Прадакса

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРАДАКСА® (PRADAXA®)

Состав:

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг;

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, оксид железа черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным телом капсулы светло-голубого цвета с символом черного цвета «R110», содержащие желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём каталазируемого эстеразами гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его ингибирование предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно данным исследований II фазы. Дабигатран удлиняет протромбиновое время (ПВ), протромбиновое время по Квику (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест калиброванного разведённого протромбинового времени (рПВ) позволяет приблизительно оценить концентрацию дабигатрана в плазме, которую можно сопоставить с ожидаемой. Если результат теста калиброванного разведённого протромбинового времени (рПВ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ПВ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ широко распространён и позволяет получить приблизительную оценку антикоагулянтной активности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования RE-LY было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с меньшим риском внутричерепного кровоизлияния, общей кровотечи или массивной кровотечи. Доза дабигатрана 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общей кровотечи по сравнению с варфариным. Частота массивных кровотеч при этих дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг дважды в сутки по сравнению с варфариным практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Значимым положительным эффектом дабигатрана этексилата по сравнению с варфариным является улучшение мониторинга МНО.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) в условиях реальной практики (на втором этапе) собирались данные об эффективности и безопасности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг дважды в сутки, 43 % — 110 мг дважды в сутки, 2 % — 75 мг дважды в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средняя продолжительность наблюдения во время лечения составляла 18,3 месяца. Массивные кровотечи наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Жизнеугрожающие кровотечи были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровоизлияние — в 0,17 случае на 100 пациенто-лет, желудочно-кишечные кровотечи — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан со снижением риска ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28; ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфариным. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (отношение рисков 0,97; ДИ 0,88–1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной практики согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Было проведено проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг дважды в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) в сравнении с тройной терапией варфариным (с коррекцией МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и АСК, в котором приняли участие 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в сутки или группу тройной терапии варфариным. Пациенты пожилого возраста за пределами США (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или тройной терапии варфариным. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка массивных кровотечений по определению МОТС (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых незначительных кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфариным (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P<0,0001 для большей эффективности) и 20,2 % (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для большей эффективности). По результатам описательного анализа частота массивных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфариным: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; P=0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфариным (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или незапланированной реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в целом не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических событий (в основном инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных) и большее количество кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфариным. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечи проявлялись в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путём каталазируемого эстеразами гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 часа после приёма.

Всасывание. Оценённое в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после приёма в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, достигаемой через 2 часа после приёма препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул на 75 % после применения одной дозы и на 37 % в равновесном состоянии, когда пеллеты применяются без оболочки капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). Поэтому целостность ГПМЦ-капсул следует всегда сохранять при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с калом составило 6 % от введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого числа взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек

Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин	Период полувыведения, часы (gCV %; интервал)
> 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
> 50–≤ 80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
> 30–≤ 50	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
≤ 30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (СКК) 15–30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг два раза в день.

В результате применения этого режима средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался у 7 взрослых пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСП) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и до 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с уменьшением концентрации в плазме крови. Процедура не оказывала влияния на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пожилых пациентов наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда – Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Экспозиция активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических событий была на 40 %–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствуют клинически значимые межэтнические различия у пациентов европеоидной, негроидной расы, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не выявили ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию полной замены тазобедренного или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания.

• Известная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска массивного кровотечения, включая текущую или недавнюю желудочно-кишечную язву, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавнюю хирургическую операцию на головном или спинном мозге или офтальмологическую хирургическую операцию, недавнюю внутримозговую гематому, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дельтапарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, включая случаи перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость.
• Одновременное лечение сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии). Может потребоваться снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействия транспортера

Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Кетоконазол	Кетоконазол повышает общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после однократного перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.
Дронедарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и приблизительно в 2,1 и 1,9 раза соответственно после однократной дозы 400 мг.
Итраконазол и циклоспорин	С учётом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.
Глекапревир/ пивбентрелсвир	Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пивбентрелсвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения.
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус	Выявлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Клинически не изучалось применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.
Требуется осторожность при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Верапамил	При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее выраженное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применяемой за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax приблизительно в 1,9 раза и AUC — приблизительно в 1,7 раза) или при многократном введении верапамила (увеличение Cmax приблизительно в 1,6 раза и AUC — приблизительно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax приблизительно в 1,1 раза и AUC — приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.
Амиодарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дитетиламина (DEA) существенно не изменялись. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учётом длительного периода полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может сохраняться несколько недель после прекращения его применения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Хинидин	Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатран этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в целом увеличивались в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Кларитромицин	При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатраном этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и Cmax приблизительно в 1,15 раза.
Тикагрелор	При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата 75 мг с максимальной начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для Cmax и AUC соответственно. Совместное применение максимальной начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана уменьшалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое комбинированное применение рекомендуется при начале применения тикагрелора в максимальной начальной дозе. Совместное применение 90 мг тикагрелора дважды в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана.
Позаконазол	Позаконазол также ингибирует P-gp в определённой степени, но клинически не изучался. Следует проявлять осторожность, когда дабигатран этексилат принимают совместно с позаконазолом.
Индукторы Р-gp
Следует избегать одновременного применения
Например, рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин	Ожидается, что одновременное применение приводит к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 и 67 % соответственно. Индуцирующий эффект ослабевал, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось в течение последующих 7 дней.
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы	Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатраном этексилатом.
Субстрат Р-gp
Дигоксин	В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не изучалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прагрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно данным исследования RE-LY, фазы III (см. подраздел «Фармакодинамика»), одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином увеличивает количество случаев массивных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту массивных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)	Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении НПВП в ходе исследования RE-LY риск кровотечения повышался примерно на 50 % как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.
Клопидогрель	У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не приводило к удлинению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также показатели коагуляции, по которым оценивается действие дабигатрана, или подавление агрегации тромбоцитов как эффект приема клопидогреля остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»).
Ацетилсалициловая кислота	Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12 % до 18 % или 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).
Низкомолекулярные гепарины	Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не изучалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатраном этексилатом. Это происходит вследствие остаточного эффекта терапии эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не оказывала существенного влияния на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Таблица 4

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН).
СИОЗС и СИОЗН	СИОЗС и СИОЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Вещества, влияющие на желудочный pH
Пантопразол	При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось снижение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических исследований пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали одновременно с ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективность препарата ПРАДАКСА.
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически значимого влияния на объем абсорбции дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатран этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому взаимодействие дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Особенности применения.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления необходимо провести обследование на наличие кровотечения.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, в качестве специфического обратимого агента доступен идаруцизумаб для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

	Факторы риска
Фармакодинамические и кинетические факторы	Возраст ≥ 75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови	Значительные Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные Низкая масса тела (< 50 кг).
Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)	Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел. НПВС. СИОЗС или СИОЗН. Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз.
Заболевания/процедуры с риском кровотечения	Врождённые или приобретённые нарушения свёртывания крови. Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. Недавняя биопсия или массивная травма. Бактериальный эндокардит. Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности и профилактика рисков кровотечения

Сведения о профилактике развития геморрагических осложнений см. в разделе «Передозировка».

Оценка пользы и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагреганты, ИНГТТ и ИНГТН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в том случае, если польза превышает риски кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

Во время лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за появлением признаков кровотечения или анемии, особенно при наличии сочетания факторов риска (см. таблицу 5 выше).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp), а также при появлении кровотечения, в частности у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за признаками кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Протипоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, выявить источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные показатели коагуляции

Хотя данное лекарственное средство, как правило, не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведённое время тромбина (рТЧ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, однако результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат; наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует.

В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционных тестов, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения

Тест	Показания
	первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии	профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП), ТГВ/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	> 67	> 200
ЧЗК [х-кратная верхняя граница нормы]	данные отсутствуют	> 3
АЧТЧ [х-кратная верхняя граница нормы]	> 1,3	> 2
МНВ	не требуется проводить	не требуется проводить

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа АЧТВ, ЭСТ или АЧТЧ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургические и диагностические вмешательства. У пациентов, принимающих дабигатран этексилат и подвергающихся хирургическим или инвазивным процедурам, повышен риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения приема дабигатрана этексилата.

Пациенты могут продолжать применение дабигатрана этексилата при кардиоверсии. Данные о применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при проведении любых процедур. В таких случаях тест на коагуляцию (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Фармакодинамика») может помочь определить наличие нарушений гемостаза.

Неотложная хирургия или экстренные процедуры. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент — идаруцизумаб. Дабигатран удаляется при гемодиализе.

