Pradaxa®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PRADAXA®

Composición:

Principio activo: dabigatrán etexilato;

1 cápsula contiene 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato);

Sustancias auxiliares: goma arábiga, ácido tartárico, hipromelosa, dimeticona, talco, hidroxipropilcelulosa;

Vaina de la cápsula: carragenina (E 407), cloruro de potasio, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132), hipromelosa, agua purificada;

Impresión en la cápsula con tinta negra SW-9008: laca, alcohol butílico, alcohol isopropílico, óxido de hierro negro (E 172), agua purificada, propilenglicol (E 1520), alcohol etílico anhidro, solución concentrada de amoníaco, hidróxido de potasio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas alargadas de hidroxipropilmetilcelulosa (tamaño 1) con tapón opaco de color azul claro con el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim en color negro y cuerpo de la cápsula opaco de color azul claro con el símbolo en color negro «R110», que contiene microgránulos amarillentos.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC B01A E07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El dabigatrán etexilato pertenece a la clase de profármacos de bajo peso molecular que carecen de actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en el plasma y el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina, y es el componente activo principal en el plasma.

Dado que la trombina (una serina proteasa) desempeña un papel clave en la conversión del fibrinógeno en fibrina dentro del sistema de coagulación sanguínea, su inhibición previene la formación de trombos. El dabigatrán inhibe tanto la trombina libre como la trombina unida al fibrina, así como la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efectos farmacodinámicos. Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante, según se observó en estudios de Fase II. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de protrombina parcial activado (aPTT) y el tiempo de coagulación de la euglobulina (TCE).

El ensayo cuantitativo del tiempo de trombina diluido calibrado (dTT) proporciona una estimación aproximada de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con los valores esperados. Si el resultado del ensayo del tiempo de trombina diluido calibrado (dTT) se encuentra en o por debajo del límite de cuantificación, se deben considerar pruebas adicionales de coagulación (TT, TCE y aPTT).

El TCE puede ofrecer una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

El ensayo del aPTT es ampliamente disponible y proporciona un indicador aproximado de la intensidad anticoagulante alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, el aPTT tiene una sensibilidad limitada y no es adecuado para determinar con precisión el efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas altas de dabigatrán. Aunque los valores elevados de aPTT deben interpretarse con precaución, indican la presencia de un efecto anticoagulante en el paciente.

Eficacia y seguridad clínicas. En el estudio clínico RE-LY se demostró que el dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg dos veces al día no es inferior a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con un menor riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia total o hemorragia mayor. La dosis de dabigatrán de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, muerte por enfermedad cardiovascular, hemorragia intracraneal y hemorragia total en comparación con la warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores con estas dosis fue comparable a la observada con warfarina. La frecuencia de infartos de miocardio con dabigatrán etexilato en dosis de 110 mg y 150 mg dos veces al día no aumentó significativamente en comparación con la warfarina (razón de riesgos 1,29; p=0,0929 y razón de riesgos 1,27; p=0,1240, respectivamente). Un efecto positivo significativo del dabigatrán etexilato frente a la warfarina es la mejora en el control del INR.

Datos de estudios no intervencionales.

En un estudio no intervencional (GLORIA-AF), se recopilaron prospectivamente (en su segunda fase) datos de seguridad y eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) recién diagnosticada, tratados con dabigatrán etexilato en condiciones de la vida real. El estudio incluyó a 4859 pacientes que recibieron dabigatrán etexilato (55 % recibieron 150 mg dos veces al día, 43 % recibieron 110 mg dos veces al día, 2 % recibieron 75 mg dos veces al día). El seguimiento fue de 2 años. Los valores medios de CHADS2 y HAS-BLED fueron 1,9 y 1,2, respectivamente. El tiempo medio de observación durante el tratamiento fue de 18,3 meses. Las hemorragias mayores se observaron en 0,97 casos por 100 pacientes-año. Las hemorragias graves se registraron en 0,46 casos por 100 pacientes-año, la hemorragia intracraneal en 0,17 casos por 100 pacientes-año y las hemorragias gastrointestinales en 0,60 casos por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular se observó en 0,65 casos por 100 pacientes-año.

Además, en un estudio no intervencional [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] realizado en más de 134 000 pacientes ancianos con fibrilación auricular no valvular (FANV) en Estados Unidos (equivalente a más de 37 500 pacientes-año de observación durante el tratamiento), el dabigatrán etexilato (84 % de los pacientes recibieron 150 mg 2 veces/día, 16 % recibieron 75 mg 2 veces/día) se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (razón de riesgos 0,80; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,67–0,96), hemorragia intracraneal (razón de riesgos 0,34; IC 95 %: 0,26–0,46) y mortalidad (razón de riesgos 0,86; IC 95 %: 0,77–0,96), así como con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (razón de riesgos 1,28; IC 95 %: 1,14–1,44) en comparación con la warfarina. No se observaron diferencias en el riesgo de hemorragia mayor (razón de riesgos 0,97; IC 95 %: 0,88–1,07).

Estas observaciones en condiciones de la vida real son coherentes con el perfil de seguridad y eficacia del dabigatrán etexilato establecido en el estudio RE-LY para la indicación indicada.

Pacientes que han sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent.

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto (Fase IIIb) con enmascaramiento de los puntos finales (PROBE), cuyo objetivo fue evaluar una terapia dual con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) en comparación con una terapia triple con warfarina (ajustada al INR entre 2,0–3,0) más clopidogrel o ticagrelor y AAS, en 2725 pacientes con fibrilación auricular no valvular que habían sido sometidos a ACP con colocación de stent (RE-DUAL PCI). Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día, o terapia triple con warfarina. Los pacientes ancianos fuera de Estados Unidos (mayores de 80 años en todos los países y mayores de 70 años en Japón) fueron aleatorizados para recibir terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg o terapia triple con warfarina. El punto final primario fue una combinación de hemorragias mayores definidas por el ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) o hemorragias clínicamente relevantes menores.

