Posakonazol - Vista

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE LEKU POSAKONAZOL - VISTA (POSACONAZOLE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: posaconazole;

1 ml zawiesiny zawiera 40 mg posakonazolu w przeliczeniu na 100% suchą substancję; substancje pomocnicze: polisorbat 80; guma ksantanowa; benzoesan sodu (E 211); kwas cytrynowy, monohydrat; cytrynian sodu; glikol glicerynowy; roztwór glukozy; dwutlenek tytanu (E 171); emulsja symetykonu 30%; sztuczny aromat wiśniowy; woda oczyszczona.

Postać leku. Zawiesina doustna.

Główne właściwości fizykochemiczne: homogeniczna zawiesina od białego do prawie białego koloru, bez zanieczyszczeń, o charakterystycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Posakonazol – Vista jest silnym inhibitorem enzymu lanosterolu 14α-demetylazy, który katalizuje ważny etap biosyntezy ergosterolu. W ten sposób posakonazol – Vista wykazuje szeroki zakres działania przeciwbłonkowego wobec grzybów drożdżopodobnych i pleśniowatych.

Mikrobiologia. In vitro wykazano aktywność posakonazolu – Vista wobec następujących mikroorganizmów: grzyby z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), grzyby z rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a także Fusarium, Rhizomucor, Mucor oraz Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność posakonazolu – Vista wobec Rhizomucor, Mucor oraz Rhizopus, jednak dane kliniczne są do tej pory bardzo ograniczone i nie pozwalają na ocenę skuteczności posakonazolu – Vista wobec tych patogenów.

Odporność. Wyizolowano szczepy o obniżonej wrażliwości na posakonazol – Vista. Podstawowym mechanizmem oporności jest występowanie substytucji w białku docelowym CYP51. Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla Aspergillus spp.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla posakonazolu – Vista, służące do rozróżnienia populacji typu dzikiego od izolatów z nabytą opornością, określono zgodnie z metodologią Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne (EUCAST).

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia ustalonych przez EUCAST:

Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;

Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;

Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;

Aspergillus niger – 0,5 mg/l;

Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości progowe dla Aspergillus spp. Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia nie są równe wartościom klinicznym progowym.

Wartości progowe. Wartości progowe minimalnej stężenia hamującego (MIC) dla posakonazolu – Vista według danych Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne (EUCAST) (wrażliwy – S; oporny – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości progowe dla innych gatunków rodzaju Candida.

Kombinacja z innymi lekami przeciwbłonkowymi. Badania in vitro oraz in vivo dotyczące kombinacji posakonazolu – Vista z kaspofunginem lub amfoterycyną B nie wykazały lub prawie nie wykazały antagonizmu, a w niektórych przypadkach zaobserwowano efekt addytywny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone.

Zależność farmakokinetyki i farmakodynamiki. Obserwowano korelację między całkowitą powierzchnią pod krzywą stężenie-czas (AUC) leku podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a wynikiem klinicznym. Granicznym stosunkiem AUC/MIC dla pacjentów zakażonych Aspergillus było ~ 200. Szczególnie ważne jest zapewnienie maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi (Cmax) u pacjentów zakażonych Aspergillus (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca zalecanych schematów dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie).

Doświadczenie kliniczne.

Zakażenie inwazyjne grzybami z rodzaju Aspergillus. Oceny poddano stosowanie posakonazolu – Vista doustnie w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek w celu leczenia inwazyjnego aspergilozy u pacjentów z chorobą oporną na amfoterycinę B (w tym formy liposomalne) lub itrakonazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków w ramach nieporównawczego badania terapii ratunkowej. Wyniki kliniczne porównywano z danymi zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi z retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Do zewnętrznej grupy kontrolnej włączono 86 pacjentów, którzy otrzymywali dostępną terapię (jak opisano powyżej), głównie w tym samym czasie i w tej samej placówce, co pacjenci otrzymujący posakonazol – Vista. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporną na wcześniejszą terapię zarówno w grupie stosującej posakonazol – Vista (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak pokazano w tabeli 1, odpowiedź skuteczną (pełne lub częściowe wyleczenie) na końcu leczenia osiągnięto u 42% pacjentów leczonych posakonazolem – Vista, w porównaniu do 26% w zewnętrznej grupie kontrolnej. Jednakże badanie to nie było prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy interpretować z ostrożnością.

