Pradaxa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PRADAXA® (PRADAXA®)

Skład:

substancja czynna: dabigatranu eteksylat;

1 kapsułka zawiera dabigatranu eteksylatu (w postaci soli mezylowej) 110 mg;

substancje pomocnicze: akacja, kwas winny, hydroksypropylometyloceluloza, dimetykon, talk, hydroksypropyloceluloza;

otoczka kapsułki: karagenan (E 407), chlorek potasu, ditlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132), hydroksypropylometyloceluloza, woda oczyszczona;

napis na kapsułce atramentem czarnym SW-9008: lak, alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, tlenek żelaza czarny (E 172), woda oczyszczona, glikol propylenowy (E 1520), alkohol etylowy bezwodny, stężony roztwór amoniaku, wodorotlenek potasu.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: długie kapsułki z hydroksypropylo-metylocelulozy (rozmiar 1) z nieprzezroczystym, jasnoniebieskim kapturkiem z symbolem firmy Boehringer Ingelheim w kolorze czarnym oraz nieprzezroczystym, jasnoniebieskim korpusie kapsułki z czarnym symbolem „R110”, zawierające żółtawe peletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory trombiny.

Kod ATX B01A E07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Dabigatran eteksylat należy do małocząsteczkowych leków prolek, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylat jest szybko wchłaniany i przekształcany w dabigatran poprzez katalizowany przez esterazy hydrolizę w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, konkurencyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i głównym aktywnym składnikiem w osoczu.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) aktywuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę w układzie krzepnięcia krwi, jej hamowanie zapobiega powstawaniu skrzepliny. Dabigatran hamuje działanie wolnej trombiny, trombiny związanej z fibryną oraz wywołanej przez trombinę agregacji płytek krwi.

Wpływ farmakodynamiczny. W badaniach II fazy stwierdzono wyraźną korelację między stężeniem dabigatranu w osoczu a stopniem działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (CT), czas protrombinowy częściowy aktywowany (APTT) oraz czas krzepnięcia (CK).

Ilościowy test kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (CTr) pozwala na oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanym. Jeśli wynik testu kalibrowanego rozcieńczonego czasu trombinowego (CTr) jest na poziomie lub poniżej granicy oznaczalności, należy rozważyć dodatkowe badania koagulacyjne (CT, CK, APTT).

CK może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest powszechnie stosowany i dostarcza przybliżonego wskaźnika intensywności działania przeciwzakrzepowego osiąganego przez dabigatran. Jednakże test APTT charakteryzuje się ograniczoną czułością i nie nadaje się do dokładnego ilościowego oznaczania wpływu przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Choć wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wskazują one na działanie przeciwzakrzepowe u pacjenta.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. W badaniu klinicznym RE-LY wykazano, że dabigatran eteksylat w dawce 110 mg dwa razy dziennie nie ustępuje warfarynie w zapobieganiu udarom mózgu i embolii systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym (MPBZ) przy jednoczesnym niższym ryzyku krwawienia wewnątrzczaszkowego, krwawienia ogólnego lub krwawienia dużego. Dawka dabigatranu 150 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, śmierci z przyczyn naczyniowych, krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia ogólnego w porównaniu z warfaryną. Częstość krwawień dużych przy tych dawkach była porównywalna z taką obserwowaną przy warfarynie. Częstość zawałów mięśnia serca przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu w dawkach 110 mg i 150 mg dwa razy dziennie w porównaniu z warfaryną praktycznie nie wzrosła (stosunek ryzyka 1,29; p=0,0929 oraz stosunek ryzyka 1,27; p=0,1240 odpowiednio). Istotnym pozytywnym wpływem dabigatranu eteksylatu w porównaniu z warfaryną jest poprawa monitorowania INR.

Dane z badań niezależnych od interwencji.

W niezależnym badaniu (GLORIA-AF) prospektywnie (w fazie II) gromadzono dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z nowo rozpoznanym migotaniem przedsionków bezzastawkowym (MPBZ), którzy otrzymywali dabigatran eteksylat w warunkach rzeczywistych. Badanie objęło 4859 pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylat (55% otrzymywało dawkę 150 mg dwa razy dziennie, 43% – 110 mg dwa razy dziennie, 2% – 75 mg dwa razy dziennie). Obserwacja trwała 2 lata. Średnie wartości CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni okres obserwacji podczas leczenia wyniósł 18,3 miesiąca. Krwawienia duże wystąpiły u 0,97 przypadku na 100 pacjentów-roku. Krwawienia zagrażające życiu zarejestrowano u 0,46 przypadku na 100 pacjentów-roku, krwawienie wewnątrzczaszkowe – u 0,17 przypadku na 100 pacjentów-roku, a krwawienia przewodu pokarmowego – u 0,60 przypadku na 100 pacjentów-roku. Udar mózgu wystąpił u 0,65 przypadku na 100 pacjentów-roku.

Ponadto, w niezależnym badaniu [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] przeprowadzonym u ponad 134 000 starszych pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym (MPBZ) w USA (równowartość ponad 37 500 pacjentów-roku obserwacji podczas terapii), dabigatran eteksylat (84% pacjentów przyjmujących 150 mg 2 razy dziennie, 16% pacjentów przyjmujących 75 mg 2 razy dziennie) był skojarzony z niższym ryzykiem udaru niedokrwiennego (stosunek ryzyka 0,80; 95% przedział ufności [PU] 0,67–0,96), krwawienia wewnątrzczaszkowego (stosunek ryzyka 0,34; PU 0,26–0,46) oraz śmiertelności (stosunek ryzyka 0,86; PU 0,77–0,96), a także z wyższym ryzykiem krwawienia przewodu pokarmowego (stosunek ryzyka 1,28; PU 1,14–1,44) w porównaniu z warfaryną. W przypadku porównania ryzyka krwawienia dużego nie stwierdzono różnic (stosunek ryzyka 0,97; PU 0,88–1,07).