La frecuencia del punto final primario fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg, en comparación con el 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,52; IC 95 %: 0,42–0,63; p<0,0001 para no inferioridad y p<0,0001 para superioridad), y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente al 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,72; IC 95 %: 0,58–0,88; p<0,0001 para no inferioridad y p=0,002 para superioridad). Según un análisis descriptivo, la frecuencia de hemorragias mayores según la escala TIMI (terapia de trombólisis en infarto de miocardio) fue menor en ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato que en el grupo de terapia triple con warfarina: 14 eventos (1,4 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 37 eventos (3,8 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,37; IC 95 %: 0,20–0,68; p=0,002), y 16 eventos (2,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 30 eventos (3,9 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,51; IC 95 %: 0,28–0,93; p=0,03). En ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato se observó una frecuencia menor de hemorragia intracraneal que en el grupo de terapia triple con warfarina: 3 eventos (0,3 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 10 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,30; IC 95 %: 0,08–1,07; p=0,06), y 1 evento (0,1 %) en el grupo de terapia dual con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 8 eventos (1,0 %) en el grupo de terapia triple con warfarina (RR 0,12; IC 95 %: 0,02–0,98; p=0,047). En cuanto a la frecuencia del punto final combinado de eficacia (muerte, eventos tromboembólicos [infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y embolia sistémica] o revascularización no programada), ambos grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato no fueron inferiores al grupo de terapia triple con warfarina (13,7 % frente a 13,4 %, respectivamente; RR 1,04; IC 95 %: 0,84–1,29; p=0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los componentes individuales de los puntos finales de eficacia entre ninguno de los grupos de terapia dual con dabigatrán etexilato y el grupo de terapia triple con warfarina.

Estudios clínicos sobre la prevención de tromboembolismo en pacientes con válvula cardíaca mecánica.

En un estudio clínico realizado en pacientes que recientemente habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (por ejemplo, durante hospitalización) y en pacientes que habían sido sometidos a dicha cirugía más de tres meses antes, se observó un aumento de eventos tromboembólicos (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis de la válvula protésica, sintomáticas o asintomáticas) y un mayor número de hemorragias con el tratamiento con dabigatrán etexilato en comparación con la warfarina. En pacientes durante el período posoperatorio temprano, las hemorragias mayores se manifestaron principalmente como exudado hemorrágico en la cavidad pericárdica, especialmente en aquellos que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato (por ejemplo, al tercer día) tras la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (véase la sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, este se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La conversión del profármaco dabigatrán etexilato mediante hidrólisis catalizada por esterasas en el compuesto activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente del 6,5 %.

Tras la administración oral de dabigatrán etexilato, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido aumento de la concentración, alcanzando la Cmáx entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Absorción. La absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato evaluada durante los estudios entre 1 y 3 horas tras la cirugía fue relativamente baja en comparación con la absorción en voluntarios sanos, mostrando un perfil de AUC similar sin picos plasmáticos elevados. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 6 horas tras la dosis durante el período posoperatorio debido a factores concurrentes como anestesia, parálisis gastrointestinal y cirugía, independientemente de la forma oral del medicamento. Un estudio adicional mostró que la absorción lenta y retrasada generalmente solo se observa el día de la cirugía. En los días siguientes, la absorción del dabigatrán es rápida, alcanzando la concentración pico en plasma a las 2 horas tras la administración.

La comida no afecta la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo hasta la concentración máxima en plasma en 2 horas.

La Cmáx y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad tras la administración oral puede aumentar hasta un 75 % respecto a la forma de cápsula tras una dosis única y hasta un 37 % en estado de equilibrio cuando las microesferas se administran sin la cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Por lo tanto, se debe mantener siempre la integridad de las cápsulas de HPMC durante la aplicación clínica para evitar un aumento accidental de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. Se observó una unión baja (34–35 %), independiente de la concentración, del dabigatrán con las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución del dabigatrán (60–70 L) excede el volumen total de agua corporal, lo que indica una distribución moderada del dabigatrán en los tejidos.

Biocatransformación. El metabolismo y la eliminación del dabigatrán se estudiaron tras la administración de una dosis única intravenosa radiomarcada en voluntarios sanos de sexo masculino. Tras la administración intravenosa, el dabigatrán radiactivo se excretó principalmente por orina (85 %). La excreción fecal representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad original alcanzó entre el 88 % y el 94 % a las 168 horas tras la administración de dabigatrán. El dabigatrán se conjuga, formando acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales: 1-O, 2-O, 3-O y 4-O-acilglucurónidos, cada uno representando menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Se detectaron trazas de otros metabolitos solo mediante métodos analíticos altamente sensibles. El dabigatrán se excreta principalmente sin cambios por orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, lo que corresponde a la velocidad de filtración glomerular.

Eliminación

La concentración plasmática de dabigatrán disminuye de forma bifásica con un período de semivida terminal medio de 11 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Tras dosis múltiples, el período de semivida terminal fue de aproximadamente 12–14 horas. El período de semivida no dependió de la dosis. El período de semivida se prolonga en caso de disminución de la función renal (véase la tabla 1).

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal. En estudios de Fase I, la exposición (AUC) al dabigatrán tras la administración oral fue aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCl] entre 30 y 50 ml/min) en comparación con voluntarios adultos sin insuficiencia renal.

