Pradaxa®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PRADAXA® (PRADAXA®)

Composizione:

Principio attivo: dabigatrano etexilato;

1 capsula contiene dabigatrano etexilato (come mesilato) 110 mg;

Eccipienti: gomma arabica, acido tartarico, ipromellosa, dimeticone, talco, idrossipropilcellulosa;

Involucro della capsula: carragenina (E 407), cloruro di potassio, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ipromellosa, acqua depurata;

Scritta sulla capsula con inchiostro nero SW-9008: lacca, alcool butilico, alcool isopropilico, ossido di ferro nero (E 172), acqua depurata, propilenglicole (E 1520), alcool etilico anidro, soluzione concentrata di ammonio, idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule allungate in idrossipropilmetilcellulosa (dimensione 1) con cappuccio opaco di colore blu chiaro recante il simbolo della società Boehringer Ingelheim di colore nero e corpo della capsula opaco di colore blu chiaro con simbolo nero «R110», contenenti pellet di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti della trombina.

Codice ATC B01A E07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il dabigatrano etexilato appartiene alla classe dei farmaci prodrugs a basso peso molecolare, privi di attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatrano attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Il dabigatrano è un potente inibitore diretto, reversibile e competitivo della trombina ed è la sostanza attiva principale nel plasma.

Poiché la trombina (una serina proteasi) attiva la conversione del fibrinogeno in fibrina nel sistema di coagulazione, la sua inibizione previene lo sviluppo del trombo. Il dabigatrano inibisce la trombina libera, la trombina legata al fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatrano e il grado di effetto anticoagulante, come dimostrato negli studi di Fase II. Il dabigatrano prolunga il tempo di trombina (TT), il tempo di coagulazione della tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di tromboplastina calibrato (dTT).

Un test quantitativo del tempo di trombina calibrato e diluito (dTT) fornisce un valore approssimativo della concentrazione plasmatica di dabigatrano, che può essere confrontato con il valore atteso. Se il risultato del test del tempo di trombina calibrato e diluito (dTT) è pari o inferiore al limite di rilevamento, si dovrebbero considerare ulteriori test di coagulazione (TT, aPTT e tempo di coagulazione della tromboplastina parziale attivata).

Il tempo di coagulazione della tromboplastina parziale attivata (aPTT) è ampiamente disponibile e fornisce un indicatore approssimativo dell'intensità anticoagulante raggiunta con il dabigatrano. Tuttavia, il test aPTT ha una sensibilità limitata e non è adatto per una quantificazione precisa dell'effetto anticoagulante, specialmente a concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatrano. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, indicano comunque un effetto anticoagulante nel paziente.

Efficacia clinica e sicurezza. Nello studio clinico RE-LY è stato dimostrato che il dabigatrano etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno è non inferiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con un rischio ridotto di emorragia intracerebrale, emorragia generale o emorragia maggiore. La dose di dabigatrano di 150 mg due volte al giorno riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico ed emorragico, mortalità per malattie cardiovascolari, emorragia intracerebrale ed emorragia generale rispetto al warfarin. La frequenza di emorragia maggiore con queste dosi era paragonabile a quella osservata con il warfarin. L'incidenza di infarto miocardico con dabigatrano etexilato alle dosi di 110 mg e 150 mg due volte al giorno non è risultata significativamente aumentata rispetto al warfarin (rapporto di rischio 1,29; p=0,0929 e rapporto di rischio 1,27; p=0,1240, rispettivamente). Un effetto positivo significativo del dabigatrano etexilato rispetto al warfarin è il miglioramento del monitoraggio dell'INR.

Dati da studi non interventistici.

In uno studio non interventistico (GLORIA-AF), dati prospettici (fase II) sull'efficacia e la sicurezza sono stati raccolti in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) recentemente diagnosticata, trattati con dabigatrano etexilato in condizioni di vita reale. Lo studio ha incluso 4859 pazienti che assumevano dabigatrano etexilato (55% alla dose di 150 mg due volte al giorno, 43% alla dose di 110 mg due volte al giorno, 2% alla dose di 75 mg due volte al giorno). Il follow-up è stato di 2 anni. I punteggi medi CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il periodo medio di osservazione durante il trattamento è stato di 18,3 mesi. Le emorragie maggiori si sono verificate in 0,97 casi per 100 pazienti-anno. Le emorragie potenzialmente letali sono state registrate in 0,46 casi per 100 pazienti-anno, emorragia intracerebrale in 0,17 casi per 100 pazienti-anno e emorragie gastrointestinali in 0,60 casi per 100 pazienti-anno. L'ictus si è verificato in 0,65 casi per 100 pazienti-anno.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] condotto su oltre 134.000 anziani pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) negli Stati Uniti (equivalente a oltre 37.500 pazienti-anno di osservazione durante la terapia), il dabigatrano etexilato (84% dei pazienti alla dose di 150 mg due volte al giorno, 16% alla dose di 75 mg due volte al giorno) è risultato associato a un ridotto rischio di ictus ischemico (rapporto di rischio 0,80; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,67–0,96), emorragia intracerebrale (rapporto di rischio 0,34; IC 95% 0,26–0,46) e mortalità (rapporto di rischio 0,86; IC 95% 0,77–0,96), nonché a un aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (rapporto di rischio 1,28; IC 95% 1,14–1,44) rispetto al warfarin. Non è stata osservata differenza nel rischio di emorragia maggiore (rapporto di rischio 0,97; IC 95% 0,88–1,07).

Queste osservazioni in condizioni di vita reale sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia del dabigatrano etexilato stabilito nello studio RE-LY per l'indicazione specificata.

Pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (ACP) con impianto di stent

Uno studio prospettivo randomizzato in aperto (fase IIIb) con mascheramento degli endpoint (PROBE), volto a valutare una terapia doppia con dabigatrano etexilato (110 mg o 150 mg due volte al giorno) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista P2Y12) rispetto a una terapia tripla con warfarin (aggiustato all'INR 2,0–3,0) più clopidogrel o ticagrelor e ASA, è stato condotto su 2725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti ad ACP con impianto di stent (RE-DUAL PCI). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una terapia doppia con dabigatrano etexilato 110 mg due volte al giorno, una terapia doppia con dabigatrano etexilato 150 mg due volte al giorno o una terapia tripla con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥80 anni per tutti i paesi e ≥70 anni per il Giappone) sono stati randomizzati a ricevere una terapia doppia con dabigatrano etexilato 110 mg o una terapia tripla con warfarin. L'endpoint primario era una combinazione di emorragie maggiori secondo la definizione dell'ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi) o emorragie clinicamente significative minori.

L'incidenza dell'endpoint primario è stata del 15,4% (151 pazienti) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 110 mg rispetto al 26,9% (264 pazienti) nel gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; p<0,0001 per non inferiorità e p<0,0001 per superiorità) e del 20,2% (154 pazienti) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 150 mg rispetto al 25,7% (196 pazienti) nel corrispondente gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; p<0,0001 per non inferiorità e p=0,002 per superiorità). In un'analisi descrittiva, l'incidenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) è risultata inferiore in entrambi i gruppi con terapia doppia e dabigatrano etexilato rispetto al gruppo con terapia tripla e warfarin: 14 eventi (1,4%) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 110 mg rispetto a 37 eventi (3,8%) nel gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,37; IC 95% 0,20, 0,68; p=0,002) e 16 eventi (2,1%) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9%) nel corrispondente gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,51; IC 95% 0,28, 0,93; p=0,03). In entrambi i gruppi con terapia doppia e dabigatrano etexilato si è osservata una minore incidenza di emorragia intracerebrale rispetto al corrispondente gruppo con terapia tripla e warfarin: 3 eventi (0,3%) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0%) nel gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,30; IC 95% 0,08, 1,07; p=0,06) e 1 evento (0,1%) nel gruppo con terapia doppia e dabigatrano etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0%) nel corrispondente gruppo con terapia tripla e warfarin (RR 0,12; IC 95% 0,02, 0,98; p=0,047). Per quanto riguarda l'incidenza dell'endpoint combinato di efficacia (mortalità, eventi tromboembolici [infarto miocardico, ictus ed embolia sistemica] o rivascolarizzazione non programmata), entrambi i gruppi con terapia doppia e dabigatrano etexilato non sono risultati inferiori al gruppo con terapia tripla e warfarin (13,7% vs 13,4% rispettivamente; RR 1,04; IC 95% 0,84, 1,29; p=0,0047 per non inferiorità). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei singoli componenti degli endpoint di efficacia tra i gruppi con terapia doppia e dabigatrano etexilato e il gruppo con terapia tripla e warfarin.

