Посаконазол - виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПОСАКОНАЗОЛ-ВИСТА (POSACONAZOLE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазола в пересчете на 100 % сухое вещество 40 мг;
вспомогательные вещества: полисорбат 80; ксантановая камедь; натрия бензоат (Е 211); кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; глицерин; раствор глюкозы; диоксид титана (Е 171); эмульсия симетикона 30 %; ароматизатор вишневый искусственный; вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: гомогенная суспензия от белого до почти белого цвета без посторонних примесей с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерол-14α-деметилазы, катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола. Таким образом, посаконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология. In vitro показано, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако клинические данные пока весьма ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность. Обнаружены штаммы с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Основным механизмом резистентности является наличие замен в белке-мишени CYP51. Значения эпидемиологических точек отсечения для Aspergillus spp.

Значения эпидемиологических точек отсечения для посаконазола, позволяющие различать популяцию дикого типа и изоляты с приобретённой резистентностью, были определены в соответствии с методологией Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Значения эпидемиологических точек отсечения, установленные EUCAST:

Aspergillus flavus — 0,5 мг/л;

Aspergillus fumigatus — 0,25 мг/л;

Aspergillus nidulans — 0,5 мг/л;

Aspergillus niger — 0,5 мг/л;

Aspergillus terreus — 0,25 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических точек отсечения не следует приравнивать к клиническим пороговым значениям.

Пороговые значения. Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) (чувствительный — S; резистентный — R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Исследования комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявили или почти не выявили антагонизма, а в некоторых случаях отмечался аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не установлено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) препарата, делённой на МПК (AUC/МПК), и клиническим результатом. Граничным соотношением AUC/МПК для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию препарата в плазме крови (Сmax) у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендуемых режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт.

Инвазивный аспергиллез. Оценивалось применение посаконазола внутрь по 800 мг в сутки в несколько приёмов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с заболеванием, устойчивым к амфотерицину В (включая липосомальные формы) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе неконтролируемого исследования спасательной терапии. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, которые получали доступную терапию (как описано выше), преимущественно в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %). Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) к концу лечения удалось достичь у 42 % пациентов, получавших посаконазол, по сравнению с 26 % во внешней контрольной группе. Однако это исследование не было проспективным рандомизированным контролируемым, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола к концу лечения при инвазивном аспергиллезе по сравнению с внешней контрольной группой

Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически)	Посаконазол		Внешняя контрольная группа
	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Успех по видам
Aspergillus spp. 1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Фузариоз. 11 из 24 пациентов с подтвержденным или предполагаемым фузариозом успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимум — 212 дней. Среди 18 пациентов с непереносимостью или инфекционным заболеванием, устойчивым к амфотерицину В или итраконазолу, у 7 пациентов был отмечен терапевтический эффект.

Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимум — 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо — мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (на момент окончания терапии — полное или частичное исчезновение симптомов, наблюдавшихся в исходном состоянии) посаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимум — 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Было проведено рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых был диагностирован чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов на исходном этапе был выделен C. albicans). Основной показатель эффективности — доля пациентов с клиническим эффектом (излечение или улучшение) через 14 дней лечения. Пациенты получали посаконазол или флуконазол в виде суспензии для приема внутрь (и посаконазол, и флуконазол применялись по следующей схеме: 100 мг 2 раза в сутки в 1-й день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа в вышеописанном исследовании приведены в таблице 2. Было показано, что посаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день и через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе

Клиническая эффективность	Посаконазол	Флуконазол
Показатель клинической эффективности на день 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как те, при которых наблюдался клинический ответ (выздоровление или улучшение), деленное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых профилактических исследования были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование позаконазола в виде суспензии для перорального приема (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) у реципиентов трансплантата кроветворных стволовых клеток, у которых наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество подтвержденных/вероятных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней экспертной группы. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтвержденных/вероятных случаев ИГИ в течение периода лечения (с момента приема первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63 %]) пациентов РТПХ имела 2 или 3 стадию обострения либо имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5 %]). Средняя продолжительность лечения позаконазолом составляла 80 дней, флуконазолом — 77 дней.