Отмена терапии дабигатраном сопряжена с тромботическим риском у пациентов, обусловленным их основным заболеванием. Прием дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургические и диагностические вмешательства при подострых состояниях. Прием дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Хирургическое или диагностическое вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть повышен. Необходимо оценить соотношение риска кровотечения и срочности вмешательства перед его проведением.

Плановая операция. Если возможно, прием дабигатрана этексилата следует прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезных операциях, при которых может потребоваться обеспечение гемостаза, следует рассмотреть возможность прекращения приема дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Почкичная функция (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (часы)	Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до планового хирургического вмешательства
		Высокий риск кровотечения или значительного хирургического вмешательства	Стандартный риск
≥ 80	~ 13	за 2 суток	за 24 часа
≥ 50 – < 80	~ 15	за 2–3 суток	за 1–2 суток
≥ 30 – < 50	~ 18	за 4 суток	за 2–3 суток (> 48 часов)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция.

Процедуры, такие как спинальная анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск возникновения спинальной или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции, а также при длительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения за неврологическими симптомами и признаками спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный период.

Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только клиническая ситуация позволит и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно при сниженной функции почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особые указания» и подраздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности при хирургическом вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических событий.

Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава.

Отсутствуют данные о применении дабигатрана этексилата у пациентов, перенесших операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим норму более чем в 2 раза, были исключены из основных исследований. В связи с отсутствием опыта применения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов. Применение препарата противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-gp.

Одновременное применение индукторов Р-gp, как ожидается, приведет к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом.

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатран этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ).

В фазе III клинического исследования RE-LY (профилактика ИНС, см. подраздел «Фармакодинамика») общая частота ИМ составляла 0,82, 0,81 и 0,64 %/год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в день, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день и варфарина соответственно; относительный риск увеличивался при применении дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с варфарином. Независимо от терапии наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался в следующих подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарных артерий, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелом или только клопидогрель.

В трех активно контролируемых исследованиях ТГВ/ЛЭ фазы III более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатран этексилат, по сравнению с теми, кто получал варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. Увеличение было статистически значимым в этих исследованиях (p = 0,022).

Согласно данным исследования RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатран этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, получавших дабигатран этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с раком (ТГВ/ЛЭ)

Эффективность и безопасность применения для этой группы пациентов не изучались.

Особые предостережения при применении. При извлечении капсул ПРАДАКСА из блистера следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от других блистеров по перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снимать фольгу с блистера, не продавливая капсулу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение всего периода лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата ПРАДАКСА у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Дабигатран этексилат не следует применять беременным, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Отсутствуют клинические данные о влиянии дабигатрана на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность у людей.

В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде снижения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови в 5 раз превышал таковой у человека). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Влияния на фертильность самцов не выявлено. При дозах, токсичных для самок (уровень экспозиции в плазме крови в 5–10 раз превышал таковой у человека), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона на фоне увеличения частоты фетальных изменений. В пренатальном и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, токсичных для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови в 4 раза превышает таковой у человека).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабигатран этексилат не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии.

Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии

Группы пациентов	Начало лечения в день операции, 1–4 часа после завершения операции	Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции	Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после плановой хирургической операции по замене коленного сустава	по 1 капсуле (по 110 мг) дабигатрана этексилата	220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг	10 дней
Пациенты после плановой хирургической операции по замене тазобедренного сустава			28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина CrCL 30–50 мл/мин)	по 1 капсуле по 75 мг дабигатрана этексилата	150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг	10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операция по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, одновременно принимающие верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно принимающих верапамил, см. «Особые группы пациентов».

Для обеих хирургических операций: если не достигнут гемостаз, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом

Для всех пациентов, особенно пожилых (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто встречаться в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКК < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует оценивать функцию почек при подозрении на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (СКК в мл/мин), — это формула Кокрофта–Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата

Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту

Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от парентеральных антикоагулянтов к приему дабигатрана этексилата

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часа до предполагаемого времени применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Одновременное применение дабигатрана этексилата со слабыми и умеренными ингибиторами Р-гликопротеина, например с амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу дабигатрана этексилата необходимо снизить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, принимающим верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Масса тела

Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП).