En un número reducido de voluntarios adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] de 10–30 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y el período de semivida aproximadamente 2 veces más largo en comparación con voluntarios sin insuficiencia renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Tabla 1

Período de semivida del dabigatrán en voluntarios sanos y personas con alteración de la función renal

Además, la exposición a dabigatrán (en los puntos de mínimo y máximo) se evaluó en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado con pacientes con fibrilación auricular no valvular y disfunción renal grave (clearance de creatinina [CrCl] de 15-30 ml/min) que recibían etexilato de dabigatrán 75 mg dos veces al día.

Como resultado de este régimen de dosificación, la concentración geométrica media en el punto mínimo, medida inmediatamente antes de la administración de la siguiente dosis, fue de 155 ng/ml (CVg 76,9 %), y la concentración geométrica media pico, medida dos horas después de la administración de la última dosis, fue de 202 ng/ml (CVg 70,6 %).

La depuración de dabigatrán mediante hemodiálisis se estudió en 7 pacientes adultos con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con una velocidad del dializado de 700 ml/min durante 4 horas y con una velocidad del flujo sanguíneo de 200 ml/min o de 350-390 ml/min. Esto provocó una reducción de la concentración de dabigatrán del 50 % y del 60 %, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional a una velocidad del flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuye con la reducción de la concentración plasmática. El procedimiento no influyó en la relación farmacodinámica/farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio farmacocinético específico de Fase I en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del AUC del 40 % al 60 % y una Cmáx superior en más del 25 % en comparación con pacientes jóvenes. El impacto de la edad sobre la exposición a dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY: aproximadamente un 31 % mayor concentración en pacientes ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % menor en pacientes < 65 años, en comparación con pacientes de 65 a 75 años (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la exposición a dabigatrán en 12 pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (clasificación de Child-Pugh clase B) en comparación con 12 pacientes de control (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Peso corporal. La concentración de dabigatrán fue aproximadamente un 20 % menor en pacientes adultos con un peso corporal > 100 kg en comparación con pacientes con un peso corporal entre 50 y 100 kg. La mayoría (80,8 %) de los voluntarios pertenecían a la categoría de ≥ 50 kg y < 100 kg, sin que se detectara una diferencia clara en la concentración de dabigatrán (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»). Los datos sobre la categoría de pacientes adultos con un peso corporal < 50 kg son limitados.

Sexo. La exposición al principio activo en los estudios sobre la prevención de eventos tromboembólicos venosos fue un 40 %-50 % mayor en pacientes del sexo femenino; no se recomienda ajuste de la dosis. Las pacientes del sexo femenino con fibrilación auricular presentaron concentraciones medias un 30 % más altas durante y después del tratamiento. No se recomienda ajuste de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pertenencia racial. No existen diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica de dabigatrán en pacientes de origen europeo, africano, latinoamericano, japonés o chino.

Interacciones farmacocinéticas. Los estudios de interacción in vitro no mostraron inhibición o inducción de las principales isoformas del citocromo P450. Esto se confirmó en estudios in vivo con voluntarios sanos, en los que no se observaron interacciones entre dabigatrán y sustancias activas como atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de cadera o rodilla.

Prevención del accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo, tales como: antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, insuficiencia cardíaca (Asociación Cardiológica de Nueva York [ACNY], clase ≥ II), diabetes mellitus o hipertensión arterial.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencia de TVP y EP en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Hemorragias activas clínicamente significativas.
• Lesión o estado considerado como factor de riesgo importante de hemorragia masiva, como úlcera gastroduodenal actual o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro o médula espinal u operación oftalmológica, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o patologías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas.
• Administración concomitante de cualquier medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, apixaban, etc.), excepto en condiciones específicas, como el cambio hacia o desde un tratamiento anticoagulante (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»), cuando la HNF se administra en dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto, o cuando la HNF se administra durante una ablación cateterizada por fibrilación auricular (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteración de la función hepática o enfermedad hepática que pueda afectar la supervivencia.
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes de P-gp: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y combinación fija glecaprevir/pibrentasvir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Válvula cardíaca artificial que requiera terapia anticoagulante (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones del transportador.

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se espera que la administración concomitante de inhibidores de P-gp (véase la tabla 2) aumente la concentración plasmática de dabigatrán. A menos que se indique lo contrario, se recomienda una observación clínica cuidadosa (para detectar signos de hemorragia o anemia) cuando se administre dabigatrán junto con inhibidores potentes de P-gp. Puede ser necesario reducir la dosis de dabigatrán cuando se administre en combinación con ciertos inhibidores de P-gp (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinamia»).

Tabla 2
Interacciones del transportador

Anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria.

Medicamentos cuya terapia no ha sido estudiada o cuya experiencia de uso es limitada y que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran concomitantemente con dabigatrán etexilato: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán y otros anticoagulantes orales (véase la sección «Contraindicaciones»), medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria, tales como antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfipirazona (véase la sección «Precauciones de uso»).

De acuerdo con los datos del estudio RE-LY de fase III (véase el apartado «Farmacodinamia»), la administración concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales junto con dabigatrán etexilato o con warfarina aumenta aproximadamente 2,5 veces la frecuencia de hemorragias mayores, principalmente durante la transición de un anticoagulante a otro (véase la sección «Contraindicaciones»). Además, el uso concomitante de antiagregantes, ácido acetilsalicílico (AAS) o clopidogrel aumenta aproximadamente al doble la frecuencia de hemorragias mayores tanto con dabigatrán etexilato como con warfarina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La HNF puede administrarse en las dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso o arterial central, o durante la ablación cateterística en la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 3

Interacción con anticoagulantes y medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria

Tabla 4

Otras interacciones

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y del dabigatrán.