Studi clinici sulla prevenzione della tromboembolia in pazienti con valvola cardiaca meccanica

In uno studio clinico condotto su pazienti che avevano recentemente subito un intervento di sostituzione della valvola cardiaca meccanica (ad esempio durante il ricovero ospedaliero) e su pazienti sottoposti a tale intervento più di 3 mesi prima, è stato osservato un aumento degli eventi tromboembolici (principalmente ictus e trombosi della valvola artificiale con o senza sintomi clinici) e un maggior numero di emorragie con il dabigatrano etexilato rispetto al warfarin. Nei pazienti nel periodo postoperatorio precoce, le emorragie maggiori si sono manifestate principalmente come essudato emorragico nella cavità pericardica, in particolare nei pazienti che avevano iniziato il dabigatrano etexilato (ad esempio al terzo giorno) dopo l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dabigatrano etexilato viene rapidamente e completamente convertito in dabigatrano, la forma attiva nel plasma. La conversione del profarmaco dabigatrano etexilato in dabigatrano, sostanza attiva, attraverso un processo di idrolisi catalizzata da esterasi, è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta del dabigatrano dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato è di circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di dabigatrano etexilato, il profilo farmacocinetico del dabigatrano nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione con raggiungimento della Cmax entro 0,5–2 ore dopo l'assunzione.

Assorbimento. L'assorbimento postoperatorio del dabigatrano etexilato valutato 1–3 ore dopo l'intervento chirurgico è risultato relativamente basso rispetto all'assorbimento in volontari sani e ha mostrato un profilo di AUC equilibrato senza picchi plasmatici elevati. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 6 ore dopo l'assunzione nel periodo postoperatorio a causa di fattori concomitanti come anestesia, paralisi gastrointestinale e intervento chirurgico, indipendentemente dalla forma orale del farmaco. Uno studio aggiuntivo ha mostrato che un assorbimento lento e ritardato si osserva generalmente solo nel giorno dell'intervento chirurgico. Nei giorni successivi, l'assorbimento del dabigatrano è rapido, con concentrazione plasmatica di picco raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non influenza la biodisponibilità del dabigatrano etexilato, ma ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma di 2 ore.

Cmax e AUC sono proporzionali alla dose.

La biodisponibilità per via orale può aumentare fino al 75% rispetto alla forma in capsule dopo una singola dose e fino al 37% in stato stazionario, quando i pellet vengono somministrati senza la capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). Pertanto, l'integrità delle capsule HPMC deve essere sempre mantenuta nell'uso clinico per prevenire un aumento involontario della biodisponibilità del dabigatrano etexilato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. È stato osservato un legame debole (34–35%), indipendente dalla concentrazione, del dabigatrano con le proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione del dabigatrano (60–70 l) supera il volume totale di acqua corporea, indicando una distribuzione moderata del dabigatrano nei tessuti.

Bi trasformazione. Il metabolismo e l'eliminazione del dabigatrano sono stati studiati dopo somministrazione di una singola dose endovenosa di dabigatrano radiomarcato in volontari sani di sesso maschile. Dopo somministrazione endovenosa, il dabigatrano radioattivo è stato eliminato principalmente attraverso le urine (85%). L'eliminazione attraverso le feci è stata del 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività iniziale fino all'88–94% è avvenuto entro 168 ore dall'assunzione del dabigatrano. Il dabigatrano subisce coniugazione formando acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronidi, ciascuno dei quali rappresenta meno del 10% del dabigatrano totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono state rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Il dabigatrano viene principalmente eliminato immodificato attraverso le urine con una velocità di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di dabigatrano diminuisce in modo biesponenziale con un'emivita media terminale di 11 ore in volontari sani anziani. Dopo dosi ripetute, l'emivita terminale è di circa 12–14 ore. L'emivita non dipende dalla dose. L'emivita aumenta con il deterioramento della funzione renale (vedi tabella 1).

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale. Negli studi di Fase I, l'esposizione (AUC) al dabigatrano dopo somministrazione orale è risultata circa 2,7 volte più elevata in volontari adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina [CrCl] tra 30 e 50 ml/min) rispetto a volontari adulti senza insufficienza renale.

In un numero limitato di volontari adulti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] 10–30 ml/min), l'esposizione (AUC) al dabigatrano è risultata circa 6 volte più elevata e l'emivita circa 2 volte più lunga rispetto a volontari senza insufficienza renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Tabella 1

Emivita del dabigatrano in volontari sani e in soggetti con alterata funzione renale

Velocità di filtrazione glomerulare (clearance della creatinina), ml/min	Emivita, ore (CVg %; intervallo)
> 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
> 50–≤ 80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
> 30–≤ 50	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
≤ 30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Inoltre, l'esposizione al dabigatrano (alle concentrazioni minime e massime) è stata valutata in uno studio farmacocinetico prospettico, aperto e randomizzato, condotto su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e grave compromissione renale (clearance della creatinina (CrCl) 15–30 ml/min) che assumevano dabigatrano etexilato 75 mg due volte al giorno.

Con questo regime terapeutico, la concentrazione geometrica media alle ore minime, misurata immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva, è risultata pari a 155 ng/ml (CV% geometrico 76,9%), mentre la concentrazione geometrica media massima, misurata due ore dopo l’assunzione dell’ultima dose, è risultata pari a 202 ng/ml (CV% geometrico 70,6%).

L'eliminazione del dabigatrano mediante emodialisi è stata studiata in 7 pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata effettuata con una portata del dializzato di 700 ml/min per 4 ore e con una portata ematica di 200 ml/min oppure di 350–390 ml/min. Ciò ha determinato una riduzione della concentrazione di dabigatrano rispettivamente del 50% e del 60%. La quantità di farmaco eliminata con la dialisi è proporzionale alla portata ematica di 300 ml/min. L'attività anticoagulante del dabigatrano diminuisce con la riduzione della concentrazione plasmatica. La procedura non ha influenzato la relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Pazienti anziani. In uno studio farmacocinetico di Fase I specifico per pazienti anziani, si è osservato un aumento dell’AUC dal 40% al 60% e della Cmax superiore al 25% rispetto ai pazienti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione al dabigatrano è stato confermato nello studio RE-LY: concentrazioni approssimativamente del 31% più elevate nei pazienti ≥ 75 anni e del 22% più basse nei pazienti < 65 anni, rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. Non sono state osservate variazioni nell’esposizione al dabigatrano in 12 pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh classe B) rispetto a 12 pazienti di controllo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Peso corporeo. La concentrazione di dabigatrano è risultata approssimativamente del 20% inferiore negli adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto a quella nei pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggioranza (80,8%) dei volontari apparteneva alla categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, senza evidenza di differenze significative nella concentrazione di dabigatrano (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I dati relativi alla categoria di adulti con peso corporeo < 50 kg sono limitati.

Sesso. L’esposizione al principio attivo negli studi sulla prevenzione degli eventi tromboembolici venosi è risultata del 40%–50% più elevata nei pazienti di sesso femminile; non è raccomandata alcuna correzione posologica. I pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale hanno mostrato concentrazioni medie del 30% più elevate durante e dopo il trattamento. Non è raccomandata alcuna correzione posologica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Appartenenza razziale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra etnie nella farmacocinetica e farmacodinamica del dabigatrano nei pazienti di origine caucasica, afrodiscendente, latinoamericana, giapponese o cinese.

Interazioni farmacocinetiche. Gli studi di interazione in vitro non hanno evidenziato inibizione o induzione degli isoformi principali del citocromo P450. Questo è stato confermato da studi in vivo condotti su volontari sani, nei quali non sono state osservate interazioni tra dabigatrano e principi attivi come atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi negli adulti sottoposti a intervento chirurgico eletivo di protesi totale dell'anca o del ginocchio.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio, quali: ictus pregresso o attacco ischemico transitorio (AIT), età ≥ 75 anni, scompenso cardiaco (classe NYHA ≥ II), diabete mellito o ipertensione arteriosa.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Emorragie attive clinicamente significative.
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio importanti per emorragia massiva, in particolare ulcera peptica attuale o recente, presenza di tumori maligni con alto rischio emorragico, recenti lesioni cerebrali o del midollo spinale, recenti interventi chirurgici cerebrali o del midollo spinale o interventi chirurgici oftalmologici, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o significative patologie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Uso concomitante di qualsiasi farmaco anticoagulante, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche condizioni, in particolare durante il passaggio da o a una terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), quando l'ENF viene utilizzata a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso, o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione cateteristica della fibrillazione atriale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni della funzionalità epatica o malattie epatiche che possono influire sulla sopravvivenza.
• Trattamento concomitante con potenti inibitori del P-gp: chetocanazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e associazione fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Valvola cardiaca protesica che richiede terapia anticoagulante (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con i trasportatori.