Исследование 1899 представляло собой рандомизированное слепое исследование позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими лекарственными средствами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффектив游戏副本 была частота подтвержденных/вероятных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней экспертной группы в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтвержденных/вероятных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Острый миелогенный лейкоз впервые диагностированный был наиболее распространенным основным заболеванием (435/602 [72 %]). Средняя продолжительность лечения позаконазолом составляла 29 дней, флуконазолом/итраконазолом — 25 дней.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был наиболее распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. таблицы 3 и 4, в которых представлены результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших позаконазол, наблюдалось меньшее количество случаев инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование	Посаконазол	Контрольная группаa	р-величина
Доля (%) пациентов с подтвержденной/возможной ИГИ
Период леченияb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Установленный периодc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — позаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b В исследовании 1899 это был период с момента рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 — это был период с момента приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c В исследовании 1899 это был 100-дневный период после рандомизации; в исследовании 316 — это был 111-дневный период после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование	Посаконазол	Контрольная группаa
Доля (%) пациентов с подтвержденным/возможным аспергиллезом
Период лечения b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Установленный период c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). По оценке выживаемости по методу Каплана-Мейера вероятность выживания до 100-го дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Это преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смертей, связанных с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была сопоставимой (POS — 25 %; FLU — 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно ниже в группе POS (4/301) по сравнению с группой FLU (12/299; p = 0,0413).

Дети.

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу посаконазола 800 мг в сутки. На основании имеющихся данных по этим 16 пациентам можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг в сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 лет оказались сопоставимы с показателями безопасности, наблюдавшимися у взрослых. На основании фармакокинетических данных по 10 из этих пациентов можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших посаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно установленным концентрациям (на 7-е сутки приема значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Множественные контрольные ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг 2 раза в сутки во время еды с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократных и многократных доз до 800 мг при условии приема с едой с высоким содержанием жиров. Дальнейшего увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в сутки. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза превышала 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя суточную дозу (800 мг) на 4 приема по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг 2 раза в сутки.

Влияние пищи на абсорбцию при приеме препарата внутрь у здоровых добровольцев. Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и сразу после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира), по сравнению с приемом препарата до еды, причем Cmax и AUC возрастали примерно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда препарат принимали во время приема нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом кажущемся объеме распределения (1774 литра) и сильной связи с белками (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо значимых циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство представляют собой глюкуронидные конъюгаты посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованных CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют приблизительно 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение. Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в кале (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7–10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов.

Дети (< 18 лет). При применении 800 мг в сутки посаконазола в несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичны концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании (03579) 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших посаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приема, показатели примерно на 50 % соответствовали предварительно установленным концентрациям (на 7-й день приема значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500–2500 нг/мл). В целом концентрация посаконазола обычно выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет).

Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение Cmax (26 %) и AUC (29 %) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были схожими. Раса. Наблюдалось небольшое снижение (на 16 %) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела.

Фармакокинетическое моделирование с применением пероральной таблетированной формы выпуска дает основания полагать, что у пациентов с массой тела более 120 кг экспозиция посаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет активации грибковых инфекций у пациентов с массой тела более 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокие концентрации посаконазола в плазме, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций. Нарушения функции почек. После однократного приема не было замечено влияния нарушений функции почек легкой и средней степени (n = 18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м²) на фармакокинетику посаконазола, поэтому необходимости в коррекции дозы нет. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 6, Clcr < 20 мл/мин/1,73 м²) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительная часть посаконазола выводится почками, влияние тяжелых нарушений функции почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность. После применения однократной дозы 400 мг посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду-Пью), умеренной (класс В по Чайлду-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду-Пью) печеночной недостаточностью (по 6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функции печени. Концентрация несвязанного вещества не определялась, и нельзя исключить вероятность большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний t½ удлинился приблизительно с 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, однако следует соблюдать осторожность из-за возможного увеличения концентрации в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых:

инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В или итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В и у пациентов с непереносимостью амфотерицина В;
хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола;
кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, а также у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
орофарингеального кандидоза: в качестве терапии первой линии для пациентов со сниженным иммунитетом при возможной низкой эффективности местных препаратов.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предшествующей адекватной противогрибковой терапии. Лекарственное средство назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов:

пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к продолжительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ);
реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммуносупрессивных препаратов для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития ИГИ.