Te obserwacje w warunkach rzeczywistych są zgodne z profilem bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu eteksylatu ustalonym w badaniu RE-LY przy stosowaniu zgodnie z wskazaniami.

Pacjenci po przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PTCA) z implantacją stentu

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (faza IIIb) z maskowaniem punktów końcowych (PROBE), którego celem była ocena terapii podwójnej z zastosowaniem dabigatranu eteksylatu (w dawce 110 mg lub 150 mg dwa razy dziennie) plus klopidogrel lub tikagrelor (antagonista P2Y12) w porównaniu z terapią potrójną warfaryną (dostosowaną do INR 2,0–3,0) plus klopidogrel lub tikagrelor i ASA, w grupie 2725 pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym, którzy przeszli PTCA ze stentowaniem (RE-DUAL PCI). Pacjentów losowano do grupy terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 110 mg dwa razy dziennie, grupy terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub grupy terapii potrójnej z warfaryną. Pacjentów starszych poza Stanami Zjednoczonymi (w wieku powyżej 80 lat dla wszystkich krajów oraz powyżej 70 lat dla Japonii) losowano do terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 110 mg lub terapii potrójnej z warfaryną. Pierwotnym punktem końcowym była złożona końcowa klinicznie istotna krwawienia duże lub klinicznie istotne krwawienia mniejsze zgodnie z definicją ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy).

Częstość osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego wyniosła 15,4% (151 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 110 mg w porównaniu do 26,9% (264 pacjentów) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,52; 95% PU 0,42, 0,63; P<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz P<0,0001 dla wyższej skuteczności) oraz 20,2% (154 pacjentów) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg w porównaniu do 25,7% (196 pacjentów) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,72; 95% PU 0,58, 0,88; P<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności oraz P=0,002 dla wyższej skuteczności). Zgodnie z analizą opisową częstość krwawień dużych według skali TIMI (tromboliza w zawałcie mięśnia serca) była niższa w obu grupach terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem niż w grupie terapii potrójnej z warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8%) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,37; 95% PU 0,20, 0,68; P=0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1%) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9%) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,51; 95% PU 0,28, 0,93; P=0,03). W obu grupach terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem zaobserwowano niższą częstość krwawienia wewnątrzczaszkowego niż w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną: 3 zdarzenia (0,3%) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0%) w grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,30; 95% PU 0,08, 1,07; P=0,06) oraz 1 zdarzenie (0,1%) w grupie terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem w dawce 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0%) w odpowiedniej grupie terapii potrójnej z warfaryną (WS 0,12; 95% PU 0,02, 0,98; P=0,047). Pod względem częstości osiągnięcia złożonego punktu końcowego skuteczności obejmującego zgon, zdarzenia tromboemboliczne (zawał mięśnia serca, udar, embolia systemowa) lub nieplanowaną rewaskularyzację obie grupy terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem razem nie ustępowały grupie terapii potrójnej z warfaryną (13,7% kontra 13,4% odpowiednio; WS 1,04; 95% PU 0,84, 1,29; P=0,0047 dla nie mniejszej skuteczności). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w poszczególnych składnikach punktów końcowych skuteczności między żadną z grup terapii podwójnej z dabigatranem eteksylatem a grupą terapii potrójnej z warfaryną.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom tromboembolicznym u pacjentów z mechanicznym zastawką serca

W badaniu klinicznym u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca (np. w czasie hospitalizacji), oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wymiany mechanicznej zastawki serca ponad 3 miesiące wcześniej, stwierdzono zwiększoną liczbę zdarzeń tromboembolicznych (głównie udary oraz zakrzepica sztucznej zastawki z objawami klinicznymi i/lub bezobjawowa) oraz większą liczbę krwawień przy leczeniu dabigatranem eteksylatem w porównaniu z warfaryną. U pacjentów w wczesnym okresie popołożeniowym krwawienia duże występowały głównie w postaci wylewu krwi do przestrzeni opłucnowej, szczególnie u pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie dabigatranu eteksylatu (np. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylat jest szybko i całkowicie przekształcany w dabigatran, który jest aktywną formą w osoczu. Przekształcenie leku prolek dabigatran eteksylat poprzez katalizowaną przez esterazy hydrolizę do aktywnej substancji dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Absolutna biodostępność dabigatranu po doustnym przyjęciu dabigatranu eteksylatu wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylatu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia z osiągnięciem Cmax w ciągu 0,5–2 godzin po podaniu.

Wchłanianie. Ocena wchłaniania dabigatranu eteksylatu w okresie pooperacyjnym 1–3 godziny po zabiegu chirurgicznym wykazała stosunkowo niską wartość w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników i wykazała równy profil AUC bez wysokich stężeń szczytowych w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 6 godzin po podaniu w okresie pooperacyjnym z powodu współistniejących czynników, takich jak znieczulenie, niedrożność przewodu pokarmowego i interwencja chirurgiczna, niezależnie od formy doustnej leku. Dodatkowe badanie wykazało, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zazwyczaj tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, z osiągnięciem stężenia szczytowego w osoczu 2 godziny po podaniu leku.

Żywność nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylatu, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po podaniu doustnym może wzrosnąć o 75% w porównaniu z formą kapsułkową po podaniu pojedynczej dawki oraz o 37% w stanie równowagi, gdy granulki są stosowane bez powłoki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC). Dlatego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC w zastosowaniu klinicznym w celu zapobiegania przypadkowemu wzrostowi biodostępności dabigatranu eteksylatu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład. Stwierdzono niskie (34–35%), niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami osocza człowieka. Objętość rozkładu dabigatranu wynosząca 60–70 l przekracza objętość całkowitej wody organizmu, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie dabigatranu w tkankach.