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen in vitro ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera interacción entre el dabigatrán y los medicamentos correspondientes.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia. Dabigatrán etexilato debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones que conlleven un alto riesgo de hemorragia o cuando se administre simultáneamente con medicamentos que afecten la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier localización durante el tratamiento. Si se observa una disminución de la hemoglobina por causas desconocidas y/o del hematocrito o una reducción de la presión arterial, se debe investigar la posibilidad de hemorragia.

En caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada en la que sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante de dabigatrán, está disponible un agente específico de reversión, idarucizumab, para su administración. Dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis. Puede considerarse la conveniencia de administrar sangre total fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante, concentrados de plaquetas u otras opciones posibles (véase la sección «Sobredosificación»).

En los estudios clínicos, el uso de dabigatrán etexilato se asoció con altos niveles de hemorragias gastrointestinales mayores. El riesgo aumentado se observó en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) que recibieron el fármaco a una dosis de 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo adicionales (véase también la tabla 5) incluyen la administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS), o con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Factores de riesgo

Tabla 5

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Los datos en pacientes con un peso corporal < 50 kg son limitados (ver sección «Farmacocinética»).

Medidas preventivas y manejo del riesgo de hemorragia

Para la prevención de complicaciones hemorrágicas, ver la sección «Sobredosis».

Evaluación de beneficios y riesgos

Lesiones, estados, procedimientos y/o terapias farmacológicas (por ejemplo, AINEs, antiagregantes, ISRS e ISRN, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») que aumentan significativamente el riesgo de hemorragia grave deben evaluarse cuidadosamente en cuanto a beneficios y riesgos. El dabigatrán etexilato debe administrarse únicamente cuando los beneficios superen los riesgos de hemorragia.

Vigilancia clínica cuidadosa

Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia o anemia durante el tratamiento, especialmente en presencia de factores de riesgo combinados (ver Tabla 5 anterior).

Debe tenerse precaución al administrar dabigatrán etexilato junto con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores del P-gp), especialmente si aparece hemorragia, particularmente en pacientes con función renal disminuida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda una vigilancia clínica cuidadosa para detectar signos de hemorragia cuando se administren conjuntamente medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato (ver sección «Contraindicaciones»).

Ante la aparición de una hemorragia grave, debe interrumpirse el tratamiento, investigar la fuente de la hemorragia y considerar la posibilidad de utilizar un agente reversor específico (idarucizumab). El dabigatrán se elimina mediante hemodiálisis.

Uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Para prevenir hemorragias gastrointestinales, puede considerarse la conveniencia del uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Parámetros de laboratorio de coagulación

Aunque este medicamento generalmente no requiere monitorización anticoagulante, la determinación del efecto anticoagulante asociado al dabigatrán puede ser útil para detectar una exposición excesivamente elevada en presencia de factores de riesgo adicionales.

El tiempo de trombina diluido (TTd), el tiempo de coagulación de la sangre (TCS) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a las diferencias entre los distintos ensayos (ver sección «Farmacodinámica»).

La prueba de INR (índice normalizado internacional) no es fiable en pacientes que toman dabigatrán etexilato, ya que se han observado aumentos falsos positivos del INR. Por tanto, no debe realizarse la prueba de INR.

En la Tabla 6 se muestran los valores umbral inferiores de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados a un mayor riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 6

Valores umbral de las pruebas de coagulación que podrían estar asociados a un mayor riesgo de hemorragia

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo

El uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo puede considerarse si los resultados del análisis de TP, TCE o TCA no exceden el límite superior de la normalidad (LSN) según los valores de referencia locales.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos. Los pacientes que toman dabigatrán etexilato y que van a someterse a procedimientos quirúrgicos o invasivos tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Por lo tanto, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán etexilato antes de una intervención quirúrgica.

Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato durante la cardioversión. No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato a una dosis de 110 mg dos veces al día en pacientes con fibrilación auricular sometidos a ablación cateterizada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al interrumpir temporalmente el tratamiento antes de una intervención quirúrgica y se debe asegurar el monitoreo de la anticoagulación. La eliminación de dabigatrán puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Farmacocinética»). Se debe actuar con precaución en cualquier procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (ver sección «Contraindicaciones» y subsección «Farmacodinamia») puede ayudar a determinar si existe alteración en la hemostasia.

Cirugía de urgencia o procedimientos de emergencia. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. Cuando se requiere una reversión rápida del efecto anticoagulante, puede administrarse el agente específico de reversión idarucizumab. Dabigatrán puede eliminarse mediante hemodiálisis.

La reversión del tratamiento con dabigatrán conlleva un riesgo trombótico en los pacientes, relacionado con su enfermedad subyacente. El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya logrado un hemostasia adecuada.

Intervenciones quirúrgicas o procedimientos en situaciones subagudas. El uso de dabigatrán etexilato debe interrumpirse temporalmente. La intervención quirúrgica o procedimiento debe posponerse al menos 12 horas después de la última dosis de dabigatrán, si es posible. Si la intervención quirúrgica no puede posponerse, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de hemorragia frente a la urgencia del procedimiento antes de proceder.

Cirugía programada. Siempre que sea posible, el tratamiento con dabigatrán etexilato debe interrumpirse al menos 24 horas antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con riesgo elevado de hemorragia o en caso de cirugía mayor, cuando pueda ser necesaria la intervención para lograr la hemostasia, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato entre 2 y 4 días antes de la cirugía.