Лекарственное средство назначают для профилактики ИГИ, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с продолжительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав».
Одновременное применение с:
субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и крайне редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола.

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридин дифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, противосудорожные средства) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или аналогичных индукторов (например, рифампицина), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Фозампренавир. Комбинация фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки во 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровень фозампренавира в плазме крови при одновременном приеме с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или аналогичных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию посаконазола в плазме крови (Cmax и AUC посаконазола 200 мг в сутки) на 39 % вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет снижения секреции желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола вместе с эзомепразолом (40 мг в сутки) снижает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременный прием посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Курение. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства.

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению эффекта субстратов CYP3A4, о чем свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное ниже. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно. Также, возможно, следует снизить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, повышение концентрации которых в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводилось с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с больными, принимавшими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев. Также ожидается, что оно может варьироваться у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Влияние одновременного приема посаконазола на уровень в плазме крови субстратов CYP3A4 также может варьироваться в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный прием посаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что вызовет удлинение интервала QT и в отдельных случаях — желудочковую тахикардию torsades de pointes.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Применение этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к развитию рабдомиолиза. Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами изофермента CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азолового ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, получающим алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азоловыми противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только в том случае, если нет других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только польза от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных реакций, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых взрослых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (однократная доза — 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазола и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует избегать. Если одновременного приема избежать нельзя, рекомендовано значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса необходимо соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическому уровню. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и принимавших стабильную дозу циклоспорина, применение суспензии посаконазола перорально в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышало концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения его дозы. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызвавшего серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до ¾ фактической дозы). В процессе лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). В процессе лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. В меньшей степени применение посаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты — субстраты изофермента CYP3A4, вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. В ходе другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг, однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг, однократная доза внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный t1/2 мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при одновременном приеме.

В связи с риском продолжительного седативного эффекта рекомендовано корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например мидазолама, триазолама, алпразолама, при одновременном применении с посаконазолом. Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости — коррекция их дозы. Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Третиноин. (транс-ретиновая кислота или ATRA) Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами CYP450, особенно CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению эффекта третиноина, что приводит к повышению токсичности (например, гиперкальциемии). Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Установлено взаимодействие между посаконазолом и флуклоксациллином.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, однако следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам. Возможно развитие реакции фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность.

В ходе клинических исследований отмечались редкие реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных проб печени было, как правило, обратимым после прекращения терапии; в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии, и лишь в отдельных случаях требовалось прекращение лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (такими как злокачественные заболевания крови) при применении позаконазола. Позаконазол следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень позаконазола в плазме крови может быть выше.

Мониторинг функции печени.

Уровень функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии позаконазолом. Пациенты, у которых выявляются отклонения функциональных проб печени во время лечения Посаконазолом-Віста, нуждаются в наблюдении для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности, функциональных проб печени и уровня билирубина). Решение о прекращении применения лекарственного средства Посаконазол-Віста следует принимать в случае, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT.

Некоторые азольные соединения могут вызывать удлинение интервала QT. Анализ большого количества ЭКГ у здоровых добровольцев не выявил удлинения интервала QT. Однако не следует применять позаконазол одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и/или являющимися субстратами CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Посаконазол-Віста у пациентов с риском развития нарушений сердечного ритма:

при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
при синусовой брадикардии;
при диагностированной симптоматической аритмии;
при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Необходимо контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию до начала и во время терапии позаконазолом.

Взаимодействие лекарственных средств.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4, поэтому его следует применять только в особых случаях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

Имеется ограниченная информация о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелый понос). За пациентами с тяжелым поносом или рвотой следует тщательно наблюдать на предмет возможного обострения грибковой инфекции. Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин.

Концентрация позаконазола может значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза для пациента не превышает риска.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4.

С учетом риска длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, с мидазоламом, триазоламом, алпразоламом), следует рассматривать только при крайней необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристина.