Biota transformacja. Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu jednorazowej dawki wewnątrznie do zdrowych ochotników męskich. Po wewnątrznie podaniu radioznakowanego dabigatranu radioaktywność była wydalana głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem wynosiło 6% podanej dawki. Odzyskanie wyjściowej radioaktywności do poziomu 88–94% miało miejsce w ciągu 168 godzin po podaniu dabigatranu. Dabigatran ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acylglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acetyloglukuronidy, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów można było wykryć jedynie przy użyciu wysoce czułych metod analitycznych. Dabigatran jest głównie wydalany w niezmienionej formie z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie

Stężenie dabigatranu w osoczu krwi maleje dwufazowo z średnią końcową fazą półokresu eliminacji wynoszącą 11 godzin u zdrowych starszych ochotników. Po wielokrotnych dawkach końcowy półokres eliminacji wynosił około 12–14 godzin. Półokres eliminacji nie zależał od dawki. Półokres eliminacji wydłuża się przy obniżonej funkcji nerek (patrz tabela 1).

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek. W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) dabigatranu po doustnym podaniu była około 2,7 razy wyższa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) między 30 a 50 ml/min) w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 10–30 ml/min) ekspozycja (AUC) dabigatranu była około 6 razy wyższa, a półokres eliminacji około 2 razy dłuższy w porównaniu z ochotnikami bez niewydolności nerek (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 1

Półokres eliminacji dabigatranu u zdrowych ochotników oraz u osób z zaburzeniem funkcji nerek

Dodatkowo ekspozycję dabigatranu (na poziomie minimalnym i szczytowym) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z niemigawkową migotliwością przedsionków i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 15–30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatranu etexilat 75 mg dwa razy dziennie.

W wyniku tej strategii dawkowania średnia geometryczna koncentracja na poziomie minimalnym, zmierzona bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/ml (geometryczne CV 76,9%), a średnia geometryczna koncentracja szczytowa, zmierzona dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/ml (geometryczne CV 70,6%).

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (ESRD) bez migotliwości przedsionków. Dializę przeprowadzano z prędkością dializatu 700 ml/min przez 4 godziny oraz z prędkością przepływu krwi wynoszącą 200 ml/min lub 350–390 ml/min. Odpowiednio prowadziło to do obniżenia stężenia dabigatranu o 50 % i do 60 %. Ilość substancji usuwanej podczas dializy była proporcjonalna do prędkości przepływu krwi wynoszącej 300 ml/min. Aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu krwi. Procedura nie wpływała na zależność farmakodynamika/farmakokinetyka.

Pacjenci starsi. W fazie I specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano wzrost AUC o 40–60 % oraz Cmax o ponad 25 % w porównaniu z młodymi pacjentami. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY: stężenie było o około 31 % wyższe u pacjentów ≥ 75 roku życia i o około 22 % niższe u pacjentów < 65 roku życia w porównaniu z pacjentami w wieku 65–75 lat (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasyfikacja Childa-Pugh klasa B) w porównaniu z 12 pacjentami kontrolnymi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Masa ciała. Stężenie dabigatranu było o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów z masą ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50–100 kg. Większość (80,8 %) ochotników należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg bez wykazania wyraźnej różnicy w stężeniu dabigatranu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dane dotyczące kategorii dorosłych pacjentów z masą ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć. Ekspozycja na substancję aktywną w badaniach profilaktyki zdarzeń zakrzawczo-zatorowych była o 40–50 % wyższa u pacjentów płci żeńskiej; korekta dawki nie jest zalecana. Pacjentki z migotliwością przedsionków miały średnio o 30 % wyższe stężenia podczas i po leczeniu. Korekta dawki nie jest zalecana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przynależność rasowa. W farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic międzypopulacyjnych u pacjentów pochodzenia europejskiego, afroamerykańskiego, latynoskiego, japońskiego lub chińskiego.

Interakcje farmakokinetyczne. Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, w których nie zaobserwowano żadnych interakcji między dabigatranem a takimi substancjami aktywnymi jak atorwastatyna (CYP3A4), cyklosporyna (interakcja z transportorem P-gp) oraz diklofenak (CYP2C9).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna profilaktyka zdarzeń żylno-tromboembolicznych u dorosłych pacjentów po planowej operacji całkowitej endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (AF) z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak: przebyty udar mózgu lub przemijające niedokrwienie mózgu (TIA), wiek ≥ 75 lat, niewydolność serca (Klasyfikacja Nowojorskiej Asocjacji Kardiologicznej (NYHA), klasa ≥ II), cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru płucnego (PE) oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Znana podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Aktywne, klinicznie istotne krwawienia.
• Uszkodzenie lub stan uznawany za istotny czynnik ryzyka masywnego krwawienia, w szczególności obecna lub niedawno występująca wrzoda żołądka lub dwunastnicy, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu lub rdzenia kręgowego lub operacje okulistyczne, niedawna krwawica wewnątrzczaszkowa, znane lub podejrzewane warikezy przełyku, malformacje arterio-wenozne, aneurysmy naczyniowe lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrz mózgowe patologie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodne heparyny (fondaparynux itp.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warczawina, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem określonych warunków, w szczególności przypadków przejścia z lub na terapię przeciwzakrzepową (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), gdy UFH stosuje się w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego żylnego lub tętniczego kaniula, lub gdy UFH stosuje się podczas ablacji kardiologicznej migotania przedsionków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Zaburzenia funkcji wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na przeżycie.
• Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami białka P-gp: ketokonazolem systemowym, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz ustaloną kombinacją glekaprewir/pibrentaswir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Sztuczny zastawkowy zawór serca wymagający terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z transporterem.

Dabigatran etexylat jest substancją podlegającą działaniu transportera efluksu P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 2) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeżeli nie podano inaczej, zaleca się staranne obserwowanie kliniczne (pod kątem objawów krwawienia lub anemii) podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i silnych inhibitorów P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu przy stosowaniu w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 2

Interakcje związane z transporterem

Leki przeciwpłytkowe i leki przeciwkrzepliwe.