Tabla 7

Instrucciones para la interrupción del tratamiento antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar.

Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de aparición de hematoma espinal o epidural puede aumentar en caso de punción traumática o repetida y del uso prolongado postoperatorio de catéteres epidurales. Tras la extracción del catéter, se debe esperar al menos 2 horas antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Dichos pacientes requieren una observación cuidadosa de los síntomas neurológicos y de los signos de hematoma espinal o epidural.

Fase postoperatoria.

La administración de dabigatrán etexilato debe reanudarse/iniciarse tras procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas tan pronto como lo permita la situación clínica y se haya alcanzado un nivel adecuado de hemostasia.

Los pacientes con riesgo de hemorragia o con riesgo de efecto excesivo, especialmente con función renal disminuida (véase también la tabla 5), deben ser tratados con precaución (véase la sección «Precauciones de uso» y el apartado «Farmacodinámica»).

Pacientes con alto riesgo de mortalidad tras intervención quirúrgica y factores genéticos de riesgo de eventos tromboembólicos.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes son limitados, por lo que el tratamiento debe realizarse con precaución.

Cirugía por fractura de huesos de la cadera.

No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato en pacientes que han sido sometidos a cirugía por fractura de huesos de la cadera, por lo que no se recomienda el tratamiento.

Alteración de la función hepática.

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas que superan más de dos veces los valores máximos normales fueron excluidos de los estudios principales. Debido a la falta de experiencia, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en este grupo de pacientes. El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática que puedan afectar la supervivencia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con inductores de P-gp.

Se espera que la administración concomitante de inductores de P-gp provoque una disminución de los niveles plasmáticos de dabigatrán, por lo que debe evitarse la administración conjunta con este grupo de medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y el apartado «Farmacocinética»).

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

Los anticoagulantes orales directos (AOD), incluyendo el dabigatrán etexilato, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con reacción positiva triple (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con AOD puede asociarse con un aumento en la frecuencia de eventos trombóticos recurrentes en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Infarto de miocardio (IM).

En el estudio clínico de fase III RE-LY (prevención de ACVA, véase el apartado «Farmacodinámica»), la frecuencia general de IM fue del 0,82 %, 0,81 % y 0,64 %/año con dabigatrán etexilato a dosis de 110 mg dos veces al día, dabigatrán etexilato a dosis de 150 mg dos veces al día y warfarina, respectivamente. El riesgo relativo aumentó en un 29 % y 27 % con dabigatrán en comparación con warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto más alto de IM se observó en los siguientes subgrupos con riesgo relativo similar: pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, pacientes ≥ 65 años con diabetes mellitus o enfermedad de la arteria coronaria, pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes que recibían ácido acetilsalicílico con clopidogrel o solo clopidogrel.

En tres estudios controlados activamente de fase III sobre TVP/EP, se observó una tasa más alta de infarto de miocardio en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina: 0,4 % y 0,2 % respectivamente en los estudios de corta duración RE-COVER y RE-COVER II, y 0,8 % y 0,1 % en el estudio de larga duración RE-MEDY. El aumento fue estadísticamente significativo en estos estudios (p = 0,022).

Según los datos del estudio RE-SONATE, en el que se comparó dabigatrán etexilato con placebo, la tasa de infarto de miocardio fue del 0,1 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y del 0,2 % en los que recibieron placebo.

Pacientes con cáncer (TVP/EP)

No se han investigado la eficacia ni la seguridad del uso en este grupo de pacientes.

Precauciones especiales de uso. Al extraer las cápsulas de PRADAXA del blíster, deben seguirse las siguientes instrucciones: separar un blíster individual del resto a lo largo de la línea perforada; extraer la cápsula dura del blíster justo antes de su ingestión; retirar la lámina de aluminio del blíster sin presionar la cápsula a través de la misma.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con PRADAXA.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de PRADAXA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. No se debe usar dabigatrán etexilato durante el embarazo, excepto si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en lactantes alimentados con leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con PRADAXA.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad en humanos.

En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad de las hembras, consistente en una disminución del número de implantaciones y un aumento de las pérdidas preimplantacionales a una dosis de 70 mg/kg (nivel de exposición en plasma sanguíneo 5 veces superior al de humanos). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad de las hembras. No se detectó efecto sobre la fertilidad de los machos. A dosis tóxicas para las hembras (nivel de exposición en plasma sanguíneo 5–10 veces superior al de humanos), se observó disminución del peso fetal y de la viabilidad embrionaria, junto con un aumento de alteraciones fetales en ratas y conejos. En un estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad intrauterina a dosis tóxicas para las hembras (dosis en la que el nivel de exposición en plasma sanguíneo supera en 4 veces al de humanos).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dabigatrán etexilato no tiene o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Profilaxis primaria de la tromboembolia venosa (a continuación, TVP) en cirugía ortopédica.

Las dosis recomendadas de dabigatrán etexilato y la duración del tratamiento para la profilaxis primaria de la TVP en cirugía ortopédica se indican en la tabla 8.

Tabla 8

Dosis recomendadas y duración del tratamiento para la profilaxis primaria de la TVP en cirugía ortopédica

*Para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal que toman verapamilo simultáneamente, véase «Pacientes de grupos especiales».

Para ambas intervenciones quirúrgicas: si no se ha logrado la hemostasia, el inicio del tratamiento debe retrasarse. Si el tratamiento no comenzó el día de la cirugía, debe iniciarse con 2 cápsulas al día.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

Para todos los pacientes, y especialmente para los pacientes de edad avanzada (>75 años), ya que las alteraciones de la función renal pueden ser frecuentes en este grupo de edad:

• Antes de iniciar la terapia con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha deterioro de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación y uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (CLcr en ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Dosis olvidada

Se recomienda continuar con la dosis diaria de dabigatrán etexilato a la misma hora al día siguiente.