Tabela 1

Ogólna skuteczność posakonazolu – Vista na końcu leczenia z powodu inwazyjnej aspergilozy w porównaniu do zewnętrznej grupy kontrolnej

1 Obejmuje inne, mniej powszechne lub nieznane gatunki.

Fuzarioza. 11 z 24 pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną fuzariozą odpowiedziało pozytywnie na leczenie posakonazolem w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 124 dni, maksymalnie 212 dni. Spośród 18 pacjentów z nieprzewidywalną odpornością lub infekcją oporną na amfoterycynę B lub itrakonazol, u 7 stwierdzono skuteczność terapeutyczną.

Chromoblastomikoza/micetoma. 9 z 11 pacjentów odpowiedziało pozytywnie na leczenie posakonazolem w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 268 dni, maksymalnie 377 dni. Pięciu z tych pacjentów cierpiało na chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a czterech miało micetomę, głównie spowodowaną grzybami z rodzaju Madurella. Kokcydioidalna grzybica. 11 z 16 pacjentów odpowiedziało pozytywnie na leczenie (pełne lub częściowe ustąpienie objawów obserwowanych na początku badania) posakonazolem w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 296 dni, maksymalnie 460 dni.

Leczenie wrażliwego na azole kandydozy oroglanealnej. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów zakażonych HIV, u których stwierdzono wrażliwą na azole kandydozę oroglanealną (u większości z nich na początku badania wyizolowano C. albicans). Głównym wskaźnikiem skuteczności była odpowiedź kliniczna (wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentów leczono posakonazolem lub flukenazolem w postaci zawiesiny doustnej (zarówno posakonazol, jak i flukenazol stosowano według następującego schematu: 100 mg 2 razy dziennie w dniu 1, następnie 100 mg 1 raz dziennie przez 13 dni).

Wartości odpowiedzi klinicznej z powyższego badania przedstawiono w tabeli 2. Wykazano, że posakonazol nie jest gorszy od flukenazolu pod względem skuteczności klinicznej w dniu 14 oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Tabela 2

Wskaźniki skuteczności klinicznej* w leczeniu kandydozy oroglanealnej

* Wskaźnik skuteczności klinicznej to liczba przypadków uznanych za odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa), podzielona przez całkowitą liczbę przypadków możliwych do analizy.

Profilaktyka infekcji grzybiczych inwazyjnych (IGI) (badania 316 i 1899). Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktyczne z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju infekcji grzybiczych inwazyjnych.

Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem porównującym posakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 3 razy dziennie) z flukenazolem w postaci kapsułek (400 mg 1 raz dziennie) u biorców przeszczepu komórek macierzystych krwi, u których wystąpiła choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD). Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/podatnych na infekcję IGI przypadków IGI po 16 tygodniach od randomizacji, ustalona przez niezależną zewnętrzną grupę ekspertów działającą w sposób ślepy. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/podatnych na infekcję IGI przypadków IGI w okresie leczenia (od pierwszej dawki do ostatniej dawki plus 7 dni). Na początku badania u większości (377/600 [63%]) pacjentów GvHD występowała w fazie nasilenia II lub III albo miała przewlekły, rozległy charakter (195/600 [32,5%]). Średnia długość leczenia posakonazolem wynosiła 80 dni, a flukenazolem – 77 dni.

Badanie 1899 było randomizowanym, ślepym badaniem porównującym posakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 3 razy dziennie) z flukenazolem w postaci zawiesiny (400 mg 1 raz dziennie) lub itraconazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg 2 razy dziennie) u pacjentów z neutropenią leczonych chemioterapią lekami cytotoksycznymi z powodu ostrego białaczki szpilkowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/podatnych na infekcję IGI przypadków IGI w okresie leczenia, ustalona przez niezależną zewnętrzną grupę ekspertów działającą w sposób ślepy. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/podatnych na infekcję IGI przypadków IGI po 100 dniach od randomizacji. Najczęstszym podstawowym schorzeniem była nowo zdiagnozowana ostra białaczka szpilkowa (435/602 [72%]). Średnia długość leczenia posakonazolem wynosiła 29 dni, a flukenazolem/itraconazolem – 25 dni.