Leki, których stosowanie nie było badane lub doświadczenie z ich zastosowaniem jest ograniczone i które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem etexilatem: leki przeciwkrzepliwe, takie jak nieryfrowany heparyna (NFG), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (HMCH), pochodne heparyny (fondaparynuksu, dezirudyna), trombolityki oraz antagoniści witaminy K, rywaroksaban i inne doustne leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt „Przeciwwskazania”), leki przeciwpłytkowe, takie jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfineprazone (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgodnie z danymi z badania RE-LY, fazy III (patrz punkt „Farmakodynamika”), jednoczesne stosowanie innych doustnych lub dożylnych leków przeciwkrzepliwych z dabigatranem etexilatem oraz z warfaryną zwiększa liczbę przypadków krwawień dużych około 2,5-krotnie, głównie podczas przejścia z jednego leku przeciwkrzepliwego na inny (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zwiększa około dwukrotnie częstość występowania krwawień dużych zarówno przy stosowaniu dabigatranu etexilatu, jak i warfaryny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

NFG można stosować w dawkach koniecznych do utrzymania otwartego centralnego żyły wrotnej lub katetera tętniczego lub podczas ablacji katetrowej migotania przedsionków (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Tabela 3

Współdziałanie z lekami przeciwkrzepliwymi i lekami przeciwpłytkowymi

Tabela 4

Inne interakcje

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylatu i dabigatranu.

Dabigatranu eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i in vitro nie wywierają żadnego wpływu na enzymy cytochromu P450. Dlatego nie należy oczekiwać interakcji dabigatranu z odpowiednimi lekami.

Szczególne wskazania.

Zagrożenie krwawieniem. Dabigatran eteksylat należy stosować ostrożnie w stanach z wysokim ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu podczas leczenia. W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z nieustalonej przyczyny i/lub hematokrytu lub spadku ciśnienia tętniczego należy zbadać obecność krwawienia.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub krwawienia niekontrolowanego, gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest specyficzny lek odwracający działanie – idarucyzumab. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy. Można rozważyć stosowanie świeżej krwi pełnej lub świeżej mrożonej osocza, stężonych czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowanego czynnika VIIa lub stężonych płytek krwi oraz innych możliwych opcji (patrz dział „Przedawkowanie”).

W trakcie badań klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylatu wiązano z wysokim poziomem masywnych krwawień przewodu pokarmowego. Zwiększony ryzyko obserwowano u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat) przy stosowaniu leku w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Dodatkowe czynniki ryzyka (patrz także tabela 5) obejmują jednoczesne stosowanie z inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy (ASA), lub z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), jak również obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu gastroezofagealnego.

Czynniki ryzyka

Tabela 5

Czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia

Dane dotyczące pacjentów z masą ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Ostrzeżenia i zarządzanie ryzykiem krwawień

W celu zapobiegania powiknieniom hemoragicznym patrz punkt „Przedawkowanie”.

Ocena korzyści i ryzyka

Uszkodzenia, stany, procedury i/lub terapia farmakologiczna (np. NSAID, leki przeciwpłytkowe, SSZIS i SSZIN, patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), które znacząco zwiększają ryzyko masywnego krwawienia, wymagają starannej oceny korzyści i ryzyka. Dabigatran etylozyn należy stosować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Staranne obserwowanie kliniczne

Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub anemii podczas leczenia, szczególnie przy jednoczesnym występowaniu czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu etylozynu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klaritromycyną (inhibitory białka P-gp) oraz w przypadku wystąpienia krwawienia, w szczególności u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaleca się staranne obserwowanie kliniczne pod kątem wystąpienia objawów krwawienia przy jednoczesnym leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przestanie stosowania dabigatranu etylozynu

Pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek, powinni przestać stosować dabigatran etylozyn (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać leczenie, zlokalizować źródło krwawienia i rozważyć zastosowanie specyficznego środka odwracającego działanie (idyrazygumab). Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP)

W celu zapobiegania krwawieniom przewodu pokarmowego można rozważyć zasadność stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP).

Parametry laboratoryjne krzepnięcia krwi

Chociaż ten lek zazwyczaj nie wymaga monitorowania działania przeciwkrzepliwego, oznaczenie wpływu przeciwkrzepliwego związanego z dabigatranem może być przydatne do wykrycia nadmiernie wysokiej ekspozycji na dabigatran w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Rozcieńczony czas trombinowy (rCT), czas krzepnięcia krwi (CTK) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) mogą dostarczyć użytecznych informacji, jednak wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na różnice między testami (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Test INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) jest niezawodny u pacjentów stosujących dabigatran etylozyn; obserwowano fałszywie podwyższone wartości INR. Dlatego testu INR nie należy wykonywać.

W tabeli 6 przedstawiono progowe dolne wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane z zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Tabela 6

Progowe wartości testów krzepnięcia, które mogą być związane z zwiększonym ryzykiem krwawienia

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego może być rozważone, jeśli wyniki analizy PT, INR lub APTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnymi wartościami odniesienia.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne. Pacjenci przyjmujący dabigatran etyloxylat i poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia dabigatranem etyloxylatem.

Pacjenci mogą przyjmować dabigatran etyloxylat przed kardiowersją. Brakuje danych dotyczących stosowania dabigatranu etyloxylatu w dawce 110 mg 2 razy na dobę u pacjentów z migotaniem przedsionków podczas ablacji katetrowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy zachować ostrożność przy tymczasowym przerwaniu leczenia przed zabiegiem chirurgicznym oraz zapewnić monitorowanie działania antykoagulacyjnego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy wszelkich procedurach. W takich przypadkach badanie krzepnięcia (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”) może pomóc określić, czy występuje zaburzenie hemostazy.