No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

No se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato sin consultar al médico. Se debe advertir a los pacientes que deben acudir al médico si presentan síntomas gastrointestinales, como dispepsia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Transición del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral

Antes de pasar del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 24 horas tras la última dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatrán etexilato

Se interrumpe el anticoagulante parenteral y se administra dabigatrán etexilato entre 0 y 2 horas antes del momento previsto para la administración de la terapia alternativa o en el momento de la interrupción del tratamiento, si se requiere continuar la terapia (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteraciones de la función renal

El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se recomienda reducir la dosis en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) (véase la tabla 8 anterior y las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de la glucoproteína P de leve a moderada, por ejemplo amiodarona, quinidina o verapamilo

Debe reducirse la dosis de dabigatrán etexilato según se indica en la tabla 8 (véanse también las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En este caso, dabigatrán etexilato y los medicamentos mencionados deben administrarse al mismo tiempo.

En pacientes con insuficiencia renal moderada que toman verapamilo, la dosis de dabigatrán etexilato debe reducirse a 75 mg al día (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda reducir la dosis en pacientes de edad avanzada (>75 años) (véase la tabla 8 anterior y las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Peso corporal

La experiencia clínica con el uso en pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg con el régimen de dosificación recomendado es limitada. A pesar de los datos clínicos y cinéticos disponibles, no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (prevención del AC/AVC).

Tratamiento del TEP y la ETV, y prevención de la recurrencia del TEP y la ETV en adultos.

Tabla 9

Dosis recomendadas para AC/AVC, ETV y TEP

En caso de TVP/EP, se recomienda administrar 220 mg de dabigatrán etexilato: 1 cápsula de 110 mg 2 veces al día. Esta dosis se basa en un análisis farmacocinético y farmacodinámico y no se ha estudiado en condiciones clínicas. Véanse la información indicada a continuación y las secciones «Precauciones de empleo», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética».

En caso de intolerancia al dabigatrán etexilato, los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar inmediatamente con su médico para pasar a una terapia alternativa adecuada para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica asociada con la fibrilación auricular, así como para el tratamiento de la TVP y la EP.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato

En todos los pacientes, y especialmente en personas de edad avanzada (> 75 años), ya que la alteración de la función renal puede ser frecuente en este grupo de edad:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina para excluir una insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min) (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).
• Se debe evaluar la función renal si se sospecha deterioro de la misma durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o administración concomitante con ciertos medicamentos).

Requisitos adicionales para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y para pacientes de 75 años o más:

• Durante el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal al menos una vez al año, o con mayor frecuencia según las circunstancias clínicas específicas, cuando se espere una posible disminución o deterioro de la función renal (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o administración concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para evaluar la función renal (CLCr en ml/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Tabla 10

Duración del tratamiento en FA, TVP y EP

Dosificación olvidada

La dosis olvidada de dabigatrán etexilato puede tomarse hasta 6 horas antes de la hora prevista para la siguiente dosis. Si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada.

No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

El tratamiento con dabigatrán etexilato no debe interrumpirse sin consulta médica. Se debe advertir a los pacientes que, si presentan síntomas gastrointestinales como dispepsia, deben ponerse en contacto con su médico (ver sección «Reacciones adversas***»***).

Transición del dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral

Antes de pasar del tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 12 horas tras la última dosis tomada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición de anticoagulantes parenterales al dabigatrán etexilato

Tras la interrupción del anticoagulante parenteral, el tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse entre 0 y 2 horas antes del momento previsto para la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la interrupción del tratamiento con anticoagulante parenteral en caso de tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Transición del dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Condiciones para la transición al uso de AVK según el aclaramiento de creatinina (CrCl):

• CrCl ≥ 50 ml/min: iniciar el AVK 3 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato;
• CrCl ≥ 30 – <50 ml/min: iniciar el AVK 2 días antes de interrumpir el dabigatrán etexilato.

Dado que el dabigatrán etexilato puede elevar la relación internacional normalizada (INR), el INR reflejará adecuadamente el efecto del AVK solo 2 días después de la interrupción del dabigatrán etexilato. Hasta entonces, el valor del INR debe interpretarse con precaución.

Transición de antagonistas de la vitamina K (AVK) al dabigatrán etexilato

Debe interrumpirse el uso de antagonistas de la vitamina K. El dabigatrán etexilato puede administrarse tan pronto como la relación internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Cardioversión (prevención de ACFA)

Los pacientes pueden continuar tomando dabigatrán etexilato durante la cardioversión.

Ablación por catéter en fibrilación auricular (prevención de ACFA)

No existen datos sobre el uso de dabigatrán etexilato a la dosis de 110 mg dos veces al día.

Angioplastia coronaria percutánea (ACPC) con colocación de stent (prevención de ACFA)

Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que hayan sido sometidos a ACPC con colocación de stent pueden tratarse con dabigatrán etexilato en combinación con agentes antiagregantes tras alcanzar el hemostasis (ver sección «Farmacodinamia»).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Para conocer las particularidades de ajuste de dosis en este grupo, ver la tabla 9 anterior.