Il dabigatran etexilato è substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L'uso concomitante di inibitori del P-gp (vedi tabella 2) determina prevedibilmente un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran. Se non diversamente indicato, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per segni di emorragia o anemia) durante l'uso concomitante di dabigatran e potenti inibitori del P-gp. Può essere necessaria una riduzione della dose di dabigatran quando somministrato in combinazione con alcuni inibitori del P-gp (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Tabella 2

Interazioni con i trasportatori

Inibitori di P-gp
L'uso concomitante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Chetoconazolo	Lo chetoconazolo aumenta il valore totale dell'AUC0-∞ e della Cmax del dabigatran rispettivamente di 2,38 e 2,35 volte dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg e di 2,53 e 2,49 volte rispettivamente dopo somministrazione orale ripetuta di 400 mg di chetoconazolo una volta al giorno.
Dronedarone	Quando il dabigatran etexilato viene somministrato contemporaneamente al dronedarone, i valori totali dell'AUC0-∞ e della Cmax del dabigatran aumentano rispettivamente di circa 2,4 e 2,3 volte dopo dosi ripetute di 400 mg di dronedarone due volte al giorno e di circa 2,1 e 1,9 volte rispettivamente dopo una singola dose di 400 mg.
Itraconazolo e ciclosporina	Sulla base dei risultati in vitro, si può prevedere un effetto simile a quello osservato con chetoconazolo.
Glecaprevir/ pibrentasvir	L'associazione concomitante del dabigatran etexilato con la combinazione fissa di inibitori di P-gp glecaprevir/pibrentasvir aumenta l'effetto del dabigatran e può aumentare il rischio di emorragie.
L'uso concomitante non è raccomandato
Tacrolimus	È stato dimostrato in vitro che il tacrolimus ha un grado di inibizione di P-gp simile a quello di itraconazolo e ciclosporina. L'associazione del dabigatran etexilato con tacrolimus non è stata studiata clinicamente. Tuttavia, dati clinici limitati sull'uso con un altro substrato di P-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione di P-gp da parte del tacrolimus è più debole rispetto a quella degli inibitori forti di P-gp.
È necessaria cautela nell'uso concomitante (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Verapamil	Quando il dabigatran etexilato (150 mg) viene somministrato contemporaneamente al verapamil per via orale, la Cmax e l'AUC del dabigatran aumentano in modo dipendente dal tempo di assunzione e dalla formulazione del verapamil (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'aumento più marcato dell'esposizione al dabigatran si verifica quando la prima dose di verapamil a rilascio immediato viene assunta un'ora prima del dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell'AUC di circa 2,5 volte). L'effetto diminuisce progressivamente con il verapamil a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell'AUC di circa 1,7 volte) o con somministrazione ripetuta di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e dell'AUC di circa 1,5 volte). Non si osserva un'interazione clinicamente significativa quando il verapamil viene assunto due ore dopo il dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e dell'AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall'assorbimento completo del dabigatran entro due ore.
Amiodarone	Quando il dabigatran etexilato viene somministrato contemporaneamente a una singola dose di amiodarone da 600 mg, il volume e la velocità di assorbimento dell'amiodarone e del suo metabolita attivo dietilammina (DEA) non cambiano in modo significativo. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano rispettivamente di circa 1,6 e 1,5 volte. A causa del lungo emivita dell'amiodarone, la possibilità di interazione può persistere per diverse settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Chinidina	La chinidina è stata somministrata alla dose di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1000 mg. Il dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni, al terzo giorno con o senza chinidina. L'AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatran sono aumentate complessivamente di 1,53 e 1,56 volte rispettivamente con l'assunzione concomitante di chinidina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Claritromicina	Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata contemporaneamente al dabigatran etexilato a volontari sani, si è osservato un aumento dell'AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.
Ticagrelor	Quando una singola dose di dabigatran etexilato da 75 mg è stata somministrata contemporaneamente alla dose iniziale più alta di ticagrelor da 180 mg, l'AUC e la Cmax del dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e 1,95 volte. Dopo dosi ripetute di ticagrelor (90 mg due volte al giorno), l'esposizione al dabigatran aumenta rispettivamente di 1,56 e 1,46 volte per Cmax e AUC. L'uso concomitante della dose iniziale più alta di ticagrelor da 180 mg e di dabigatran etexilato da 110 mg (a concentrazione di equilibrio) aumenta l'AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatran rispettivamente di 1,49 e 1,65 volte rispetto a quando viene somministrato solo il dabigatran etexilato. Quando la dose iniziale più alta di 180 mg di ticagrelor viene somministrata due ore dopo 110 mg di dabigatran etexilato (a concentrazione di equilibrio), l'aumento dell'AUCτ,ss e della Cmax,ss del dabigatran si riduce rispettivamente a 1,27 e 1,23 volte rispetto all'uso del solo dabigatran etexilato. Questa sequenza di assunzione è raccomandata per l'inizio della terapia con ticagrelor alla dose iniziale più alta. L'uso concomitante di 90 mg di ticagrelor due volte al giorno (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumenta l'AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatran rispettivamente di 1,26 e 1,29 volte rispetto all'uso del solo dabigatran.
Posaconazolo	Il posaconazolo inibisce anche P-gp in una certa misura, ma non è stato studiato clinicamente. Si raccomanda cautela quando il dabigatran etexilato viene assunto contemporaneamente al posaconazolo.
Induttori di P-gp
Si raccomanda di evitare l'uso concomitante
Ad esempio, rimfampicina, estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina	Si prevede che l'uso concomitante porti a una riduzione delle concentrazioni di dabigatran. L'assunzione precedente di rimfampicina 600 mg una volta al giorno per 7 giorni riduce la Cmax totale del dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effetto induttivo si riduce, portando a un'esposizione al dabigatran vicina ai livelli normali già al settimo giorno dopo l'interruzione della terapia con rimfampicina. Non si è osservato un ulteriore aumento della biodisponibilità nei successivi 7 giorni.
Inibitori della proteasi, come il ritonavir
L'uso concomitante non è raccomandato
Ad esempio, ritonavir e le sue combinazioni con altri inibitori della proteasi	Agiscono su P-gp (sia come inibitori che come induttori). Non sono stati studiati e pertanto non sono raccomandati per l'uso concomitante con dabigatran etexilato.
Substrato di P-gp
Digossina	In uno studio condotto su 24 volontari sani, l'assunzione concomitante di dabigatran etexilato e digossina non ha mostrato alterazioni dei parametri della digossina né variazioni clinicamente significative nell'esposizione al dabigatran.

Anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica.

Medicinali il cui trattamento non è stato studiato o la cui esperienza d'uso è limitata e che possono aumentare il rischio di emorragia quando somministrati contemporaneamente a dabigatrano etexilato: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivarossaban e altri anticoagulanti orali (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica, come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destранo e sulfipirazone (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sulla base dei dati dello studio RE-LY di fase III (vedere il sottoparagrafo «Farmacodinamica»), la somministrazione contemporanea di altri anticoagulanti orali o parenterali con dabigatrano etexilato e con warfarin aumenta di circa 2,5 volte il numero di emorragie maggiori, principalmente durante il passaggio da un anticoagulante all'altro (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Inoltre, l'uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel aumenta di circa due volte la frequenza di emorragie maggiori sia con dabigatrano etexilato che con warfarin (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

L'ENF può essere utilizzata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso oppure durante ablazione cateteristica in caso di fibrillazione atriale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Tabella 3

Interazione con anticoagulanti e medicinali che inibiscono l'aggregazione piastrinica