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Таблица 9

Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП)	Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ)	Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендуемое уменьшение дозы
Пациенты в возрасте от 80 лет	Суточная доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть возможность уменьшения дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет	Суточную дозу дабигатрана этексилата 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (СКК 30–50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

При ТГВ/ТЭ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Эта доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не изучалась в клинических условиях. См. информацию ниже и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

При непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленной консультации с врачом для перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, а также для лечения ТГВ и ТЭ.

Оценка функции почек до и в ходе лечения дабигатраном этексилатом

У всех пациентов, и особенно у пожилых людей (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать у пациентов данной возрастной группы:

• Перед началом терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценивать путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (СКК < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Следует оценивать функцию почек, если имеется подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте 75 лет и старше:

• Во время терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценивать не реже 1 раза в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается снижение или ухудшение функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, использовавшийся для оценки функции почек (СКК в мл/мин), — это формула Кокрофта–Голта.

Таблица 10

Продолжительность лечения при ФП, ТГВ и ТЭ

Показания	Продолжительность лечения
ИБС	Применение препарата должно быть длительным
ТГВ и ТЭ	Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение — на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ТЭ.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять в течение 6 часов до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата

Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов следует предупредить, что при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны обратиться к врачу (см. раздел «Побочные реакции***»***).

Переход от применения дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту

Перед переходом от применения дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов к приему дабигатрана этексилата

После прекращения применения парентерального антикоагулянта прием дабигатрана этексилата следует начать через 0–2 часа до предполагаемого времени следующего введения парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывной терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от применения дабигатрана этексилата к антагонистам витамина К (АВК)

Условия перехода на применение АВК в зависимости от ClCr (клиренса креатинина):

• ClCr ≥ 50 мл/мин — начало применения АВК за 3 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата;
• ClCr ≥ 30 – <50 мл/мин — начало применения АВК за 2 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатран этексилат может повышать международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет адекватно отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения приема дабигатрана этексилата. До этого времени значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К (АВК) к дабигатрану этексилату

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатран этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) станет < 2,0.

Кардиоверсия (профилактика ИНФП)

Пациенты могут применять дабигатран этексилат при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ИНФП)

Данные о применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (профилактика ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатраном этексилатом в комбинации с антиагрегантами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По вопросам особенностей подбора дозы для данной категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения

Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно клинически контролировать (на наличие признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, обусловленным чрезмерной экспозицией дабигатрана. При выявлении чрезмерной экспозиции дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется уменьшенная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При возникновении клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть возможность уменьшения дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Лечение дабигатраном этексилатом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако у пациентов с высоким риском кровотечения возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, одновременно принимающим верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатран этексилат и верапамил следует принимать одновременно.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), однако пациентам с массой тела < 50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Этот лекарственный препарат применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения прохождения в желудок. Пациентов следует предупредить, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Нет оснований для применения препарата ПРАДАКСА детям по следующим показаниям:

• первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших плановую операцию по тотальной замене тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ).

Передозировка

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест АЧТВ или повторное измерение АЧТВ позволяет прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. подраздел «Фармакодинамика»); также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерное антикоагулянтное действие может потребовать прекращения лечения дабигатраном этексилатом. Поскольку дабигатран выводится преимущественно почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. В связи с низкой степенью связывания с белками плазмы дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей поддерживающей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по усмотрению врача.

При возникновении угрожающей жизни или неконтролируемой кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического действия дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данные об их эффективности в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления тромбоэмболических симптомов крайне ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антиагреганты пролонгированного действия. Симптоматическая терапия проводится по рекомендациям врача.

Консультация специалиста по коагуляции может быть рассмотрена при массивных кровотечениях (при наличии такого специалиста).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований у приблизительно 64 000 пациентов; из них около 35 000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом.

В целом побочные реакции наблюдались у 9 % пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии (долгосрочное лечение более 3 лет), у 14 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ, и у 15 % пациентов, получавших профилактику ТГВ и ЛЭ.

Наиболее частой побочной реакцией была кровоточивость, которая наблюдалась приблизительно у 14 % пациентов при краткосрочном лечении в связи с плановой заменой тазобедренного или коленного сустава, у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, которым проводилось лечение ТГВ/ЛЭ. Кроме того, кровотечения возникали у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY по профилактике ТГВ/ЛЭ и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE по профилактике ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений приведена по показаниям в таблицах 12–15.