Pacientes con riesgo de hemorragia

Los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (ver secciones «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas») deben ser monitorizados clínicamente de forma cuidadosa (en busca de signos de hemorragia o anemia). El ajuste individual de la dosis puede considerarse según criterio médico tras evaluar los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente (ver tabla 9 anterior). Una prueba de coagulación (ver sección «Precauciones especiales de uso») puede ayudar a identificar a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a una exposición excesiva al dabigatrán. Si se detecta una exposición excesiva al dabigatrán en pacientes con alto riesgo de hemorragia, se recomienda una dosis reducida de 220 mg: 1 cápsula de 110 mg dos veces al día. En caso de hemorragia clínicamente significativa, debe interrumpirse el tratamiento.

A los pacientes con gastritis, esofagitis o enfermedad por reflujo gastroesofágico se les puede considerar una reducción de la dosis debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (ver tabla 9 anterior y sección «Precauciones especiales de uso»).

Alteraciones de la función renal

El tratamiento con dabigatrán etexilato está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50–≤ 80 ml/min). Para pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min), la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 300 mg: 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de hemorragia, puede considerarse una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 220 mg: 1 cápsula de 110 mg dos veces al día (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Farmacocinética»). Se recomienda un seguimiento clínico cuidadoso en pacientes con alteración de la función renal.

Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores del glucoproteína P de intensidad leve a moderada, como amiodarona, quinidina o verapamilo

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra concomitantemente con amiodarona o quinidina (ver secciones «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

En pacientes que toman verapamilo concomitantemente, debe reducirse la dosis (ver tabla 9 anterior y secciones «Precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En este caso, el dabigatrán etexilato y el verapamilo deben administrarse simultáneamente.

Peso corporal

No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»), pero se recomienda un control clínico cuidadoso en pacientes con peso corporal < 50 kg (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Este medicamento se administra por vía oral. La cápsula puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua para facilitar su paso al estómago. Debe advertirse a los pacientes de que no deben abrir la cápsula, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacocinética»).

Población pediátrica

No existe justificación para el uso de PRADAXA en niños para las siguientes indicaciones:

• prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla;
• prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular;
• tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).

Sobredosis

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas aumentan el riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, una prueba de coagulación puede ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones especiales de uso» y subsección «Farmacodinamia»). Una prueba de TTPa cuantitativa calibrada o una medición repetida del TTPa permite predecir cuándo se alcanzarán niveles determinados de dabigatrán (ver subsección «Farmacodinamia»). Como medida adicional, puede considerarse iniciar diálisis.

Un exceso de anticoagulación puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, el dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; sin embargo, la experiencia clínica con diálisis es limitada (ver subsección «Farmacocinética»).

Manejo de complicaciones hemorrágicas

Ante complicaciones hemorrágicas, debe interrumpirse el tratamiento y determinarse la fuente de la hemorragia. Debe considerarse la necesidad de tratamiento de soporte adecuado según la situación clínica, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o reposición del volumen sanguíneo circulante, según indicación médica.

En caso de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia incontrolada, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del dabigatrán, puede administrarse un agente específico de reversión (idarucizumab) que tenga efecto antagonista sobre el efecto farmacodinámico del dabigatrán (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Puede considerarse la conveniencia de utilizar concentrados de factores de coagulación (activados o no activados) o factor VIIa recombinante. Existen algunos datos experimentales sobre el papel de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero la evidencia sobre su beneficio clínico y el riesgo potencial de recurrencia de eventos tromboembólicos es muy limitada. Las pruebas de coagulación pueden volverse inexactas tras la administración de estos concentrados. Debe tenerse precaución al interpretar estos resultados. También debe tenerse precaución al usar concentrados de plaquetas en casos de trombocitopenia o cuando se hayan usado antiagregantes de acción prolongada. El tratamiento sintomático debe realizarse según las indicaciones del médico.

Puede considerarse la consulta con un experto en coagulación en caso de hemorragias masivas (si está disponible).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del dabigatrán etexilato se evaluó en ensayos clínicos en aproximadamente 64 000 pacientes; de ellos, unos 35 000 pacientes recibieron tratamiento con dabigatrán etexilato.

En general, se observaron reacciones adversas en el 9 % de los pacientes sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (tratamiento de corta duración hasta 42 días), en el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (tratamiento prolongado de más de 3 años), en el 14 % de los pacientes tratados por TEP/TEV y en el 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TEP y TEV.

La reacción adversa más frecuente fue el sangrado, observado aproximadamente en el 14 % de los pacientes con tratamiento de corta duración debido a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, en el 16,6 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, y en el 14,4 % de los pacientes tratados por TEP/TEV. Además, el sangrado ocurrió en el 19,4 % de los pacientes en el estudio RE-MEDY para la prevención de TEP/TEV y en el 10,5 % de los pacientes en el estudio RE-SONATE para la prevención de TEP/TEV.

Dado que los grupos de pacientes tratados según los tres indicaciones no son comparables y los casos de sangrado se distribuyen por sistemas orgánicos, la descripción breve de hemorragias mayores y de cualquier tipo se presenta separada por indicación y se muestra en las Tablas 12–15.

Aunque en los estudios clínicos las hemorragias fueron raras, pueden ser masivas o graves y, independientemente de la localización, provocar pérdida de capacidad funcional, poner en riesgo la vida o incluso conducir a un resultado letal.