W obu badaniach profilaktycznych najpowszechniejszym schorzeniem występującym mimo terapii profilaktycznej był aspergiloza (patrz tabele 3 i 4, przedstawiające wyniki obu badań). U pacjentów przyjmujących posakonazol stwierdzono mniejszą liczbę zakażeń Aspergillus w porównaniu z grupą kontrolną.

Tabela 3

Wyniki badań klinicznych profilaktyki infekcji grzybiczych inwazyjnych

FLU — fluconazol; ITZ — itrakonazol; POS — posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; w badaniu 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c W badaniu 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; w badaniu 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

Tabela 4

Wyniki badań klinicznych profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU — fluconazol; ITZ — itrakonazol; POS — posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c W badaniu 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; w badaniu 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

W przebiegu badania 1899 zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności z wszelkich przyczyn na rzecz posakonazolu (POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Na podstawie analizy przeżycia metodą Kaplana-Meiera prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dnia po randomizacji było istotnie wyższe u pacjentów przyjmujących posakonazol. Ta przewaga przeżycia została wykazana przy analizie wszystkich przyczyn śmierci (p = 0,0354), a także śmierci związanych z IGIs (p = 0,0209). W przebiegu badania 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS – 25 %; FLU – 28 %). Jednak odsetek zgonów związanych z IGIs był istotnie niższy w grupie POS (4/301) w porównaniu z grupą FLU (12/299; p = 0,0413).

Dzieci.

W przebiegu badania (0041) 16 pacjentów w wieku 8–17 lat otrzymywało dawkę posakonazolu 800 mg na dobę w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów można stwierdzić, że profil bezpieczeństwa był podobny do profilu pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Ponadto 12 pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało dawkę posakonazolu 600 mg na dobę w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym (badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku poniżej 18 roku życia okazał się podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących 10 z tych pacjentów można stwierdzić, że profil farmakokinetyczny był podobny do profilu pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

W badaniu (03579) z udziałem 136 pacjentów z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, którzy przyjmowali posakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, około 50 % wartości odpowiadało wcześniej określonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakonazolu było w zakresie 500 ng/ml – 2500 ng/ml).

Ocena elektrokardiogramu (EKG). Wielokrotne zapisy EKG kontrolnych, otrzymywane w ciągu 12 godzin, pochodziły od 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat przed rozpoczęciem i podczas przyjmowania posakonazolu (400 mg 2 razy na dobę z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu). Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian średnich wartości odstępu QT w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Średni czas absorpcji posakonazolu (tmax) wynosi 3 godziny (po posiłku). Farmakokinetyka posakonazolu jest liniowa po podaniu dawek jednorazowych i wielokrotnych do dawki 800 mg przy założeniu przyjmowania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Nie zaobserwowano dalszego wzrostu stężenia, gdy pacjenci i zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki powyżej 800 mg na dobę. Przy przyjmowaniu na czczo AUC wzrastała mniej niż proporcjonalnie do dawki, jeśli dawka była wyższa niż 200 mg. Gdy zdrowi ochotnicy przyjmowali lek na czczo, dzieląc dawkę dzienną (800 mg) na 4 dawki po 200 mg, stężenie posakonazolu wzrosło 2,6-krotnie w porównaniu z takim przyjmowaniem po 400 mg 2 razy na dobę.

Wpływ pokarmu na absorpcję przy doustnym przyjmowaniu u zdrowych ochotników. Absorpcja posakonazolu istotnie wzrastała, gdy posakonazol 400 mg (1 raz na dobę) przyjmowano podczas i bezpośrednio po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem leku przed posiłkiem, przy czym Cmax i AUC wzrastały odpowiednio o około 330 % i 360 %. Wskaźnik AUC posakonazolu wzrastał 4-krotnie, gdy lek przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu), i około 2,6-krotnie, gdy lek przyjmowano podczas spożycia posiłku o niskiej zawartości tłuszczu lub suplementów żywieniowych (14 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem na czczo.

Rozkład. Posakonazol jest powoli absorbowany i powoli wydalany przy dużym pozornym objętościowym rozkładzie (1774 litry) i silnym wiązaniu z białkami (> 98 %), głównie z albuminą surowicy krwi.