Хотя в клинических исследованиях кровотечения возникали редко, они могут быть массивными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к потере трудоспособности, угрожать жизни или даже привести к летальному исходу.

В таблице 11 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичной профилактики венозной тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10),

часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). Таблица 11
Побочные реакции
Система органов / Побочная реакция
Класс систем органов / Побочная реакция	Первичная профилактика ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава	Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен/лёгочной эмболии
Со стороны крови и лимфатической системы
анемия	нечасто	часто	нечасто
снижение уровня гемоглобина	часто	нечасто	неизвестно
тромбоцитопения	редко	нечасто	редко
снижение гематокрита	нечасто	редко	неизвестно
нейтропения	неизвестно	неизвестно	неизвестно
агранулоцитоз	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Со стороны иммунной системы
лекарственная гиперчувствительность	нечасто	нечасто	нечасто
высыпания	редко	нечасто	нечасто
зуд	редко	нечасто	нечасто
анафилактические реакции	редко	редко	редко
ангионевротический отёк	редко	редко	редко
крапивница	редко	редко	редко
бронхоспазм	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Со стороны нервной системы
внутричерепное кровоизлияние	редко	нечасто	редко
Со стороны сосудистой системы
гематома	нечасто	нечасто	нечасто
кровотечение	редко	нечасто	нечасто
кровотечение из раны	нечасто	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
носовое кровотечение	нечасто	часто	часто
кровохарканье	редко	нечасто	нечасто
Со стороны пищеварительной системы
желудочно-кишечное кровотечение	нечасто	часто	часто
боль в животе	редко	часто	нечасто
диарея	нечасто	часто	нечасто
диспепсия	редко	часто	часто
тошнота	нечасто	часто	нечасто
ректальное кровотечение	нечасто	нечасто	часто
геморроидальное кровотечение	нечасто	нечасто	нечасто
язва желудочно-кишечного тракта, включая язву пищевода	редко	нечасто	нечасто
гастроэзофагит	редко	нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	редко	нечасто	нечасто
рвота	нечасто	нечасто	нечасто
дисфагия	редко	нечасто	редко
Печеночно-желчные нарушения
нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени	часто	нечасто	нечасто
повышение уровня аланинаминотрансферазы	нечасто	нечасто	нечасто
повышение уровня аспартатаминотрансферазы	нечасто	нечасто	нечасто
повышение уровня печеночных ферментов	нечасто	редко	нечасто
гипербилирубинемия	нечасто	редко	неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей
кровоизлияние в кожу	нечасто	часто	часто
алопеция	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
гемартроз	нечасто	редко	нечасто
Со стороны почек и мочевыводящей системы
мочеполовое кровотечение, включая гематурию	нечасто	часто	часто
Общие расстройства и состояния в месте введения
кровоизлияние в месте инъекции	редко	редко	редко
кровоизлияние в месте введения катетера	редко	редко	редко
кровянистые выделения	редко	-
Повреждения, токсичность и осложнения при проведении процедур
травматическое кровоизлияние	нечасто	редко	нечасто
кровоизлияние в месте разреза	редко	редко	редко
постпроцедурная гематома	нечасто	-	-
постпроцедурное кровотечение	нечасто	-
послеоперационная анемия	редко	-	-
постпроцедурные выделения	нечасто	-	-
выделения из раны	нечасто	-	-
Хирургические и медицинские процедуры
дренаж раны	редко	-	-
постпроцедурный дренаж	редко	-	-

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением ВАК (антагонистами витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита имеют важное значение для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечения может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов со средними нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами Р-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной этиологии, одышка и шок неясной этиологии.

Известно, что такие осложнения, как синдром компартмента, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с предрасполагающими факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат для обратного действия на дабигатран — идаруцизумаб — может применяться в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Первичная профилактика ВТЕ в ортопедической хирургии.

В таблице 12 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых кровотечение наблюдалось как побочная реакция в ходе лечения при показании первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий в двух основных клинических исследованиях, с указанием исследуемых доз.