Antinfiammatori non steroidei (NSAID)	L'uso di NSAID per un breve periodo per analgesia perioperatoria non è stato associato a un aumento del rischio di emorragia quando somministrato contemporaneamente al dabigatran etexilato. Nello studio RE-LY, l'uso prolungato di NSAID ha aumentato il rischio di emorragia di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.
Clopidogrel	In giovani volontari sani di sesso maschile, la somministrazione contemporanea di dabigatran etexilato e clopidogrel non ha prolungato il tempo di sanguinamento capillare rispetto a quello osservato con il clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatran, i parametri di coagulazione utilizzati per valutare l'effetto del dabigatran, nonché l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come effetto del clopidogrel sono rimasti invariati rispetto a quelli osservati con terapia combinata e con le corrispondenti monoterapie. Con l'assunzione di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss del dabigatran sono aumentate di circa il 30-40% (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»).
Acido acetilsalicilico	I dati degli studi indicano che l'assunzione contemporanea di acido acetilsalicilico (ASA) con dabigatran etexilato alla dose di 150 mg due volte al giorno può aumentare il rischio di emorragia da qualsiasi sede dal 12% al 18% o al 24% (con dosi di ASA rispettivamente di 81 mg o 325 mg) (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»).
Eparini a basso peso molecolare	La somministrazione contemporanea di eparine a basso peso molecolare, come enoxaparina, e dabigatran etexilato non è stata studiata. Dopo il passaggio da una terapia di 3 giorni con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di enoxaparina, l'esposizione al dabigatran è risultata leggermente inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione di solo dabigatran etexilato (dose singola di 220 mg). Un'attività anti-FXa/FIIa più elevata è stata osservata dopo somministrazione di dabigatran etexilato con pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con solo dabigatran etexilato. Questo fenomeno è dovuto al residuo dell'effetto del trattamento con enoxaparina e non è clinicamente rilevante. Il pre-trattamento con enoxaparina non ha influenzato in modo significativo altri test anticoagulanti del dabigatran.

Tabella 4

Altre interazioni

Uso concomitante di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS) o inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (ISRN).
ISRS e ISRN	ISRS e ISRN aumentano il rischio di emorragia durante lo studio in tutti i gruppi di trattamento.
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazolo	Quando Pradaxa viene assunto in combinazione con pantoprazolo, si è osservata una riduzione dell'AUC di dabigatran di circa il 30%. Negli studi clinici, pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica (IPP) sono stati assunti contemporaneamente a Pradaxa. L'uso concomitante di IPP non ha ridotto l'efficacia di Pradaxa.
Ranitidina	L'assunzione concomitante di ranitidina e dabigatran etexilato non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sul grado di assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico del dabigatrano etexilato e del dabigatrano.

Il dabigatrano etexilato e il dabigatrano non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e in vitro non esercitano alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non è prevista alcuna interazione del dabigatrano con farmaci corrispondenti.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia. Dabigatrano etexilato deve essere usato con cautela in condizioni caratterizzate da alto rischio di emorragia o in caso di somministrazione concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica. Emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede durante il trattamento. In caso di riduzione della concentrazione di emoglobina per cause non identificate e/o dell’ematocrito o di riduzione della pressione arteriosa, si deve indagare la presenza di emorragia.

In caso di emorragia che mette in pericolo la vita o di emorragia non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante di dabigatrano, è disponibile un agente specifico di inversione, idarucizumab, per la somministrazione. Dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi. Può essere presa in considerazione l’opportunità di utilizzare sangue intero fresco o plasma fresco congelato, concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), fattore VIIa ricombinante, concentrati di piastrine e altre opzioni possibili (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, l’uso di dabigatrano etexilato è stato associato a un aumento delle emorragie gastrointestinali maggiori. Un rischio maggiore è stato osservato nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con la dose di 150 mg due volte al giorno. Altri fattori di rischio (vedere anche la tabella 5) includono la somministrazione concomitante con inibitori dell’aggregazione piastrinica, come clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), o con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), così come la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori di rischio

Tabella 5

Fattori che possono aumentare il rischio di emorragia

	Fattori di rischio
Fattori farmacodinamici e cinetici	Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatrano	Rilevanti Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min). Inibitori forti del P-gp (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Associazione con inibitori da lievi a moderati del P-gp (come amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non rilevanti Basso peso corporeo (< 50 kg).
Interazioni farmacodinamiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)	Acido acetilsalicilico e altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, come il clopidogrel. FANS. SSRI o SNRI. Altri medicinali che possono alterare l'omeostasi ematica.
Malattie/procedure con rischio di emorragia	Disturbi ereditari o acquisiti della coagulazione. Trombocitopenia o difetti funzionali piastrinici. Biopsia recente o trauma grave. Endocardite batterica. Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

I dati nei pazienti con peso corporeo < 50 kg sono limitati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Precauzioni e gestione del rischio di emorragia

Per la prevenzione delle complicanze emorragiche, vedere il paragrafo «Sovradosaggio».

Valutazione del beneficio e del rischio

Lesioni, condizioni, procedure e/o terapie farmacologiche (ad esempio FANS, agenti antiaggreganti, SSRI e SNSRI, vedere il paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione») che aumentano in modo significativo il rischio di emorragia massiva richiedono una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere utilizzato solo quando i benefici superano i rischi di emorragia.

Attenta sorveglianza clinica

Si raccomanda un'attenta sorveglianza clinica per rilevare segni di emorragia o anemia durante il trattamento, in particolare in presenza di più fattori di rischio (vedere la tabella 5 sopra).

È necessaria cautela nell'uso concomitante di dabigatran etexilato con verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della glicoproteina P) e in caso di comparsa di emorragia, specialmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta (vedere il paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda un'attenta sorveglianza clinica per rilevare segni di emorragia durante il trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere il paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione del trattamento con dabigatran etexilato

I pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta devono interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere sospeso, deve essere identificata la fonte dell'emorragia e deve essere valutata la possibilità di utilizzare un agente specifico di inversione (idarucizumab). Dabigatran viene eliminato mediante emodialisi.

Uso di inibitori della pompa protonica (IPP)

Per prevenire emorragie gastrointestinali, può essere preso in considerazione l'uso di inibitori della pompa protonica (IPP).

Parametri di laboratorio della coagulazione

Sebbene generalmente questo medicinale non richieda un monitoraggio anticoagulante, la determinazione dell'effetto anticoagulante associato al dabigatran può essere utile per identificare un'esposizione eccessivamente elevata al dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina diluito (rTT), il tempo di coagulazione del sangue (TCS) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze tra i test (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Il test dell'INR (International Normalized Ratio) non è affidabile nei pazienti che assumono dabigatran etexilato, poiché sono stati osservati aumenti falsamente positivi dell'INR. Pertanto, il test dell'INR non deve essere eseguito.

La tabella 6 riporta i valori soglia inferiori dei test di coagulazione che potrebbero essere associati a un rischio aumentato di emorragia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Tabella 6

Valori soglia dei test di coagulazione che potrebbero essere associati a un rischio aumentato di emorragia

Test	Indicazioni
	profilassi primaria di TVE in chirurgia ortopedica	prevenzione di ictus e embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (prevenzione dell'ACFA), TVP/EP
rPT [ng/ml]	> 67	> 200
PTT [multipli del limite superiore della norma]	dati non disponibili	> 3
aPTT [multipli del limite superiore della norma]	> 1,3	> 2
INR	non necessario	non necessario

Uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

L’uso di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto può essere considerato se i risultati dell’analisi del TP, della TTP o dell’ACT non superano il limite superiore della norma (LSN) secondo i valori di riferimento locali.

Interventi chirurgici e procedure invasive. I pazienti che assumono dabigatrano etexilato e che devono sottoporsi a interventi chirurgici o procedure invasive presentano un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente l’assunzione di dabigatrano etexilato in previsione di un intervento chirurgico.

I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato in caso di cardioversione. Non sono disponibili dati sull’uso di dabigatrano etexilato 110 mg due volte al giorno nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad ablazione catetere (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

È necessario prestare cautela nella sospensione temporanea del trattamento in previsione di un intervento chirurgico e garantire un monitoraggio dell’anticoagulazione. L’eliminazione del dabigatrano nei pazienti con insufficienza renale può essere prolungata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela in tutte le procedure. In tali casi, un test della coagulazione (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e il sottoparagrafo «Farmacodinamica») può aiutare a determinare se vi siano alterazioni dell’emostasi.

Chirurgia d’urgenza o procedure urgenti. L’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere sospesa temporaneamente. Quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante, può essere somministrato un agente specifico di inversione, l’idarucizumab. Il dabigatrano viene eliminato mediante emodialisi.

L’interruzione del trattamento con dabigatrano comporta un rischio trombotico nei pazienti, correlato alla patologia di base. L’assunzione di dabigatrano etexilato può essere ripresa 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, qualora il paziente sia clinicamente stabile e sia stato raggiunto un emostasi adeguato.