Biotransformacja. Posakonazol nie ma istotnych metabolitów krążących i mało prawdopodobne jest, że jego stężenia są zmieniane przez inhibitory enzymu CYP450. Spośród metabolitów krążących większość stanowią koniugaty glukuronidowe posakonazolu z niewielką ilością produktów metabolizmu oksydacyjnego (mediowanego przez CYP450). Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17 % podanej dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi.

Wydalanie. Posakonazol jest powoli wydawany, mając średni okres półtrwania (t½) 35 godzin (w zakresie od 20 do 66 godzin). Po podaniu 14C-posakonazolu radioaktywność wykrywano głównie w kale (77 % znakowanej izotopami radioaktywnymi dawki), przy czym głównym składnikiem była substancja w niezmienionej formie (66 % znakowanej izotopami radioaktywnymi dawki). Klirens nerkowy jest drogą wtórną wydalania, z moczem wydano 14 % znakowanej izotopami radioaktywnymi dawki (< 0,2 % znakowanej izotopami radioaktywnymi dawki stanowiła substancja w niezmienionej formie). Stężenie równowagowe osiągnięto po 7–10 dniach podawania dawek wielokrotnych.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Dzieci (< 18 lat). Przy zastosowaniu 800 mg na dobę posakonazolu w kilku dawkach w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych średnie stężenia rezydualne w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń u 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). W przebiegu badań profilaktycznych infekcji grzybiczych wartość średniego stężenia równowagowego posakonazolu (Cav) u dzieci (13–17 lat) była porównywalna z Cav u dorosłych (≥ 18 lat). W badaniu (03579) 136 pacjentów z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, którzy przyjmowali posakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, około 50 % wartości odpowiadało wcześniej określonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania wartość średniego stężenia równowagowego posakonazolu była w zakresie 500–2500 ng/ml). Ogólnie stężenie posakonazolu jest zazwyczaj wyższe u dzieci starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u dzieci młodszych (w wieku od 2 do < 7 lat).

Płeć. Farmakokinetyka posakonazolu u mężczyzn i kobiet nie różni się. Pacjenci starsi ( ≥ 65 lat). U pacjentów starszych zaobserwowano zwiększenie Cmax (26 %) i AUC (29 %) (24 pacjentów w wieku ≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych pacjentami (24 pacjentów w wieku 18–45 lat). Jednak podczas badań klinicznych oceny skuteczności profile bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów młodszych i starszych były podobne. Rasa. Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie (o 16 %) AUC i Cmax posakonazolu u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Jednak profile bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów rasy czarnej i europejskiej były podobne.

Masa ciała.

Modelowanie farmakokinetyczne z zastosowaniem doustnej formy tabletkowej wskazuje, że u pacjentów z masą ciała powyżej 120 kg ekspozycja na posakonazol może być niższa. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie aktywacji infekcji grzybiczych u pacjentów z masą ciała powyżej 120 kg. Pacjenci z niską masą ciała (˂ 60 kg) mają większą skłonność do wyższych stężeń posakonazolu w osoczu, dlatego należy ich dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych. Upośledzenie funkcji nerek. Po pojedynczym podaniu nie zaobserwowano wpływu zaburzeń funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetykę posakonazolu, dlatego nie ma potrzeby korekcji dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²) wskaźnik AUC posakonazolu istotnie się wahał (współczynnik zmienności (CV) > 96 %) w porównaniu z innymi grupami pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CV < 40 %). Jednakże, ponieważ niewielka ilość posakonazolu jest wydalana przez nerki, nie przewiduje się wpływu ciężkich zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę posakonazolu i korekcja dawki nie jest wymagana. Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niewydolność wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg posakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby lekką (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężką (klasa C wg Childa-Pugha) (6 pacjentów w grupie) średnia wartość AUC była 1,3–1,6-krotnie wyższa w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z grupy kontrolnej bez zaburzeń funkcji wątroby. Stężenie substancji niezwiązanej nie było określone, i nie można wykluczyć większego wzrostu stężenia niezwiązanego posakonazolu niż zarejestrowane 60 % zwiększenie ogólnego AUC. Średni t½ wydłużał się z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Korekcja dawki dla pacjentów z niewydolnością wątroby od lekkiego do ciężkiego stopnia nie jest wymagana, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wzrostu stężenia w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych:

• inwazyjnego aspergilozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B lub itrakonazol albo u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• fuzariozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B oraz u pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B;
• chromoblastomikozy i mikozy grzybniastej (mykety) u pacjentów z opornością na itrakonazol oraz u pacjentów z nietolerancją itrakonazolu;
• koksydioidozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukenazol oraz u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• kandydozy jamy ustnej i gardła: jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z obniżoną odpornością, gdy istnieje możliwość niskiej skuteczności leków miejscowych.