Zabiegi nagłe lub pilne. Stosowanie dabigatranu etyloxylatu należy tymczasowo przerwać. Gdy konieczne jest szybkie zatrzymanie działania antykoagulacyjnego, może być podany specyficzny lek odwracający działanie – idarucyzumab. Dabigatran jest usuwany podczas hemodializy.

Powrót do terapii dabigatranem wiąże się z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych u pacjentów, związanym z ich podstawową chorobą. Stosowanie dabigatranu etyloxylatu można wznowić po 24 godzinach od podania idarucyzumabu, jeśli stan pacjenta jest klinicznie stabilny i osiągnięto odpowiedni hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne w stanach podostrych. Stosowanie dabigatranu etyloxylatu należy tymczasowo przerwać. Zabiegi chirurgiczne lub inwazyjne należy odłożyć co najmniej na 12 godzin po ostatnim przyjęciu dabigatranu, jeśli jest to możliwe. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można odłożyć, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i pilność zabiegu przed podjęciem decyzji.

Planowana operacja. Jeśli jest to możliwe, stosowanie dabigatranu etyloxylatu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub operacją. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnych operacji, gdy może być konieczne wspomaganie hemostazy, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania dabigatranu etyloxylatu 2–4 dni przed operacją.

Tabela 7

Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub operacjami chirurgicznymi

Znieczulenie podpajowe/epiduralne/punkcja lędźwiowa.

Procedury takie jak znieczulenie podpajowe mogą wymagać pełnej funkcji hemostazy. Ryzyko wystąpienia krwiaka podpajowego lub okołopajowego może wzrosnąć w przypadku traumatycznej lub powtarzanej punkcji oraz przedłużonego stosowania cewników epiduralnych po zabiegu. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylatu. Pacjenci ci wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów neurologicznych oraz objawów krwiaka podpajowego lub okołopajowego.

Faza pooperacyjna.

Stosowanie dabigatranu eteksylatu należy wznowić/rozpocząć po procedurze inwazyjnej lub zabiegu chirurgicznym, gdy tylko pozwoli na to stan kliniczny i osiągnięty zostanie wystarczający poziom hemostazy.

Pacjentom z ryzykiem krwawienia lub pacjentom z ryzykiem nadmiernej ekspozycji, szczególnie z obniżoną funkcją nerek (patrz także tabela 5), należy leczyć ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz podsekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem śmiertelności po zabiegu operacyjnym i dziedzicznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzawo-zatorowych.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu u tej grupy pacjentów są ograniczone, dlatego leczenie należy prowadzić z ostrożnością.

Zabieg chirurgiczny w przypadku złamania kości miednicy.

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu u pacjentów po operacji złamania kości miednicy, dlatego leczenie nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, przekraczającym dwukrotnie WSN, byli wykluczani z głównych badań klinicznych. Ze względu na brak doświadczeń w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylatu. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby lub chorobą wątroby, które mogą wpływać na przeżycie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współdziałanie z induktorami białka P-gp.

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie induktorów białka P-gp spowoduje obniżenie stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z tą grupą leków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (POAK), w tym dabigatran eteksylat, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zatorowości, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z potrójnie pozytywną reakcją (na antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwkoardiolipinie i przeciwciała anty-beta-2-glikoproteina I) leczenie POAK może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zdarzeń zakrzawo-zatorowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ZMS).

W badaniu klinicznym fazy III RE-LY (profilaktyka NMO, patrz podsekcja „Farmakodynamika”) ogólna częstość ZMS wynosiła 0,82, 0,81 i 0,64 %/rok przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg dwa razy dziennie, dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg dwa razy dziennie oraz warfaryny, odpowiednio. Ryzyko względne zwiększyło się o 29 % i 27 % przy stosowaniu dabigatranu w porównaniu do warfaryny. Niezależnie od terapii najwyższe ryzyko bezwzględne ZMS obserwowano w następujących podgrupach przy podobnym ryzyku względnym: pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutu lewej komory < 40 % oraz pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów jednoczesnie stosujących kwas acetylosalicylowy z klopidogrelem lub tylko klopidogrel.

W trzech kontrolowanych aktywnie badaniach III fazy dotyczących TVG/LE zaobserwowano wyższy wskaźnik częstości zawałów mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w porównaniu do tych, którzy otrzymywali warfarynę: 0,4 % i 0,2 % odpowiednio w krótkotrwałych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8 % i 0,1 % w długotrwałym badaniu RE-MEDY. Zwiększenie to było statystycznie istotne w tych badaniach (p = 0,022).

Zgodnie z danymi z badania RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylat z placebo, wskaźnik częstości zawałów mięśnia sercowego wyniósł 0,1 % u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat i 0,2 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z nowotworem (TVG/LE)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u tej grupy pacjentów nie zostały zbadane.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Wyciągając kapsułki Pradaxa® z blistera, należy przestrzegać następujących zasad: oddzielić jeden blister od drugiego wzdłuż linii perforowanej; wyciągnąć twardą kapsułkę z blistera bezpośrednio przed przyjęciem; zdejmować folię z blistera, nie wciskając kapsułki przez folię.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Pradaxa®.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Pradaxa® u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych kobiet jest nieznane. Dabigatran eteksylat nie powinien być stosowany u ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Jako środek ostrożności należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia lekiem Pradaxa®.

Niepłodność. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia przedimplantacyjnych utrat przy dawce 70 mg/kg (ekspozycja w osoczu była 5 razy wyższa niż u ludzi). Innych wpływów na płodność samic nie zaobserwowano. Nie wykazano wpływu na płodność samców. Przy dawkach toksycznych dla samic (ekspozycja w osoczu 5–10 razy wyższa niż u ludzi) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności embrionu wraz ze zwiększeniem zmian płodowych. W badaniu prenatalnym i postnatalnym zaobserwowano zwiększenie śmiertelności wewnątrzmacicznej przy dawkach toksycznych dla samic (dawka, przy której ekspozycja w osoczu była 4 razy wyższa niż u ludzi).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Dabigatran eteksylat nie ma wpływu lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Pierwotna profilaktyka zakrzepicy żylnej (dalej – ZŻ) w chirurgii ortopedycznej.