Interventi chirurgici e procedure in condizioni subacute. L’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere sospesa temporaneamente. L’intervento chirurgico o la procedura dovrebbero essere posticipati almeno di 12 ore dall’ultima assunzione di dabigatrano, se possibile. Se l’intervento chirurgico non può essere rimandato, il rischio emorragico può risultare aumentato. È necessario valutare attentamente il rischio emorragico e l’urgenza dell’intervento prima di procedere.

Intervento chirurgico programmato. Se possibile, l’assunzione di dabigatrano etexilato deve essere interrotta almeno 24 ore prima di procedure invasive o interventi chirurgici. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia o in caso di intervento chirurgico maggiore, in cui potrebbe essere necessario un controllo dell’emostasi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento con dabigatrano etexilato da 2 a 4 giorni prima dell’intervento.

Tabella 7

Linee guida per la sospensione del trattamento prima di procedure invasive o chirurgiche

Funzione renale (clearance della creatinina, ml/min)	Emivita prevista (ore)	L’uso di dabigatrano etexilato deve essere interrotto prima di un intervento chirurgico programmato
		Alto rischio di emorragia o intervento chirurgico maggiore	Rischio standard
≥ 80	~ 13	2 giorni prima	24 ore prima
≥ 50 – < 80	~ 15	2–3 giorni prima	1–2 giorni prima
≥ 30 – < 50	~ 18	4 giorni prima	2–3 giorni prima (> 48 ore)

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare.

Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere una completa funzione emostatica. Il rischio di sviluppare ematomi spinali o epidurali può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta e con l'uso prolungato di cateteri epidurali nel periodo postoperatorio. Dopo la rimozione del catetere, si dovrebbe attendere almeno 2 ore prima di assumere la prima dose di dabigatran etexilato. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per quanto riguarda sintomi neurologici e segni di ematoma spinale o epidurale.

Fase postoperatoria.

L'uso di dabigatran etexilato dovrebbe essere ripreso/iniziato dopo procedure invasive o interventi chirurgici non appena la situazione clinica lo permette e sia stato raggiunto un adeguato livello di emostasi.

Nei pazienti con rischio di emorragia o nei pazienti con rischio di sovraesposizione, specialmente con funzionalità renale ridotta (vedere anche tabella 5), la terapia deve essere condotta con cautela (vedere sezione «Particolari avvertenze nell’uso» e sottosezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con alto rischio di mortalità in seguito a intervento chirurgico e fattori di rischio ereditari di eventi tromboembolici.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato in questo gruppo di pazienti sono limitati; pertanto, la terapia deve essere condotta con cautela.

Intervento chirurgico per frattura dell'anca.

Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatran etexilato nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura dell'anca; pertanto, il trattamento non è raccomandato.

Disfunzione epatica.

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici superiori a due volte il LSN sono stati esclusi dagli studi principali. A causa della mancanza di esperienza, l'assunzione di dabigatran etexilato non è raccomandata in questo gruppo di pazienti. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o malattia epatica che possono influire sulla sopravvivenza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Interazione con induttori della glicoproteina-P (P-gp).

L'uso concomitante di induttori della P-gp è previsto porti a una riduzione dei livelli plasmatici di dabigatran; pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con tale gruppo di medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e sottosezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), inclusi dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti con triplice positività (anticorpi contro il lupus anticoagulante, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico (IM).

Nello studio clinico di fase III RE-LY (prevenzione dell'ACVA, vedere sottosezione «Farmacodinamica»), l'incidenza complessiva di IM è stata rispettivamente dello 0,82%, 0,81% e 0,64% all'anno con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin. Il rischio relativo è aumentato del 29% e del 27% rispettivamente con dabigatran rispetto al warfarin. Indipendentemente dal trattamento, il rischio assoluto più elevato di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi con rischio relativo simile: pazienti con anamnesi di infarto miocardico, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete mellito o malattia coronarica, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con insufficienza renale moderata. Inoltre, un rischio aumentato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico con clopidogrel o solo clopidogrel.

In tre studi controllati attivi di fase III su TVP/EP, un tasso più elevato di infarto miocardico è stato osservato nei pazienti trattati con dabigatran etexilato rispetto a quelli trattati con warfarin: 0,4% e 0,2% rispettivamente negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% e 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. L'aumento è risultato statisticamente significativo in questi studi (p = 0,022).

Secondo i dati dello studio RE-SONATE, in cui è stato confrontato dabigatran etexilato con placebo, il tasso di infarto miocardico è stato dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo.

Pazienti oncologici (TVF/EP)

L'efficacia e la sicurezza d'uso in questo gruppo di pazienti non sono state studiate.

Avvertenze particolari nell’uso. Quando si estraggono le capsule di Pradaxa® dal blister, si devono seguire le seguenti istruzioni: separare un singolo blister dagli altri lungo la linea perforata; estrarre la capsula rigida dal blister immediatamente prima dell'assunzione; rimuovere la pellicola di alluminio dal blister senza spingere la capsula attraverso la pellicola.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa®.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di Pradaxa® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. Dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non esistono dati clinici sull'effetto di dabigatran sui neonati allattati al seno. Come misura precauzionale, si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Pradaxa®.

Fertilità. Non esistono dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità delle femmine, consistente in una riduzione del numero di impianti e un aumento delle perdite pre-impianto alla dose di 70 mg/kg (livello di esposizione nel plasma 5 volte superiore a quello nell'uomo). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità delle femmine. Non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità dei maschi. A dosi tossiche per le femmine (livello di esposizione nel plasma 5-10 volte superiore a quello nell'uomo), nei ratti e nei conigli sono stati osservati riduzione del peso fetale, ridotta vitalità dell'embrione e aumento delle alterazioni fetali. In uno studio pre- e postnatale, è stato osservato un aumento della mortalità intrauterina a dosi tossiche per le femmine (dose alla quale il livello di esposizione nel plasma è 4 volte superiore a quello nell'uomo).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Dabigatran etexilato non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prevenzione primaria della tromboembolia venosa (di seguito denominata VTE) in chirurgia ortopedica.

Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato e la durata del trattamento per la prevenzione primaria della VTE in chirurgia ortopedica sono riportate nella Tabella 8.

Tabella 8

Dosi raccomandate e durata del trattamento per la prevenzione primaria della VTE in chirurgia ortopedica

Gruppi di pazienti	Inizio del trattamento nel giorno dell'intervento chirurgico, 1-4 ore dopo il termine dell'intervento	Dose di mantenimento, a partire dal primo giorno dopo l'intervento	Durata dell'applicazione della dose di mantenimento
Pazienti dopo intervento chirurgico programmato di sostituzione del ginocchio	1 capsula (110 mg) di dabigatran etexilato	220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno: 2 capsule da 110 mg	10 giorni
Pazienti dopo intervento chirurgico programmato di sostituzione dell'anca			28-35 giorni
Riduzione della dose raccomandata
Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CrCL 30-50 ml/min)	1 capsula da 75 mg di dabigatran etexilato	150 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno: 2 capsule da 75 mg	10 giorni (intervento di sostituzione del ginocchio) oppure 28-35 giorni (intervento di sostituzione dell'anca)
Pazienti che assumono contemporaneamente verapamil*, amiodarone, chinidina
Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che assumono contemporaneamente verapamil, vedere «Popolazioni speciali».

Per entrambi gli interventi chirurgici: se non è stato raggiunto l’emostasi, l’inizio del trattamento deve essere rinviato. Se il trattamento non è iniziato nel giorno dell’intervento, deve essere iniziato con 2 capsule al giorno.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato

Per tutti i pazienti, e in particolare per i pazienti anziani (>75 anni), poiché la compromissione renale può essere frequente in questa fascia di età:

• Prima di iniziare la terapia con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina al fine di escludere i pazienti con insufficienza renale grave (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione o assunzione concomitante di determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per valutare la funzionalità renale (CrCL in ml/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Dose dimenticata

Si raccomanda di continuare l’assunzione della dose giornaliera di dabigatran etexilato allo stesso orario il giorno successivo.

Non assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione del trattamento con dabigatran etexilato

Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consultare il medico. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali, come dispepsia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale

Prima di passare dal dabigatran etexilato a un anticoagulante parenterale, si raccomanda di attendere 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da un anticoagulante parenterale al dabigatran etexilato

Interrompere l’anticoagulante parenterale e assumere dabigatran etexilato da 0 a 2 ore prima del momento previsto per l’applicazione della terapia alternativa o al momento dell’interruzione del trattamento, se è necessario continuare la terapia (ad esempio, eparina non frazionata per via endovenosa) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazioni speciali.