Oporność definiuje się jako postępowanie infekcji lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach wcześniejszego stosowania skutecznego leczenia przeciwdrożdżycowego. Lek stosuje się w profilaktyce inwazyjnych infekcji grzybiczych u następujących pacjentów:

• pacjenci otrzymujący chemioterapię w celu indukcji remisji w leczeniu ostrzej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego, co może prowadzić do długotrwałej neutropenii oraz u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych (IIG);
• biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi, którzy otrzymują wysokie dawki leków immunosupresyjnych w celu zapobiegania reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju IIG.

Lek stosuje się w profilaktyce IIG wywołanych drożdżami lub pleśnią u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat, u których istnieje zwiększone ryzyko rozwoju takich infekcji (np. pacjenci z długotrwałą neutropenią lub biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na posakonazol lub którykolwiek inny składnik leku wymieniony w sekcji „Skład”.

• Jednoczesne stosowanie z:

• substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenia tych leków we krwi mogą prowadzić do wydłużenia interwału QT i bardzo rzadko – do wystąpienia komorowej tachyarytmii typu torsades de pointes (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”);

• alkaloidami sporyszu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”);

• inhibitorami HMG-CoA-reduktazy: simwastatyną, wowastatyną i atorwastatyną (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Jednoczesne stosowanie na początku leczenia i w fazie dobowania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę posakonazolu.

Posakonazol metabolizuje się poprzez glukuronidację za pomocą UDP (uridylo-dwufosforanu) (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substratem dla białka P-glikoproteiny (P-gp) in vitro. W związku z tym inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klaritromycyna, erytromycyna) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, leki przeciwpadaczkowe) tej drogi metabolicznej mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie posakonazolu we krwi.

Ryfabutyna (300 mg raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 57 % i 51 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny lub podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Efawiernc (400 mg raz dziennie) zmniejszał Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 45 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i efawierncu, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Fozamprinawir. Połączenie fozamprinawiru z posakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia posakonazolu we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą kontrolę możliwego nasilenia infekcji grzybiczej. Powtarzane dawki fozamprinawiru (700 mg 2 razy dziennie przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC posakonazolu (200 mg raz dziennie w 1. dniu, 200 mg 2 razy dziennie w 2. dniu, następnie 400 mg 2 razy dziennie przez 8 dni) odpowiednio o 21 % i 23 %. Wpływ posakonazolu na stężenie fozamprinawiru we krwi, gdy fozamprinawir stosowany jest razem z rytonawirem, jest nieznany.

Fenytoina (200 mg raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 41 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i fenytoiny lub podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, primidona), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej i antacida. Cymetydyna (400 mg 2 razy dziennie) zmniejszała stężenie posakonazolu we krwi (Cmax i AUC posakonazolu 200 mg dziennie) o 39 % z powodu zmniejszenia wchłaniania, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i cymetydyny.

Podanie 400 mg posakonazolu razem z ezomeprazolem (40 mg dziennie) zmniejsza średnie wartości Cmax i AUC odpowiednio o 46 % i 32 % w porównaniu z samym podaniem 400 mg posakonazolu. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego przyjmowania posakonazolu i inhibitorów pompy protonowej.

Jedzenie. Wchłanianie posakonazolu znacznie wzrasta po przyjęciu z posiłkiem.

Alkohol. Brak danych dotyczących interakcji z posakonazolem.

Leki roślinne. Brak danych dotyczących interakcji z posakonazolem.

Palenie. Brak danych dotyczących interakcji z posakonazolem.

Wpływ posakonazolu na inne leki.

Posakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie posakonazolu z substratami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia działania tych substratów, co potwierdzono w przypadku takrolimusu, sirolimusu, atazanawiru i midazolamu, opisanych poniżej. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być również konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli posakonazol stosuje się jednoczesnie z doustnymi substratami CYP3A4, których zwiększone stężenie we krwi może być związane z nieakceptowalnymi reakcjami niepożądanymi, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 we krwi i/lub reakcje niepożądane oraz w razie potrzeby dostosować dawkę. Kilka badań interakcji prowadzono na zdrowych ochotnikach, u których stwierdzono wyższe stężenie posakonazolu w porównaniu z chorymi przyjmującymi te same dawki. Wpływ posakonazolu na substraty CYP3A4 u chorych może być nieco mniejszy niż zaobserwowany u zdrowych ochotników. Ponadto może się różnić u pacjentów przyjmujących różne dawki posakonazolu. Wpływ jednoczesnego przyjmowania posakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 we krwi może również różnić się w różnych momentach u jednego pacjenta, chyba że posakonazol nie jest przyjmowany w ściśle standaryzowanej formie z posiłkiem, ponieważ jedzenie wpływa na wchłanianie posakonazolu.

Terfenadyna, astemizol, cyzapyryda, pimozyd, halofantryna lub chinidyna (substraty CYP3A4). Jednoczesne stosowanie posakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, co może spowodować wydłużenie interwału QT, a w pojedynczych przypadkach – komorową tachyarytmię typu torsades de pointes.

Alkaloidy sporyszu. Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) we krwi, co może prowadzić do ergotyzmu. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i posakonazolu jest przeciwwskazane.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna, wowastatyna i atorwastatyna). Posakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Stosowanie tych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy należy przerwać podczas terapii posakonazolem, ponieważ ich zwiększone stężenie może prowadzić do rabdomiolizy. Alkaloidy z barwinka. Większość alkaloidów z barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są substratami izoenzymu CYP3A4. Wspólne podawanie winkrystyne i przeciwdrożdżycowych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z rozwojem poważnych reakcji niepożądanych. Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów z barwinka we krwi, co może prowadzić do objawów neurotoksyczności i rozwoju innych poważnych reakcji niepożądanych. Dlatego pacjentom stosującym alkaloidy z barwinka, w tym winkrystinę, leczenie lekami przeciwdrożdżycowymi z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych możliwości leczenia przeciwdrożdżycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryfabutyna. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31 % i 72 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą kontrolę morfologii krwi i rozwój reakcji niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie tęczówki).

Sirolimus. U zdrowych dorosłych ochotników stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC sirolimusu (dawka pojedyncza – 2 mg) średnio odpowiednio 6,7 i 8,9 raza (zakres od 3,1 do 17,5 raza). Efekt interakcji posakonazolu i sirolimusu u pacjentów jest nieznany, ale jak się oczekuje, może się różnić w wyniku zmiany ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Jednoczesne stosowanie posakonazolu i sirolimusu nie jest zalecane i należy go unikać. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się istotne zmniejszenie dawki sirolimusu na początku leczenia posakonazolem, a następnie konieczna jest częsta kontrola stężenia resztkowego sirolimusu we krwi pełnej. Stężenie sirolimusu należy oznaczać na początku, podczas jednoczesnego stosowania i po zakończeniu leczenia posakonazolem, a dawkę sirolimusu należy odpowiednio dostosować. Stosunek między stężeniem resztkowym a AUC sirolimusu zmienia się w przypadku jednoczesnego stosowania z posakonazolem. W rezultacie stężenia resztkowe sirolimusu odpowiadające zwykłym zakresom terapeutycznym mogą prowadzić do poziomu subterapeutycznego. Dlatego należy dążyć do stężenia resztkowego sirolimusu osiągającego górne wartości zwykłego zakresu terapeutycznego oraz dokładnie monitorować objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i wyniki biopsji tkanek.

Cyklosporyna. U pacjentów po przeszczepie serca, którzy stosowali ustaloną dawkę cyklosporyny, stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu w dawce 200 mg raz dziennie zwiększało stężenie cyklosporyny we krwi, co wymagało zmniejszenia dawki cyklosporyny. W badaniach klinicznych efektywności zaobserwowano przypadki zwiększenia poziomu cyklosporyny, które spowodowały poważne reakcje niepożądane, w tym nefrotoksyczność, oraz jeden przypadek śmiertelny z powodu leukoencefalopatii. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już otrzymują cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do ¾ dawki rzeczywistej). Podczas leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, dostosowując dawkę cyklosporyny w razie potrzeby.

