кишечного тракта примерно на 85 % и 43 % соответственно;
глюкокортикостероидами, кортикотропином, карбеноксолоном, амфотерицином В: нарушение баланса электролитов, особенно калия;
снижение ответа на применение прессорных аминов, однако недостаточное для того, чтобы исключить их применение;
недеполяризующими миорелаксантами (например, тубокурарином): возможно усиление действия миорелаксанта;

-литием: противопоказан одновременный прием с препаратами лития из-за снижения скорости выведения лития и повышения риска развития литиевой интоксикации;

препаратами, применяемыми для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов может увеличиваться частота реакций гиперчувствительности к аллопуринолу;
антихолинергическими препаратами (например, атропин, бипериден): вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и снижения скорости эвакуации содержимого желудка биодоступность тиазидных диуретиков повышается;
цитотоксическими препаратами (например, циклофосфамид, метотрексат): тиазиды могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств из организма почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты;
салицилаты: при применении высоких доз салицилатов под действием гидрохлоротиазида возможно усиление их токсического влияния на центральную нервную систему;
метилдопой: сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы;
циклоспоринами: при одновременном применении циклоспорина возможно повышение риска развития гиперурикемии и осложнений, таких как подагра;
гликозидами наперстянки: гипокалиемия или гипомагниемия, возникающие вследствие лечения тиазидными препаратами, могут способствовать развитию сердечных аритмий, обусловленных применением препаратов наперстянки;
лекарственными средствами, на эффективность которых влияет изменение уровня калия в сыворотке крови: рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если лозартан/гидрохлоротиазид применяется одновременно с препаратами, на эффективность которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (такими как гликозиды наперстянки и противоаритмические средства), или с указанными ниже препаратами, которые индуцируют возникновение полиморфной тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии), включая некоторые противоаритмические препараты, поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной (желудочковой) тахикардии:
- противоаритмические средства Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- противоаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- отдельные нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие лекарственные средства (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения);
солями кальция: тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет снижения его выведения из организма. Если назначение пищевых добавок, содержащих кальций, является необходимым, следует контролировать и корректировать уровень кальция в сыворотке крови;
влияние на результаты лабораторных обследований: поскольку тиазиды влияют на метаболизм кальция, они могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез;
карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии. Следует проводить клинический и биологический мониторинг;
йодсодержащие контрастные средства: при диуретик-индуцированной дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих средств. Перед введением таких средств необходимо восстановить объем жидкости в организме пациента;
амфотерицин В (для парентерального применения), стимулирующие слабительные средства или глициризин (из корня солодки): гидрохлоротиазид может нарушать электролитный баланс, в частности вызывать гипокалиемию;
бета-блокаторы и диазоксид: одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повышать риск возникновения гипергликемии;
тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида;
амантадин: тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Особенности применения.

Лозартан

Ангионевротический отек

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека (отек лица, губ, глотки и/или языка) должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипотензия и снижение объема циркулирующей крови

У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией, вызванными интенсивным приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния следует скорректировать до начала приема препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Нарушения электролитного баланса

Следует учитывать, что дисбаланс электролитов является распространенным явлением у пациентов с нарушением функции почек, как при наличии сахарного диабета, так и без него. Необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками и заменителями соли, содержащими калий, или с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, препараты, содержащие триметоприм) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

С учетом фармакокинетических данных, указывающих на значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, следует с осторожностью применять лозартан/гидрохлоротиазид пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе. Опыт применения лозартана для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Следовательно, лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек

Имеются сообщения о том, что у некоторых пациентов, принимавших препарат, в связи с подавлением функции РАС наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность, у которых функция почек зависит от РАС, как при тяжелой сердечной недостаточности, так и при уже существовавшей до начала лечения почечной дисфункции. Другие средства, влияющие на РАС, могут приводить к повышению содержания мочевины и креатинина в крови пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки. Побочные эффекты отмечались на фоне приема лозартана; эти изменения функции почек могут быть обратимыми и исчезать после прекращения терапии. Следует с осторожностью назначать лозартан пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Для пациентов с первичным гиперальдостеронизмом антигипертензивные препараты, действующие путем подавления РАС, как правило, неэффективны. Следовательно, не рекомендуется назначать таблетки лозартана калия/гидрохлоротиазида таким пациентам.

Ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения

Как и любой антигипертензивный препарат, лозартан может вызвать значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной недостаточностью, что может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее), как и при применении других препаратов, действующих на РАС, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности (часто острой).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует с особой осторожностью назначать лозартан/гидрохлоротиазид пациентам со стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Этнические особенности

Известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина проявляют меньшую эффективность в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Вероятно, это обусловлено тем, что среди представителей негроидной расы с артериальной гипертензией преобладают лица с низкой активностью ренина.

Беременность

Противопоказано применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) в качестве начальной терапии в период беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лекарственное средство с подтвержденным профилем безопасности для применения в период беременности.

При диагностировании беременности АРА II следует немедленно отменить и, при необходимости, назначить альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Следовательно, двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада РААС является настоятельной необходимостью, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста с обеспечением тщательного мониторинга функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно назначать пациентам с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. Таким пациентам необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови. В жаркую погоду у пациентов, страдающих отеками, возможна гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, включая инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При лечении тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прием тиазидного диуретика следует прекратить перед обследованием функции паращитовидных желез.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У таких пациентов применение тиазидных диуретиков может привести к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Нарушения функции печени

Следует с осторожностью применять тиазидные препараты пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку существует возможность возникновения внутрипеченочного холестаза, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут провоцировать развитие печеночной комы.

Лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Другие эффекты

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на аллергию или бронхиальную астму в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат (см. раздел «Состав»).

Немеланомный рак кожи

В ходе двух эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск возникновения немеланомного рака кожи (базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака) при применении высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует информировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на наличие новых очагов поражения, а также изменений в существующих, и сообщать врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсии.

Пациентам следует рекомендовать ограничивать пребывание под солнечными лучами и УФ-лучами, а при их воздействии использовать надлежащую защиту кожи для минимизации риска рака кожи.

Применение гидрохлоротиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов с раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано в течение беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II при их применении в I триместре беременности недостаточно изучены и не исключают повышенного риска тератогенности. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на лечение альтернативными антигипертензивными препаратами с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. При наступлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию. Установлено, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности способствует усилению фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применялись со II триместра беременности, следует провести ультразвуковое обследование функции почек и состояния костей черепа новорожденного.

Новорожденные, матери которых получали лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II в период беременности, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в I триместре. Исследования на животных также ограничены. Известно, что гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может негативно влиять на фетоплацентарное кровообращение и приводить к развитию у плода и новорожденного таких расстройств, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения отеков при беременности, артериальной гипертензии при беременности или преэклампсии, поскольку такое применение связано с риском уменьшения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты без какого-либо полезного влияния на течение заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных.

Период кормления грудью

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Информация о применении препарата Пресартан® Н-50 в период кормления грудью отсутствует, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Желательно подобрать альтернативный препарат с более стабильным профилем безопасности для применения в период кормления грудью, особенно у новорожденных и недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывая увеличение диуреза, могут подавлять секрецию грудного молока. Применение препарата Пресартан® Н-50 в период кормления грудью не рекомендуется. Если препарат Пресартан® Н-50 все же применяется в этот период, его доза должна быть как можно ниже.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые планируют управлять транспортом или работать с механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Способ применения и дозы.

Пресартан® Н-50 можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными препаратами. Пресартан® Н-50 можно применять независимо от приёма пищи.

Артериальная гипертензия

Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида не предназначена для применения в качестве начальной терапии. Она показана только пациентам, у которых артериальное давление не удаётся адекватно контролировать с помощью монотерапии калием лозартана или монотерапии гидрохлоротиазидом. Рекомендуется провести титрование дозы каждого компонента по отдельности (для лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться у пациентов, у которых не удаётся должным образом контролировать уровень артериального давления.

Обычная начальная поддерживающая доза препарата — 1 таблетка Пресартана® Н-50 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не достигается адекватный терапевтический ответ на приём 1 таблетки Пресартана® Н-50 (50 мг лозартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) в течение 2–4 недель, дозу препарата можно увеличить до 2 таблеток Пресартана® Н-50 50/12,5 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 2 таблетки Пресартана® Н-50 50/12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3–4 недель после начала терапии.

Подбор начальной дозы Пресартана® Н-50 для пациентов пожилого возраста не требуется. Пресартан® Н-50 в дозе 2 таблетки 50/12,5 мг не следует применять в качестве начальной терапии у пациентов пожилого возраста.