Pazienti con compromissione renale

Il trattamento con dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere la tabella 8 sopra e le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Assunzione concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della glicoproteina-P da lievi a moderati, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil

È necessario ridurre la dose di dabigatran etexilato come indicato nella tabella 8 (vedere anche le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In questo caso, dabigatran etexilato e i medicinali sopra indicati devono essere assunti nello stesso momento.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono verapamil, la dose di dabigatran etexilato deve essere ridotta a 75 mg al giorno (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere la tabella 8 sopra e le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Peso corporeo

L’esperienza clinica con dabigatran etexilato nei pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg, con il regime posologico raccomandato, è limitata. Alla luce dei dati clinici e farmacocinetici disponibili, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»), ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (prevenzione dell’ACFA).

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione della TVP e dell’EP ricorrenti negli adulti.

Tabella 9

Dosi raccomandate per ACFA, TVP ed EP

Dosaggio raccomandato
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (prevenzione dell'IFA)	Il dosaggio raccomandato di dabigatrano etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg due volte al giorno
Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione della TVP e dell'EP ricorrenti negli adulti (TVP/EP)	Il dosaggio raccomandato di dabigatrano etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg due volte al giorno, dopo un trattamento iniziale di cinque giorni con anticoagulante parenterale
Riduzione del dosaggio raccomandata
Pazienti di età pari o superiore a 80 anni	Il dosaggio giornaliero di dabigatrano etexilato è di 220 mg: 1 capsula da 110 mg due volte al giorno
Pazienti che assumono contemporaneamente verapamil
Valutare la riduzione del dosaggio
Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni	Il dosaggio giornaliero di dabigatrano etexilato di 300 mg o 220 mg va stabilito in base alla valutazione individuale del rischio tromboembolico e del rischio di emorragia
Pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min)
Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo
Altri pazienti con aumentato rischio di emorragia

In caso di TVP/EP, è raccomandato un dosaggio di 220 mg di dabigatran etexilato: 1 capsula da 110 mg due volte al giorno. Questa dose si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche ed è stata studiata in condizioni cliniche. Vedere le informazioni riportate di seguito e le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

In caso di intolleranza al dabigatran etexilato, ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico per passare a una terapia alternativa appropriata per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica associata alla fibrillazione atriale, nonché per il trattamento della TVP e dell’EP.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato

In tutti i pazienti, e in particolare negli anziani (> 75 anni), poiché un’alterazione della funzionalità renale può essere frequente in questa fascia di età:

• Prima di iniziare il trattamento con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina per escludere una grave insufficienza renale (CrCL < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
• La funzionalità renale deve essere valutata se si sospetta un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione o co-somministrazione con determinati medicinali).

Requisiti aggiuntivi per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni:

• Durante il trattamento con dabigatran etexilato, la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta all’anno o più frequentemente in base alle necessità in determinate situazioni cliniche, qualora ci si aspetti un calo o un peggioramento della funzionalità renale (ad esempio, in caso di ipovolemia, disidratazione, co-somministrazione con determinati medicinali).

Il metodo utilizzato per la valutazione della funzionalità renale (CrCL in ml/min) è quello di Cockcroft-Gault.

Tabella 10

Durata del trattamento in caso di FAN, TVP ed EP

Indicazioni	Durata del trattamento
FA	L'utilizzo del medicinale deve essere a lungo termine
TVP e TE	La durata del trattamento deve essere stabilita individualmente dopo un'attenta valutazione del beneficio terapeutico e del rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). Un trattamento a breve termine (non inferiore a 3 mesi) deve basarsi su fattori di rischio temporanei (come intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione), mentre un trattamento a lungo termine deve basarsi su fattori di rischio permanenti oppure su TVP o TE idiopatici.

Dosaggio dimenticato

La dose di dabigatrano etexilato dimenticata può essere assunta entro 6 ore prima dell’assunzione programmata della dose successiva. Se mancano meno di 6 ore all’assunzione della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato

Il trattamento con dabigatrano etexilato non deve essere interrotto senza consultare un medico. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi gastrointestinali come dispepsia, devono contattare il medico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato ad un anticoagulante parenterale

Prima di passare dal dabigatrano etexilato ad un anticoagulante parenterale, si raccomanda di attendere 12 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali al dabigatrano etexilato

Dopo l’interruzione di un anticoagulante parenterale, il dabigatrano etexilato deve essere iniziato entro 0-2 ore dal momento previsto per l’assunzione della successiva dose dell’anticoagulante parenterale oppure al momento dell’interruzione del trattamento con l’anticoagulante parenterale nel caso di terapia continua (ad esempio, eparina non frazionata endovenosa) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dal dabigatrano etexilato agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Condizioni per il passaggio agli AVK in base al CrCl (clearance della creatinina):

• CrCl ≥ 50 ml/min: iniziare il trattamento con AVK 3 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato;
• CrCl ≥ 30 - <50 ml/min: iniziare il trattamento con AVK 2 giorni prima dell’interruzione del dabigatrano etexilato.

Poiché il dabigatrano etexilato può aumentare il rapporto normalizzato internazionale (INR), l’INR rifletterà adeguatamente l’effetto dell’AVK solo dopo 2 giorni dall’interruzione del dabigatrano etexilato. Fino a quel momento, l’INR deve essere interpretato con cautela.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) al dabigatrano etexilato

Il trattamento con gli antagonisti della vitamina K deve essere interrotto. Il dabigatrano etexilato può essere assunto non appena il rapporto normalizzato internazionale (INR) scende al di sotto di 2,0.

Cardioversione (prevenzione dell’ICTUS)

I pazienti possono assumere dabigatrano etexilato durante la cardioversione.

Ablazione catetere per fibrillazione atriale (prevenzione dell’ICTUS)

Non sono disponibili dati sull’uso del dabigatrano etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno.

Angioplastica coronarica percutanea (ACP) con stent (prevenzione dell’ICTUS)

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che hanno subito un’ACP con stent possono essere trattati con dabigatrano etexilato in combinazione con agenti antiaggreganti piastrinici dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Per le caratteristiche di scelta del dosaggio in questa categoria di pazienti, vedere la tabella 9 sopra.

Pazienti con rischio di emorragia

I pazienti con un aumentato rischio di emorragia (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche») devono essere attentamente monitorati clinicamente (per segni di emorragia o anemia). La modifica individuale della dose è possibile su decisione del medico dopo una valutazione dei potenziali benefici e rischi per ciascun paziente (vedere tabella 9 sopra). Un test di coagulazione (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») può aiutare a identificare i pazienti con un aumentato rischio di emorragia dovuto a un’esposizione eccessiva al dabigatrano. Se si riscontra un’esposizione eccessiva al dabigatrano in pazienti con alto rischio di emorragia, si raccomanda una dose ridotta di 220 mg: 1 capsula da 110 mg due volte al giorno. In caso di emorragia clinicamente significativa, il trattamento deve essere interrotto.

Nei pazienti con gastrite, esofagite o malattia da reflusso gastroesofageo, può essere considerata una riduzione del dosaggio a causa del rischio aumentato di emorragie gastrointestinali massicce (vedere tabella 9 sopra e sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni della funzione renale

L’uso di dabigatrano etexilato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50–≤ 80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30–50 ml/min) la dose raccomandata di dabigatrano etexilato è di 300 mg: 1 capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti con alto rischio di emorragia, la dose di dabigatrano etexilato può essere ridotta a 220 mg: 1 capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione renale è raccomandato un attento monitoraggio clinico.

Somministrazione concomitante di dabigatrano etexilato con inibitori della glicoproteina-P da lievi a moderati, ad esempio amiodarone, chinidina o verapamil

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando si somministra concomitantemente con amiodarone o chinidina (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che assumono verapamil in concomitanza, la dose deve essere ridotta (vedere tabella 9 sopra e sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In questo caso, dabigatrano etexilato e verapamil devono essere assunti contemporaneamente.

Peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere sezione «Farmacocinetica»), tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è per uso orale. La capsula può essere assunta indipendentemente dai pasti. La capsula deve essere ingoiata intera con un bicchiere d’acqua per facilitarne il passaggio nello stomaco. I pazienti devono essere avvertiti che non devono aprire la capsula, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Non vi è alcuna giustificazione per l’uso di Pradaxa nei bambini per le seguenti indicazioni:

• profilassi primaria degli eventi tromboembolici venosi in pazienti sottoposti a intervento chirurgico programmato di sostituzione totale dell’anca o del ginocchio;
• prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare;
• trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP).

Sovradosaggio

Dosaggi di dabigatrano etexilato superiori a quelli raccomandati aumentano il rischio di emorragia.

In caso di sospetto sovradosaggio, un test di coagulazione può aiutare a determinare il rischio di emorragia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e sottosezione «Farmacodinamica»). Un test aPTT quantitativo calibrato o una misurazione ripetuta dell’aPTT possono aiutare a prevedere quando saranno raggiunti determinati livelli di dabigatrano (vedere sottosezione «Farmacodinamica»); inoltre, come misura aggiuntiva, può essere avviata una dialisi.

Un’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatrano etexilato. Poiché il dabigatrano viene principalmente eliminato dai reni, deve essere mantenuto un adeguato diuresi. Poiché il legame alle proteine plasmatiche è basso, il dabigatrano può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, l’esperienza clinica con la dialisi è limitata (vedere sottosezione «Farmacocinetica»).

Gestione delle complicanze emorragiche

In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere identificata la fonte dell’emorragia. Deve essere valutata la necessità di un trattamento di supporto appropriato in base alla situazione clinica, ad esempio emostasi chirurgica o ripristino del volume ematico circolante, a discrezione del medico.

In caso di emorragia potenzialmente letale o non controllata, quando è necessario un rapido annullamento dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, può essere somministrato un agente specifico di inversione (idarucizumab) con effetto antagonista sull’azione farmacodinamica del dabigatrano (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Può essere considerata l’opportunità di utilizzare concentrati di fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o fattore VIIa ricombinante. Esistono alcuni dati sperimentali sul ruolo di tali agenti nell’inversione dell’effetto anticoagulante del dabigatrano, ma le evidenze sulla loro efficacia clinica e sul possibile rischio di recidiva tromboembolica sono molto limitate. I test di coagulazione possono diventare non attendibili dopo la somministrazione di tali concentrati. Si deve prestare cautela nell’interpretazione di questi test. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso di concentrati piastrinici nei casi in cui sia presente trombocitopenia o siano stati utilizzati agenti antiaggreganti piastrinici a lunga durata d’azione. Il trattamento sintomatico deve essere effettuato secondo le indicazioni del medico.

La consulenza di un esperto in emostasi può essere presa in considerazione in caso di emorragie massicce (se tale esperto è disponibile).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza del dabigatran etexilato è stata valutata in studi clinici in circa 64000 pazienti; di questi, circa 35000 pazienti hanno ricevuto trattamento con dabigatran etexilato.

Nel complesso, effetti indesiderati sono stati osservati nel 9% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico eletivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio (trattamento di breve durata fino a 42 giorni), nel 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine superiore a 3 anni), nel 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e nel 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP ed EP.

L'effetto indesiderato più comune è stato il sanguinamento, osservato in circa il 14% dei pazienti con trattamento di breve durata a seguito di intervento eletivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio, nel 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e nel 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre, il sanguinamento si è verificato nel 19,4% dei pazienti nello studio RE-MEDY sulla prevenzione di TVP/EP e nel 10,5% dei pazienti nello studio RE-SONATE sulla prevenzione di TVP/EP.

Poiché i gruppi di pazienti trattati per le tre indicazioni non sono comparabili e i casi di sanguinamento sono classificati per sistemi e organi, una breve descrizione degli emorragie maggiori e di qualsiasi emorragia è riportata separatamente per indicazione nelle tabelle da 12 a 15.

Sebbene nel corso degli studi clinici i sanguinamenti siano stati rari, possono essere massivi o gravi e, indipendentemente dal sito, possono causare perdita della capacità lavorativa, mettere in pericolo la vita o addirittura portare a esito letale.

Nella tabella 11 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e dai dati post-marketing per le indicazioni di prevenzione primaria della tromboembolia venosa dopo chirurgia di sostituzione dell'anca o del ginocchio, prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale e trattamento e prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, classificati per sistema organo e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10),

frequente (≥1/100–<1/10), non frequente (≥1/1000–<1/100), raro (≥1/10000–<1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stabilito con i dati disponibili). Tabella 11
Reazioni avverse
	Indicazione / Frequenza
Classe di sistemi organi / Reazione avversa	Prevenzione primaria TVP dopo intervento di sostituzione dell’anca o del ginocchio	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale	Trattamento e prevenzione della trombosi venosa profonda/embolia polmonare
Dal sistema ematico e linfatico
anemia	non frequente	frequente	non frequente
riduzione del livello di emoglobina	frequente	non frequente	non noto
trombocitopenia	raro	non frequente	raro
riduzione dell’ematocrito	non frequente	raro	non noto
neutropenia	non noto	non noto	non noto
agranulocitosi	non noto	non noto	non noto
Dal sistema immunitario
ipersensibilità al farmaco	non frequente	non frequente	non frequente
eruzione cutanea	raro	non frequente	non frequente
prurito	raro	non frequente	non frequente
reazioni anafilattiche	raro	raro	raro
angioedema	raro	raro	raro
orticaria	raro	raro	raro
broncospasmo	non noto	non noto	non noto
Dal sistema nervoso
emorragia intracranica	raro	non frequente	raro
Dal sistema vascolare
ematoma	non frequente	non frequente	non frequente
sanguinamento	raro	non frequente	non frequente
sanguinamento dalla ferita	non frequente	-
Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino
epistassi	non frequente	frequente	frequente
emottisi	raro	non frequente	non frequente
Dal sistema gastrointestinale
sanguinamento gastrointestinale	non frequente	frequente	frequente
dolore addominale	raro	frequente	non frequente
diarrea	non frequente	frequente	non frequente
dispepsia	raro	frequente	frequente
nausea	non frequente	frequente	non frequente
sanguinamento rettale	non frequente	non frequente	frequente
sanguinamento emorroidario	non frequente	non frequente	non frequente
ulcera gastrointestinale, compresa l’ulcera esofagea	raro	non frequente	non frequente
gastroesofagite	raro	non frequente	non frequente
malattia da reflusso gastroesofageo	raro	non frequente	non frequente
vomito	non frequente	non frequente	non frequente
disfagia	raro	non frequente	raro
Disturbi epatobiliari
alterazione della funzione epatica/deviazione dai valori normali del test di funzionalità epatica	frequente	non frequente	non frequente
aumento dei livelli di alanina aminotransferasi	non frequente	non frequente	non frequente
aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi	non frequente	non frequente	non frequente
aumento dei livelli degli enzimi epatici	non frequente	raro	non frequente
iperbilirubinemia	non frequente	raro	non noto
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo
emorragia cutanea	non frequente	frequente	frequente
alopecia	non noto	non noto	non noto
Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo
emartrosi	non frequente	raro	non frequente
Dai reni e dal sistema urinario
sanguinamento urinario e genitale, compresa ematuria	non frequente	frequente	frequente
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione
emorragia nel sito di iniezione	raro	raro	raro
emorragia nel sito di inserzione del catetere	raro	raro	raro
secrezioni ematiche	raro	-
Lesioni, tossicità e complicazioni da procedure
emorragia traumatica	non frequente	raro	non frequente
emorragia nel sito di incisione	raro	raro	raro
ematoma post-procedurale	non frequente	-	-
sanguinamento post-procedurale	non frequente	-
anemia post-operatoria	raro	-	-
secrezioni post-procedurali	non frequente	-	-
secrezioni nella ferita	non frequente	-	-
Procedure chirurgiche e mediche
drenaggio della ferita	raro	-	-
drenaggio post-procedurale	raro	-	-

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sanguinamenti

Data il meccanismo farmacologico d'azione, l'uso di dabigatrano etexilato può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamento occulto o manifesto, che può verificarsi in qualsiasi tessuto o organo. I sintomi e la gravità (inclusi esiti fatali) dipendono dalla localizzazione e dall'entità o diffusione del sanguinamento e/o dell'anemia. Negli studi clinici, i sanguinamenti delle mucose (ad esempio gastrointestinali, genito-urinari) si sono verificati più frequentemente con il trattamento prolungato con dabigatrano etexilato rispetto al trattamento con AVK (antagonisti della vitamina K). Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito sono importanti per rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamento può aumentare in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con compromissione renale moderata e/o in pazienti con terapia concomitante che influisce sull'emostasi o con forti inibitori della P-gp (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»: Rischio di sanguinamento). Possibili segni di complicanze emorragiche includono debolezza, pallore, vertigini, cefalea o edemi di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati noti eventi avversi correlati al sanguinamento, come sindrome da compartimento, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia associata alla terapia anticoagulante, in pazienti con fattori di rischio favorenti durante l'uso di dabigatrano etexilato. Pertanto, la possibilità di sanguinamento deve essere considerata nella valutazione clinica di qualsiasi paziente in trattamento con terapia anticoagulante. Un agente specifico di inversione per dabigatrano, l'idarucizumab, può essere utilizzato in caso di sanguinamento incontrollato (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Prevenzione primaria della TVP in chirurgia ortopedica.