En la Tabla 11 se muestran las reacciones adversas identificadas durante los estudios y a partir de datos poscomercialización según indicaciones para profilaxis primaria de tromboembolismo venoso tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, así como tratamiento y prevención del trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, clasificadas por sistema orgánico y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10),

Descripción de reacciones adversas individuales

Sangrado

Debido al mecanismo farmacológico de acción, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse con un riesgo aumentado de sangrado oculto o manifiesto, que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano. Los síntomas y la gravedad (incluyendo resultados fatales) dependen de la localización, grado y extensión del sangrado y/o anemia. Durante los estudios clínicos, los sangrados de membranas mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarios) se observaron con mayor frecuencia con el tratamiento prolongado con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK (antagonistas de la vitamina K). Por lo tanto, además de una adecuada vigilancia clínica, los análisis de laboratorio de hemoglobina/hematocrito son importantes para detectar sangrados ocultos. El riesgo de sangrado puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal y/o en aquellos con terapia concomitante que afecte la hemostasia o con inhibidores potentes de la P-gp (ver sección «Instrucciones de uso»: Riesgo de sangrado). Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea o edemas de causa desconocida, disnea y shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas conocidas, tales como síndrome compartimental, insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada con la terapia anticoagulante, observadas en pacientes con factores de riesgo predisponentes durante el uso de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, la posibilidad de sangrado debe considerarse al evaluar el estado de cualquier paciente que reciba terapia anticoagulante. Un fármaco específico de reversión para dabigatrán, la idarucizumab, puede utilizarse en caso de sangrado incontrolado (ver sección «Sobredosis»).

Prevención primaria de la TEV en cirugía ortopédica.

En la Tabla 12 se muestran los datos sobre el número (%) de pacientes en los que se observó sangrado como reacción adversa durante el tratamiento indicado para la prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en dos estudios clínicos fundamentales, indicando las dosis ensayadas.

Tabla 12

Número (%) de pacientes con reacción adversa de sangrado

Prevención del ictus y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular con uno o más factores de riesgo.

En la tabla 13 se presentan los datos sobre eventos hemorrágicos, desde graves hasta cualquier tipo de hemorragia, observados durante el estudio principal de prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 13

Eventos hemorrágicos en los estudios de prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

En los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de dabigatrán etexilato a una dosis de 110 mg dos veces al día o de 150 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias graves y hemorragias intracraneales en comparación con los pacientes que recibieron warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato también se asociaron con una frecuencia total de hemorragias estadísticamente significativa y menor. En los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de dabigatrán etexilato a 110 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias mayores en comparación con los pacientes que recibieron warfarina (razón de riesgos 0,81 [p = 0,0027]). En los pacientes asignados al grupo de dabigatrán etexilato a 150 mg dos veces al día, se observó un riesgo significativamente mayor de hemorragias gastrointestinales mayores en comparación con los pacientes que recibieron warfarina (razón de riesgos 1,48 [p = 0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes de 75 años o más.

Las ventajas clínicas del dabigatrán etexilato respecto a la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico, así como el menor riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con warfarina, se han observado en subgrupos individuales, por ejemplo, según la insuficiencia renal, la edad, la administración concomitante de otros medicamentos, como agentes antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la glucoproteína P. Aunque ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo aumentado de hemorragia mayor con anticoagulantes, el riesgo adicional de hemorragia con dabigatrán podría deberse principalmente a hemorragias gastrointestinales, que pueden ocurrir durante los primeros 3-6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento del TEP y la ETV y prevención del TEP y la ETV recurrentes en adultos (tratamiento del TEP/ETV).

En la Tabla 14 se muestran los datos sobre los casos de hemorragia observados durante los estudios principales combinados RE-COVER y RE-COVER II sobre el tratamiento del TEP/ETV. En los estudios combinados, los puntos finales primarios de seguridad de hemorragia mayor, hemorragia mayor o clínicamente relevante y cualquier hemorragia fueron significativamente menores en comparación con warfarina, con un nivel alfa nominal del 5 %.

Tabla 14

Casos de hemorragia en los estudios RE-COVER y RE-COVER II dirigidos al tratamiento del TEP y la ETV

Los casos de sangrado para ambos métodos de tratamiento fueron evaluados tras la primera administración de dabigatrán etexilato o warfarina tras finalizar la terapia parenteral (solo el período de tratamiento oral). Los datos presentados incluyen todos los casos de sangrado observados durante la administración de dabigatrán etexilato. Para warfarina, se incluyeron todos los casos de sangrado excepto aquellos observados durante el período de transición de la terapia parenteral a warfarina.

En la Tabla 15 se muestran los datos sobre los casos de sangrado observados durante el estudio principal RE-MEDY de prevención del TEP/TVG. Algunos sangrados (mayores/clínicamente relevantes; cualquiera) a un nivel de significación nominal del 5 % fueron significativamente más bajos en los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

Tabla 15

Casos de sangrado en el estudio RE-MEDY dirigido a la prevención del TEP y TVG

* La relación de riesgo no se evaluó, ya que no se identificaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

En la tabla 16 se presentan los datos sobre los casos de hemorragias observados durante el estudio principal RE-SONATE de prevención del TEP/EP. La tasa combinada de hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes, así como la tasa de cualquier hemorragia a un nivel alfa nominal del 5 %, fue significativamente menor en los pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

Tabla 16

Casos de hemorragia en el estudio RE-SONATE dirigido a la prevención del TEP y EP

* No se evaluó la relación de riesgo, ya que no se identificaron casos en ninguno de los grupos de pacientes.

Agranulocitosis y neutropenia

Se han notificado muy raramente casos de agranulocitosis y neutropenia durante el uso de dabigatrán etexilato. Dado que los eventos adversos se notificaron durante la vigilancia poscomercialización en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con precisión la frecuencia de aparición. El coeficiente de notificación se estimó en 7 eventos por millón de paciente-años respecto a agranulocitosis y en 5 eventos por millón de paciente-años respecto a neutropenia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 25 °C. ¡Conservar en un lugar inaccesible para los niños!

Envase.

10 cápsulas por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.