Применение пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (т.е. при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, находящимся на гемодиализе. Противопоказано применение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам с внутриполостной гиповолемией

Перед применением препарата необходимо сначала скорректировать внутриполостную гиповолемию и/или гипонатриемию.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Препарат противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам пожилого возраста

Как правило, применение препарата пациентам пожилого возраста не требует коррекции дозы.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены, поэтому применение препарата детям противопоказано.

Передозировка.

Отсутствуют данные о специфическом лечении передозировки Пресартаном® Н-50. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При передозировке терапию Пресартаном® Н-50 необходимо прекратить, пациент нуждается в наблюдении. Возможные лечебные мероприятия включают вызывание рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии с помощью симптоматической терапии.

Лозартан

Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. При симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются гемодиализом.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного мочеотделения. При одновременном приёме сердечных гликозидов гипокалиемия может способствовать усилению аритмий. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с категориями «Система-Орган-Класс» и частотой их возникновения, которая определялась как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях калиевой соли лозартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких нежелательных реакций, специфических для комбинации этих действующих веществ. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида по отдельности.

В ходе контролируемых клинических исследований при первичной артериальной гипертензии головокружение было единственной связанной с приемом препарата побочной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо на 1 % или более у пациентов, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид. В ходе постмаркетингового применения препарата сообщалось о следующих побочных реакциях на калия лозартан/гидрохлоротиазид.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит.

Результаты исследований: редко – гиперкалиемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ препарата по отдельности и которые потенциально могут возникать при применении комбинации лозартан/гидрохлоротиазид, включают:

Побочные реакции, связанные с лозартаном

В ходе клинических исследований и во время после регистрации применения лозартана сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия, пурпура Шенлейна–Геноха, экхимоз, гемолиз; частота неизвестна – тромбоцитопения.

Со стороны сердца: нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, стернодиния, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные расстройства, инфаркт миокарда, усиленное сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – головокружение, ощущение шума/звон в ушах.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения, ощущение жжения/покалывания в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия; нечасто – зубная боль, запор, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна – панкреатит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – астения, повышенная утомляемость, боль в груди; нечасто – отек лица, отек, повышение температуры тела; частота неизвестна – гриппоподобные симптомы, общее недомогание.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – отклонения от нормы показателей функции печени.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности: анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек гортани и голосовых связок, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе ранее отмечались случаи ангионевротического отека, связанные с применением других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

Метаболические и пищеварительные расстройства: нечасто – отсутствие аппетита, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто – боль в руках, отек суставов, боль в коленях, боли опорно-двигательного аппарата, боль в плечах, ощущение скованности, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна – рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопе; частота неизвестна – дисгевзия.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушения памяти.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто – никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто – кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания околоносовых пазух; нечасто – ощущение дискомфорта в горле, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, застойные явления в дыхательных путях и легких.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение кожи, повышенная чувствительность к свету, зуд, сыпь, крапивница, гипергидроз.

Со стороны сосудов: нечасто – васкулит; частота неизвестна – дозозависимые ортостатические эффекты.

Результаты исследований: часто – гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и уровня гемоглобина, гипогликемия; нечасто – незначительное повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко – повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; частота неизвестна – гипонатриемия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – отсутствие аппетита, анорексия, гипергликемия, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, при применении высоких доз возможно повышение уровня липидов крови.

Со стороны психики: нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – цефалгия (головная боль).

Со стороны органов зрения: нечасто – транзиторная нечеткость зрения, ксантоопсия; частота неизвестна – острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов: нечасто – некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: нечасто – респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – сиалоаденит, сухость во рту, спазмы, раздражение слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – желтуха (внутрипеченочный холестаз), холецистит, панкреатит, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – повышенная чувствительность к свету, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона; частота неизвестна – кожный красный волчанка, немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточная карцинома (ПКК)).

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и развитием немеланомного рака кожи (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы, судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – глюкозурия, интерстициальный нефрит, дисфункция почек, почечная недостаточность, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто – повышение температуры тела, жар, головокружение.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ипка Лабораториз Лимитед, Индия / Ipca Laboratories, Limited, India

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 255/1, деревня – Атал, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, 396 230 Сильваса, Индия.