Takrolimus. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC takrolimusu (dawka pojedyncza – 0,05 mg/kg masy ciała) odpowiednio o 121 % i 358 %. W trakcie badań klinicznych zaobserwowano przypadki rozwoju klinicznie istotnej interakcji lekowej, wymagającej hospitalizacji i/lub przerwania stosowania posakonazolu. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu pacjentom, którzy już otrzymują takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do 1/3 dawki rzeczywistej). Podczas leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi, dostosowując dawkę takrolimusu w razie potrzeby.

Inhibitory proteazy HIV. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami izoenzymu CYP3A4, istnieje prawdopodobieństwo, że posakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwwirusowych we krwi. U zdrowych ochotników stosowanie posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC atazanawiru (300 mg raz dziennie przez 7 dni) średnio odpowiednio 2,6 i 3,7 raza (zakres od 1,2 do 26 razy). W mniejszym stopniu stosowanie posakonazolu u zdrowych ochotników (400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC atazanawiru przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem w trybie forsowanym (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru raz dziennie przez 7 dni) średnio odpowiednio 1,5 i 2,5 raza (zakres od 0,9 do 4,1 raza). Dodanie posakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze wzrostem poziomu bilirubiny we krwi. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe – substraty izoenzymu CYP3A4 razem z posakonazolem w celu wczesnego wykrycia możliwych reakcji niepożądanych i/lub toksycznych.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników posakonazol (200 mg raz dziennie przez 10 dni) zwiększał AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83 %. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników powtarzane dawki doustne posakonazolu (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,4 mg, dawka pojedyncza) średnio odpowiednio 1,3 i 4,6 raza (zakres od 1,7 do 6,4 raza); posakonazol 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6 i 6,2 raza (zakres od 1,6 do 7,6 raza). Obie dawki posakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg, dawka pojedyncza doustnie) odpowiednio 2,2 i 4,5 raza. Ponadto posakonazol podawany doustnie (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania końcowego t1/2 midazolamu z około 3–4 godzin do 8–10 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu.

Ze względu na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego zaleca się dostosowanie dawki benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4, np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu, przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem. Blokerzy kanałów wapniowych metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). Przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych i/lub toksycznych związanych ze stosowaniem blokerów kanałów wapniowych oraz w razie potrzeby dostosowanie ich dawki. Dygoxyna. Stosowanie innych azoli wiązało się ze zwiększeniem stężenia dygoxyny we krwi. W związku z tym posakonazol może również zwiększać stężenie dygoxyny we krwi, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem i po zakończeniu leczenia należy monitorować stężenie dygoxyny we krwi.

Sulfonamidy. U niektórych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu glipezydu i posakonazolu obserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, którzy otrzymują leki z grupy sulfonamidów i posakonazol.

Tretynoin (kwas trans-retinowy lub ATRA). Ponieważ ATRA metabolizuje się przez enzymy wątrobowe CYP450, szczególnie CYP3A4, jednoczesne stosowanie z posakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia działania tretynoinu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności (np. hiperkalcemii). Należy monitorować poziom wapnia w osoczu krwi i w razie potrzeby rozważyć możliwość odpowiedniego dostosowania dawki tretynoinu podczas leczenia posakonazolem i w kolejnych dniach po leczeniu.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, w porównaniu z monoterapią wenetoklaksem 400 mg, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6 i 1,9 raza oraz AUC wenetoklaksu odpowiednio 1,9 i 2,4 raza (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zobacz krótki opis leku wenetoklaks. Stwierdzono interakcję między posakonazolem a fukloksacyliną.

Dzieci.

Badania prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wrażliwość indywidualna.

Nie ma informacji dotyczących wrażliwości krzyżowej między posakonazolem a innymi przeciwgrzybiczymi związkami azolowymi, jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu posakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole. Możliwe wystąpienie reakcji fotouczulenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność.