Zalecane dawki dabigatranu etexylatu oraz długość leczenia w pierwotnej profilaktyce ZŻ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

Zalecane dawki i długość leczenia w pierwotnej profilaktyce ZŻ w chirurgii ortopedycznej

*Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek stosujących jednocześnie werapamil, patrz „Grupy specjalne pacjentów”.

Dla obu zabiegów chirurgicznych: jeśli nie osiągnięto hemostazy, należy odłożyć rozpoczęcie leczenia. Jeśli leczenie nie zostało rozpoczęte w dniu zabiegu, należy rozpocząć od 2 kapsułek dziennie.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem

Dla wszystkich pacjentów, a szczególnie u starszych pacjentów (>75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą występować często w tej grupie wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylatem należy ocenić funkcję nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli podejrzewa się jej pogorszenie w trakcie terapii (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia lub współrzutnego stosowania z niektórymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (klirens kreatyniny w ml/min) jest metoda Cockcroft–Gaulta.

Zapomniana dawka

Zaleca się kontynuowanie dawki dobowej dabigatranu eteksylatu w tym samym czasie następnego dnia.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Przerywanie przyjmowania dabigatranu eteksylatu

Leczenia dabigatranem eteksylatem nie można przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Przejście z dabigatranu eteksylatu na leczenie antykoagulacyjne dożylne

Przed przejściem z dabigatranu eteksylatu na antykoagulację dożylną zaleca się odczekać 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z leczenia antykoagulacyjnego dożylnego na dabigatran eteksylat

Zaleca się przerwanie leczenia antykoagulacyjnego dożylnego i przyjęcie dabigatranu eteksylatu w ciągu 0–2 godzin przed przewidywanym czasem podania alternatywnej terapii lub w momencie przerwania leczenia, jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii (np. heparyna niefrakcjonowana dożylnie) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Leczenie dabigatranem eteksylatem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Współrzutne stosowanie dabigatranu eteksylatu z inhibitorami białka P-glikoproteiny o lekkim i umiarkowanym działaniu, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksylatu zgodnie z tabelą 8 (patrz również sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W tym przypadku dabigatran eteksylat i wymienione leki należy stosować w tym samym czasie.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek stosujących werapamil należy zmniejszyć dawkę dabigatranu eteksylatu do 75 mg na dobę (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku starszym

U pacjentów w wieku starszym (>75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 8 powyżej oraz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Masa ciała

Doświadczenie kliniczne stosowania u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg przy zalecanym trybie dawkowania jest ograniczone. Ze względu na istniejące dane kliniczne i kinetyczne nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jednak zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Płeć

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (profilaktyka ZOP).

Leczenie TEP i ZT oraz zapobieganie nawrotom TEP i ZT u dorosłych.

Tabela 9

Zalecane dawki w ZOP, TEP i ZT

W przypadku TVG/ZE zaleca się stosowanie 220 mg dabigatranu etyloestru: 1 kapsuła 110 mg 2 razy dziennie. Dawkę tę oparto na analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej i nie badano jej w warunkach klinicznych. Zobacz informacje zamieszczone poniżej oraz sekcje «Szczególne środki ostrożności», «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji», «Farmakodynamika» i «Farmakokinetyka».

W przypadku nietolerancji dabigatranu etyloestru pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego skonsultowania się z lekarzem w celu przejścia na alternatywne, odpowiednie leczenie zapobiegające wylewom i embolii systemowej związanym z migotaniem przedsionków oraz leczenie TVG i ZE.

Ocena funkcji nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem etyloestrem

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u osób starszych (> 75 lat), ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą występować często u pacjentów z tej grupy wiekowej:

• Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem etyloestrem należy ocenić funkcję nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny w celu wykluczenia ciężkiej niewydolności nerek (CrCL < 30 ml/min) (zob. sekcje «Przeciwwskazania», «Szczególne środki ostrożności» i «Farmakokinetyka»).
• Należy ocenić funkcję nerek, jeśli istnieje podejrzenie pogorszenia funkcji nerek podczas terapii (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia i współlekowania z określonymi lekami).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Podczas terapii dabigatranem etyloestrem należy oceniać funkcję nerek co najmniej raz w roku lub częściej, w zależności od potrzeb w określonych sytuacjach klinicznych, jeśli przewiduje się, że funkcja nerek może się obniżać lub pogarszać (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia, współlekowania z określonymi lekami).

Metodą stosowaną do oceny funkcji nerek (CrCL w ml/min) była metoda Cockcrofta–Gaulta.

Tabela 10

Czas trwania leczenia w przypadku migotania przedsionków, TVG i ZE

Zależna dawka

Zależną dawkę dabigatranu eteksylatu można przyjąć w ciągu 6 godzin przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, zależną dawkę nie należy przyjmować.

Nie należy stosować podwójnej dawki w celu nadrobienia zaległej dawki.

Przestanie stosowania dabigatranu eteksylatu

Leczenia dabigatranem eteksylatem nie można przerywać bez konsultacji lekarskiej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia objawów przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność, powinni skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Efekty uboczne***”***).

Przejście z dabigatranu eteksylatu na doustny lek przeciwzakrzepowy

Przed przejściem z dabigatranu eteksylatu na doustny lek przeciwzakrzepowy zaleca się odczekanie 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z doustnych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylat

Po zakończeniu stosowania doustnego leku przeciwzakrzepowego, dabigatran eteksylat należy zaczynać przyjmować 0–2 godziny przed przewidywanym czasem podania następnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego lub w momencie zakończenia leczenia doustnym lekiem przeciwzakrzepowym w przypadku ciągłego leczenia (np. heparyna niefrakcjonowana dożylna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z dabigatranu eteksylatu na antagonystów witaminy K (AVK)

Warunki przejścia na stosowanie AVK zależne od ClCr (klirens kreatyniny):

• ClCr ≥ 50 ml/min – rozpoczęcie stosowania AVK 3 dni przed zakończeniem dabigatranu eteksylatu;
• ClCr ≥ 30 – <50 ml/min – rozpoczęcie stosowania AVK 2 dni przed zakończeniem dabigatranu eteksylatu.