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая позаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую непроходимость кишечника. Поэтому, если пациенты принимают алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая позаконазол, рекомендуется только тогда, когда отсутствуют другие варианты противогрибковой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Токсичность венетоклакса.

Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая позаконазол, может усиливать токсичность венетоклакса, в том числе повышать риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Данное лекарственное средство содержит около 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом до приема этого лекарственного средства. Может быть вредным для зубов. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Недостаточно информации о применении позаконазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Период кормления грудью.

Позаконазол выделяется в молоко кормящих крыс. Выделение позаконазола в грудное молоко человека не изучалось. С началом лечения позаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека не имеется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость и т.д.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом/другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо взбалтывать.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями

Показания	Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств (и непереносимостью терапии первого ряда)	200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приёма жидких нутрицевиков либо непосредственно после них. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинической реакции на лечение.
Орофарингеальный кандидоз	Начальная доза — 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Лекарственное средство следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевиков (для пациентов, которые не переносят пищу), чтобы повысить пероральную абсорбцию и обеспечить адекватный эффект.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Лекарственное средство следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевиков (для пациентов, которые не переносят пищу), чтобы повысить пероральную абсорбцию и обеспечить адекватный эффект. Продолжительность терапии определяют с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. У пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Посаконазолом-Віста следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм³.

Особые группы пациентов.

Применение при нарушениях функции почек.

Нарушения функции почек не приводят к изменениям фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Применение при нарушениях функции печени.

Имеется ограниченное количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола, которые демонстрируют увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, однако оснований для коррекции дозы не выявлено (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому его не применяют пациентам данной возрастной категории. Данные относительно дозирования для детей ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Симптомы. Во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы позаконазола до 1600 мг в сутки, не было выявлено побочных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы.

Случай передозировки был зарегистрирован у одного пациента, принимавшего препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. У данного пациента нежелательных явлений не наблюдалось.

Лечение. Позаконазол не удаляется при гемодиализе. Специфических указаний по лечению передозировки позаконазола не существует. Терапия симптоматическая и поддерживающая.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность позаконазола оценивалась у более чем 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований, а также по данным опыта после регистрации препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций приведён в таблице 6.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период после регистрации препарата, распределены по классам систем органов и частоте проявлений*

Системы органов	Побочные реакции и их частота†
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто: нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки. Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, кровотечение.
Со стороны иммунной системы	Нечасто: аллергические реакции. Редко: реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы	Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина. Частота неизвестна: псевдоальдостеронизм.
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия. Нечасто: гипергликемия, гипогликемия.
Со стороны психики	Нечасто: патологические сновидения, спутанность сознания, нарушения сна. Редко: психические расстройства, депрессия.
Со стороны нервной системы	Часто: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия. Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница. Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания.
Со стороны органов зрения	Нечасто: помутнение зрения, фотофобия, снижение остроты зрения. Редко: диплопия, скотома.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко: нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: синдром удлинения интервала QT, изменения ЭКГ, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия, артериальная гипотензия, васкулит. Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ. Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота. Часто: рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт. Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отёк рта. Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей*	Часто: повышение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы). Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функций печени. Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд. Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии. Редко: синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь. Неизвестно: реакция фоточувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто: боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови. Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы	Нечасто: нарушение менструального цикла. Редко: боль в молочных железах.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Часто: повышение температуры тела (жар), слабость, утомление. Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки. Редко: отёк языка и лица.
Лабораторные показатели:	Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, отклонения от нормы показателей рентгенографии грудной клетки.

† На основании побочных реакций, наблюдавшихся при применении оральной суспензии.

* Во время пострегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени со смертельным исходом.

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Во время пострегистрационного наблюдения за применением позаконазола в форме оральной суспензии поступило сообщение о тяжелом поражении печени со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

После первого открытия флакона — 28 дней.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 105 мл суспензии в бутылке объемом 125 мл; по 1 бутылке с мерной ложкой в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Дева Холдинг А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Черкезкой Органайз Санаї Болгесе, Караагак Мах. Ататюрк Кад. № 32, Капаклі/ Текірдаг, TR-59510, Турция.