Таблица 12

Количество (%) пациентов, у которых наблюдалась побочная реакция кровотечение

Показатель	Дабигатрана этексилат 150 мг 1 раз в день N (%)	Дабигатрана этексилат 220 мг 1 раз в день N (%)	Эноксапарин N (%)
Количество пациентов	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Массивное кровотечение	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Любое кровотечение	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (1,4)

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 13

Случаи кровотечений в исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Показатель	Дабигатран этексилат 110 мг 2 раза в сутки	Дабигатран этексилат 150 мг 2 раза в сутки	Варфарин
Количество рандомизированных пациентов	6015	6076	6022
Массивное кровотечение	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
внутричерепное кровотечение	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
желудочно-кишечное кровотечение	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
летальное кровотечение	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Незначительное кровотечение	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Любое кровотечение	1759 (14,78 %)	1997 (16,60 %)	2169 (18,39 %)

У пациентов, рандомизированных в группу применения дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в сутки или 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск возникновения угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с таковым у пациентов, получавших варфарин [p < 0,05]. Обе дозы дабигатрана этексилата также характеризовались статистически значимо более низкой общей частотой кровотечений. У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск массивных кровотечений по сравнению с пациентами, получавшими варфарин (отношение рисков 0,81 [p = 0,0027]). У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с пациентами, получавшими варфарин (отношение рисков 1,48 [p = 0,0005]). Этот эффект наблюдался преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Клинические преимущества дабигатрана этексилата в профилактике инсульта и системной эмболии, а также снижение риска внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином были зафиксированы в отдельных субгруппах пациентов, например, при почечной недостаточности, в пожилом возрасте, при одновременном применении других лекарственных средств, таких как антиагреганты или ингибиторы Р-gp. В то время как определённые субгруппы пациентов имеют повышенный риск массивных кровотечений при применении антикоагулянтов, избыточный риск кровотечения при применении дабигатрана может быть обусловлен желудочно-кишечным кровотечением, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛА).

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединённых основных исследований RE-COVER и RE-COVER II по лечению ТГВ/ТЭЛА. В объединённых исследованиях первичные конечные точки безопасности — массивные кровотечения, массивные или клинически значимые кровотечения и любые кровотечения — были значимо ниже по сравнению с применением варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 14

Случаи кровотечений в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, направленных на лечение ТГВ и ТЭЛА

Показатель	Дабигатран этексилат 150 мг 2 раза в день	Варфарин	Отношение рисков по сравнению с применением варфарина (95 % доверительный интервал)
Количество пациентов, включённых в анализ безопасности	2456	2462
Массивные кровотечения	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
массивное желудочно-кишечное кровотечение	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотечение, угрожающее жизни	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Массивное кровотечение / клинически значимое кровотечение	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Любое кровотечение	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Случаи кровотечений для обоих методов лечения оценивались после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся во время применения дабигатрана этексилата. Для варфарина включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-MEDY по профилактике ТГВ/ТЭ. Некоторые кровотечения (массивные/клинически значимые; любые) при номинальном уровне значимости 5 % были достоверно ниже у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Таблица 15

Случаи кровотечений в исследовании RE-MEDY, направленном на профилактику ТГВ и ТЭ

Показатель	Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки	Варфарин	Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95 % доверительный интервал)
Количество пациентов, включённых в анализ безопасности	1430	1426
Массивные кровотечения	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
внутричерепное кровотечение	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Невозможно рассчитать*
массивное желудочно-кишечное кровотечение	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Невозможно рассчитать*
кровотечение, угрожающее жизни	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Невозможно рассчитать*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Любое кровотечение	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
любое желудочно-кишечное кровотечение	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

В таблице 16 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-SONATE по профилактике ТГВ/ТЭ. Уровень комбинированных массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений, а также уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дабигатрана этексилат.

Таблица 16

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на профилактику ТГВ и ТЭ

Показатель	Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Отношение риска по сравнению с применением плацебо (95 % доверительный интервал)
Количество пациентов, включённых в анализ безопасности	684	659
Массивные кровотечения	2 (0,3 %)	0	Невозможно рассчитать *
внутричерепное кровотечение	0	0	Невозможно рассчитать *
массивное желудочно-кишечное кровотечение	2 (0,3 %)	0	Невозможно рассчитать *
кровотечение, угрожающее жизни	0	0	Невозможно рассчитать *
Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Любое кровотечение	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
любое желудочно-кишечное кровотечение	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46; 12,27)

* Отношение риска не оценивали, поскольку случаи не выявлены ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе пострегистрационного изучения населения неизвестной численности, точно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент сообщаемости оценивали как 7 событий на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 событий на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Рейн, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.