Ponieważ dabigatran eteksylat może zwiększyć międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR), to INR będzie lepiej odzwierciedlać działanie AVK dopiero po 2 dniach od zakończenia stosowania dabigatranu eteksylatu. Do tego czasu wartość INR należy interpretować ostrożnie.

Przejście z antagonystów witaminy K (AVK) na dabigatran eteksylat

Stosowanie antagonystów witaminy K należy przerwać. Dabigatran eteksylat można stosować, gdy międzynarodowy znormalizowany stosunek (INR) wynosi < 2,0.

Kardowersja (profilaktyka zawału mózgu)

Pacjenci mogą stosować dabigatran eteksylat podczas kardowersji.

Kateteryzacyjna ablacja migotania przedsionków (profilaktyka zawału mózgu)

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg 2 razy dziennie.

Chirurgiczna angioplastyka wieńcowa (PCZ) z implantacją stentu (profilaktyka zawału mózgu)

Pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków, którzy przeszli PCZ z implantacją stentu, można leczyć dabigatranem eteksylatem w połączeniu ze środkami przeciwpłytkowymi po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Zobacz tabelę 9 powyżej w celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia

Pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”) należy dokładnie monitorować klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub anemii). Indywidualne dostosowanie dawki jest możliwe na decyzję lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta (patrz tabela 9 powyżej). Test koagulacyjny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) może pomóc w wykryciu pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Jeśli u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia stwierdzono nadmierną ekspozycję na dabigatran, zaleca się zmniejszoną dawkę 220 mg: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie. W przypadku klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać.

Pacjentom z zapaleniem żołądka, zapaleniem przełyku lub chorobą refluksową przełyku można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększony ryzyko dużych krwawień przewodu pokarmowego (patrz tabela 9 powyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

Leczenie dabigatranem eteksylatem pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–≤ 80 ml/min) nie wymaga się dostosowania dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylatu wynosi 300 mg – po 1 kapsułce 150 mg 2 razy dziennie. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia możliwe jest zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylatu do 220 mg: po 1 kapsułce 110 mg 2 razy dziennie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu z inhibitorami białka P-glikoproteiny o działaniu od słabego do umiarkowanego, np. z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Nie trzeba dostosowywać dawki przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem lub chinidyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Pacjentom stosującym jednocześnie werapamil należy zmniejszyć dawkę (patrz tabela 9 powyżej oraz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W tym przypadku dabigatran eteksylat i werapamil należy stosować w tym samym czasie.

Masa ciała

Nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jednak pacjentom o masie ciała < 50 kg zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć

Nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Ten lek stosuje się doustnie. Kapsułkę można przyjmować niezależnie od posiłku. Kapsułkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody w celu ułatwienia połknięcia. Pacjentów należy uprzedzić, że nie wolno otwierać kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Brak podstaw do stosowania leku Pradaxa® u dzieci w następujących wskazaniach:

• pierwotna profilaktyka zdarzeń żylno-zakrzepowych u pacjentów po planowej operacji całkowitej endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego;
• profilaktyka udaru mózgu i zatorowości u pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków;
• leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru płucnego (ZP).

Przedawkowanie

Dawki dabigatranu eteksylatu przekraczające zalecane powodują zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania test koagulacyjny może pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności” oraz podsekcja „Farmakodynamika”). Kalibrowany ilościowy test aPTT lub powtarzane oznaczenie aPTT pozwala przewidzieć, kiedy osiągnięte zostaną określone poziomy dabigatranu (patrz podsekcja „Farmakodynamika”), a dodatkowym środkiem może być rozpoczęcie dializy.

Nadmierna antykoagulacja może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylatem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymać odpowiedni diurezę. Ze względu na niskie wiązanie z białkami osocza, dabigatran może być usuwany za pomocą dializy; doświadczenie kliniczne z zastosowaniem dializy jest ograniczone (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Zarządzanie powikłaniami krwotocznymi

W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiedniego leczenia wspomagającego w zależności od sytuacji klinicznej, np. hemostazy chirurgicznej lub uzupełnienia objętości krwi obiegowej, zgodnie z decyzją lekarza.

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie zakończenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, może być podany specyficzny środek odwracający (idarucyzumab) o działaniu antagonistycznym wobec farmakodynamicznego wpływu dabigatranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Można rozważyć stosowanie stężeń czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednak dane dotyczące ich korzyści klinicznych oraz potencjalnego ryzyka nawrotu zdarzeń tromboembolicznych są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niedokładne po podaniu proponowanych stężeń czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność przy interpretacji tych testów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu stężeń płytek krwi w przypadkach, gdy występuje trombocytopenia lub stosowano leki przeciwpłytkowe o przedłużonym działaniu. Leczenie objawowe prowadzi się zgodnie z zaleceniami lekarza.

Konsultacja eksperta ds. krzepnięcia może być rozważona w przypadku dużych krwawień (jeśli taki ekspert jest dostępny).

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylatu oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów; z tej liczby około 35 000 pacjentów otrzymywało leczenie dabigatranem eteksylatem.

Ogólnie efekty uboczne obserwowano u 9% pacjentów, którzy przeszli planowaną operację zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkoterminowe do 42 dni), u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej (leczenie długoterminowe ponad 3 lata), u 14% pacjentów leczonych z powodu TVG/TEP oraz u 15% pacjentów leczonych w celu zapobiegania TVG i TEP.