Nella Tabella 12 sono riportati i dati sul numero (%) di pazienti nei quali si è verificato sanguinamento come reazione avversa durante il trattamento per la prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi in due studi clinici principali, specificando le dosi testate.

Tabella 12

Numero (%) di pazienti nei quali si è verificata una reazione avversa di sanguinamento

Indicatore	Dabigatrano etexilato 150 mg una volta al giorno N (%)	Dabigatrano etexilato 220 mg una volta al giorno N (%)	Enoxaparina N (%)
Numero di pazienti	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Emorragia maggiore	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Qualsiasi emorragia	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale con uno o più fattori di rischio.

Nella tabella 13 sono riportati i dati relativi agli eventi emorragici, da massivi fino a qualsiasi tipo di emorragia, osservati durante lo studio principale sulla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 13

Eventi emorragici negli studi sulla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

Indicatore	Dabigatrano etexilato 110 mg 2 volte al giorno	Dabigatrano etexilato 150 mg 2 volte al giorno	Warfarin
Numero di pazienti randomizzati	6015	6076	6022
Sanguinamento maggiore	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
sanguinamento intracranico	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
sanguinamento gastrointestinale	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
sanguinamento fatale	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Sanguinamento non grave	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Qualsiasi sanguinamento	1759 (14,78 %)	1997 (16,60 %)	2169 (18,39 %)

Nei pazienti randomizzati al gruppo con dabigatrano etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno, è stato osservato un rischio significativamente inferiore di emorragie potenzialmente letali e di emorragie intracraniche rispetto ai pazienti che assumevano warfarina [p < 0,05]. Entrambe le dosi di dabigatrano etexilato si sono inoltre caratterizzate per una frequenza totale di emorragie statisticamente significativa inferiore. Nei pazienti randomizzati al gruppo con dabigatrano etexilato alla dose di 110 mg due volte al giorno, il rischio di emorragie maggiori è risultato significativamente inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati con warfarina (rapporto di rischio 0,81 [p = 0,0027]). Nei pazienti randomizzati al gruppo con dabigatrano etexilato alla dose di 150 mg due volte al giorno, è stato osservato un rischio significativamente maggiore di emorragie gastrointestinali maggiori rispetto ai pazienti trattati con warfarina (rapporto di rischio 1,48 [p = 0,0005]). Questo effetto è stato osservato principalmente nei pazienti di età ≥75 anni.

I vantaggi clinici del dabigatrano etexilato in termini di prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, nonché il ridotto rischio di emorragia intracerebrale rispetto al warfarin, sono stati osservati in sottogruppi individuali, ad esempio in base all’insufficienza renale, all’età, all’uso concomitante di altri farmaci, come agenti antiaggreganti o inibitori della glicoproteina P. Sebbene alcuni sottogruppi di pazienti presentino un rischio aumentato di emorragia maggiore durante il trattamento con anticoagulanti, l’eccesso di rischio emorragico con dabigatrano può essere attribuibile principalmente a emorragie gastrointestinali, che possono verificarsi entro i primi 3-6 mesi dall’inizio della terapia con dabigatrano etexilato.

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione della TVP e dell’EP ricorrente negli adulti (trattamento TVP/EP).

Nella Tabella 14 sono riportati i dati relativi agli episodi di emorragia osservati negli studi combinati RE-COVER e RE-COVER II sul trattamento della TVP/EP. Negli studi combinati, gli endpoint primari di sicurezza relativi a emorragie maggiori, emorragie maggiori o clinicamente rilevanti e qualsiasi emorragia sono risultati significativamente inferiori rispetto al warfarin a un livello nominale alfa del 5%.

Tabella 14

Episodi di emorragia negli studi RE-COVER e RE-COVER II, finalizzati al trattamento della TVP e dell’EP

Indice	Dabigatrano etexilato 150 mg 2 volte al giorno	Warfarin	Rapporto di rischio rispetto all'uso di warfarin (intervallo di confidenza 95 %)
Numero di pazienti inclusi nell'analisi di sicurezza	2456	2462
Emorragie maggiori	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
emorragia intracranica	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
emorragia gastrointestinale maggiore	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
emorragia potenzialmente letale	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Emorragia maggiore / emorragia clinicamente rilevante	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Qualsiasi emorragia	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Qualsiasi emorragia gastrointestinale	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Gli episodi di sanguinamento per entrambi i metodi di trattamento sono stati valutati dopo la prima somministrazione di dabigatrano etexilato o warfarin, successivamente al termine della terapia parenterale (solo periodo di trattamento orale). I dati riportati comprendono tutti gli episodi di sanguinamento osservati durante il trattamento con dabigatrano etexilato. Per il warfarin, sono stati inclusi tutti gli episodi di sanguinamento, ad eccezione di quelli verificatisi durante il periodo di transizione dalla terapia parenterale al warfarin.

Nella Tabella 15 sono riportati i dati sugli episodi di sanguinamento osservati nello studio principale RE-MEDY sulla prevenzione di TVP/EP. Alcuni sanguinamenti (maggiore/clinicamente rilevante; qualsiasi) a un livello nominale di significatività del 5% sono risultati significativamente inferiori nei pazienti trattati con dabigatrano etexilato rispetto a quelli trattati con warfarin.

Tabella 15

Episodi di sanguinamento nello studio RE-MEDY volto alla prevenzione di TVP ed EP

Indice	Dabigatrano etexilato 150 mg 2 volte al giorno	Warfarin	Rapporto di rischio rispetto al warfarin (intervallo di confidenza 95 %)
Numero di pazienti inclusi nell'analisi di sicurezza	1430	1426
Sanguinamenti maggiori	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
sanguinamento intracranico	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Non calcolabile*
sanguinamento gastrointestinale maggiore	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Non calcolabile*
sanguinamento potenzialmente letale	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Non calcolabile*
Sanguinamento maggiore/sanguinamento clinicamente significativo	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Qualsiasi sanguinamento	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
qualsiasi sanguinamento gastrointestinale	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Il rapporto di rischio non è stato calcolato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

La Tabella 16 riporta i dati sugli episodi di emorragia osservati durante lo studio principale RE-SONATE sulla prevenzione di TVP/EP. Il tasso combinato di emorragie maggiori/emorragie clinicamente significative e il tasso di qualsiasi emorragia al livello nominale di alfa del 5% sono risultati significativamente inferiori nei pazienti che ricevevano placebo rispetto a quelli che ricevevano dabigatrano etexilato.

Tabella 16

Episodi emorragici nello studio RE-SONATE, finalizzato alla prevenzione di TVP ed EP

Indice	Dabigatran etexilato 150 mg 2 volte al giorno	Placebo	Rapporto di rischio rispetto al placebo (intervallo di confidenza al 95 %)
Numero di pazienti incluso nell'analisi della sicurezza	684	659
Emorragie maggiori	2 (0,3 %)	0	Non calcolabile *
emorragia intracranica	0	0	Non calcolabile *
emorragia gastrointestinale maggiore	2 (0,3 %)	0	Non calcolabile *
emorragia pericolosa per la vita	0	0	Non calcolabile *
Emorragia maggiore / emorragia clinicamente significativa	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Qualsiasi emorragia	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
qualsiasi emorragia gastrointestinale	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46; 12,27)

* Il rapporto di rischio non è stato valutato poiché non sono stati osservati casi in nessuno dei gruppi di pazienti.

Agranulocitosi e neutropenia

È stato riportato molto raramente agranulocitosi e neutropenia durante l'uso di dabigatran etexilato. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-commercializzazione in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stabilire con certezza la frequenza con cui si verificano. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per agranulocitosi e 5 eventi per milione di anni-paziente per neutropenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al fine di proteggere dal contatto con l’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.