Najczęstszym efektem ubocznym była krwawica, która występowała u około 14% pacjentów poddawanych krótkoterminowemu leczeniu z powodu planowanej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej oraz u 14,4% pacjentów leczonych z powodu TVG/TEP. Ponadto krwawica wystąpiła u 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY profilaktyki TVG/TEP oraz u 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE profilaktyki TVG/TEP.

Ponieważ grupy pacjentów leczonych z trzech wskazań nie są porównywalne, a przypadki krwawień są pogrupowane według układów narządów, krótki opis krwawień dużych i wszelkich krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 12–15.

Chociaż w badaniach klinicznych krwawienia występowały rzadko, mogą one być nasilone lub ciężkie i, niezależnie od lokalizacji, prowadzić do utraty sprawności, zagrażać życiu lub nawet prowadzić do śmierci.

W tabeli 11 przedstawiono efekty uboczne wykryte podczas badań oraz dane z okresu po wprowadzeniu na rynek dotyczące wskazań: pierwotnej profilaktyki zatorowości żył błędnikowej po operacji zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarowi i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz leczenia i zapobiegania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10),

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylatu może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub wyraźnego, które może wystąpić w dowolnych tkankach lub narządach. Objawy oraz nasilenie (w tym zakończone śmiercią) zależą od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia i/lub anemii. W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) występowały częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylatem w porównaniu z leczeniem AVK (antagonistami witaminy K). W związku z tym, oprócz odpowiedniego obserwowania klinicznego, badania laboratoryjne poziomu hemoglobiny/hematokrytu są istotne w celu wykrycia utajonych krwawień. Ryzyko krwawienia może wzrastać u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów z terapią współistniejącą wpływającą na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”: Ryzyko krwawienia). Objawami krwawień mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęki o nieustalonej przyczynie, duszność oraz szok o nieustalonej przyczynie.

Zgłaszano znane powikłania krwawień, takie jak zespół przedziałowy, ostra niewydolność nerek z powodu hipoperfuzji oraz nefropatia związana z terapią antykoagulacyjną, które obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka podczas stosowania dabigatranu eteksylatu. Dlatego należy uwzględnić możliwość krwawienia przy ocenie stanu każdego pacjenta otrzymującego terapię przeciwkrzepliwą. Specyficzny lek przeciwdziałający działaniu dabigatranu – idarucyzumab – może być stosowany w przypadku wystąpienia niekontrolowanego krwawienia (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Profilaktyka pierwotna ZT w chirurgii ortopedycznej.

W tabeli 12 przedstawiono dane dotyczące liczby (%) pacjentów, u których zaobserwowano krwawienie jako działanie niepożądane podczas leczenia wskazanego do profilaktyki pierwotnej zdarzeń zakrzepowo-embolii żylnej w dwóch podstawowych badaniach klinicznych, z uwzględnieniem dawek testowanych.

Tabela 12

Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Profilaktyka udaru mózgu i zgorątkowego zatoru u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka.

W tabeli 13 przedstawiono dane dotyczące krwawień od dużych do wszystkich krwawień obserwowanych w głównym badaniu profilaktyki udaru mózgu i zatoru zgorątkowego u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 13

Przypadki krwawień w badaniach profilaktyki udaru mózgu i zatoru zgorątkowego u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów randomizowanych do grupy stosowania dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg dwa razy dziennie lub 150 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie niższe ryzyko wystąpienia krwawień zagrażających życiu oraz krwawień wewnątrzczaszkowych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę [p < 0,05]. Oba dawki dabigatranu eteksylatu charakteryzowały się również istotnie statystycznie niższą ogólną częstością krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy stosowania dabigatranu eteksylatu w dawce 110 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie niższe ryzyko krwawień dużych w porównaniu z pacjentami leczonymi warfaryną (stosunek ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg dwa razy dziennie zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko dużych krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami leczonymi warfaryną (stosun游戏副本

Zdarzenia krwawienia dla obu metod leczenia oceniano po pierwszym podaniu dabigatranu etyloxylatu lub warfaryny po zakończeniu terapii dożylnej (tylko okres leczenia doustnego). Podane dane obejmują wszystkie zdarzenia krwawienia zaobserwowane podczas stosowania dabigatranu etyloxylatu. Dla warfaryny uwzględniono wszystkie zdarzenia krwawienia, z wyjątkiem tych, które zaobserwowano w okresie przejściowym z terapii dożylnej na warfarynę.

W tabeli 15 przedstawiono dane dotyczące zdarzeń krwawienia zaobserwowanych w głównym badaniu RE-MEDY profilaktyki TEP/TEZ. Niektóre krwawienia (duże/klinicznie istotne; dowolne) przy nominalnym poziomie istotności 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących dabigatranu etyloxylat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę.

Tabela 15

Zdarzenia krwawienia w badaniu RE-MEDY skierowanym na zapobieganie TEP i TEZ

* Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie stwierdzono żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

W tabeli 16 przedstawiono dane dotyczące krwawień obserwowanych w trakcie głównego badania RE-SONATE dotyczącego zapobiegania ZT i ZE. Poziom kombinowanych krwawień dużych/krwawień klinicznie istotnych oraz poziom jakichkolwiek krwawień przy nominalnym poziomie alfa 5% były istotnie niższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dabigatran eteksylat.

Tabela 16

Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE skierowanym na zapobieganie ZT i ZE

* Stosunek ryzyka nie był oceniany, ponieważ nie zaobserwowano żadnych przypadków w żadnej z grup pacjentów.

Agranulocytoza i neutropenia

Bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię podczas stosowania dabigatranu etexilatu. Ponieważ donoszono o niepożądanych reakcjach podczas badań po wprowadzeniu na rynek w populacji o nieznanej liczebności, nie można wiarygodnie określić częstości ich występowania. Współczynnik zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz na 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.