W trakcie badań klinicznych obserwowano rzadkie reakcje ze strony wątroby (np. łagodne lub umiarkowane podwyższenie aktywności alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy krwi i/lub klinicznie wyrażonego zapalenia wątroby). Podwyższenie wskaźników funkcji wątroby było zazwyczaj odwracalne po przerwaniu terapii; w niektórych przypadkach obserwowano normalizację wskaźników funkcji wątroby bez przerwania leczenia, a jedynie w pojedynczych przypadkach konieczne było zakończenie terapii. Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie zaburzenia ze strony wątroby (w tym przypadki zakończone śmiercią) u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. złośliwe choroby krwi) podczas stosowania posakonazolu. Posakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość wystąpienia u tych pacjentów wyższych stężeń posakonazolu we krwi.

Monitorowanie funkcji wątroby.

Wartości wskaźników funkcji wątroby należy ocenić na początku i w trakcie leczenia posakonazolem. Pacjenci, u których podczas leczenia Posakonazolem - Vista stwierdza się odchylenia wskaźników funkcji wątroby, wymagają obserwacji w celu zapobiegania rozwojowi cięższego uszkodzenia wątroby. Opieka nad pacjentem powinna obejmować ocenę funkcji wątroby (w szczególności wskaźników funkcji wątroby i stężenia bilirubiny). Decyzję o przerwaniu stosowania leku Posakonazol - Vista należy podjąć, gdy objawy kliniczne wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie odcinka QT.

Niektóre związki azolowe powodują wydłużenie odcinka QT. Analiza dużej liczby EKG u zdrowych ochotników nie wykazała wydłużenia odcinka QT. Należy jednak unikać stosowania posakonazolu razem z lekami, które wydłużają odcinek QT i/lub są substratami CYP3A4.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Posakonazol - Vista u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca:

• z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odcinka QT;
• z kardiomiopatią, szczególnie z niewydolnością serca;
• z zatępieniem zatokowym;
• z rozpoznaną arytmia objawową;
• przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających odcinek QT (z wyjątkiem wymienionych w sekcji „Przeciwwskazania”).

Należy kontrolować równowagę elektrolitową, szczególnie stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy krwi, oraz w razie potrzeby przeprowadzać odpowiednią korektę przed rozpoczęciem i w trakcie terapii posakonazolem.

Interakcje lekowe.

Posakonazol jest inhibitorem CYP3A4, dlatego należy go stosować wyłącznie w szczególnych warunkach przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4.

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego.

Dostępnych jest niewiele danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego (np. ciężką biegunką). Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy dokładnie obserwować pod kątem możliwego nasilenia infekcji grzybiczej. Leki przeciwbakteryjne z grupy ryfamycyn (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazyna, primidon), efawiernc i cyklosporyna.

Stężenie posakonazolu może znacząco obniżać się przy jednoczesnym przyjmowaniu tych leków. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z posakonazolem, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Midyazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez izoenzym CYP3A4.

Z uwagi na ryzyko długotrwałego działania uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, stosowanie posakonazolu z dowolnymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. z midyazolem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać wyłącznie w razie konieczności. Należy dostosować dawkę benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4.

Toksykoczność winkrystyne.

Jednoczesne stosowanie winkrystyne i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem objawów neurotoksyczności oraz rozwojem innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów padaczkowych, neuropatii obwodowej, zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego i niedrożności jelit paralitycznej. Dlatego u pacjentów stosujących alkaloidy z barwinka, w tym winkrystyne, leczenie przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się wyłącznie wtedy, gdy nie istnieją inne możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Toksykoczność wenetoklaksu.

Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu (substrat CYP3A4) i silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, może nasilać toksyczność wenetoklaksu, w tym zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworu (ZLN) i neutropenii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy zapoznać się z krótką charakterystyką leku wenetoklaks.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera około 2,1 g glukozy na 5 ml zawiesiny. Pacjenci z zespołem niedowchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Może być szkodliwy dla zębów. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających informacji dotyczących stosowania posakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia. Posakonazol nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że korzyści dla ciężarnej przewyższają ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią.

Posakonazol wydzielany jest z mlekiem u karmiących szczurów. Wydzielanie posakonazolu z mlekiem matki nie zostało zbadane. Od momentu rozpoczęcia leczenia posakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczących wpływu posakonazolu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Należy zachować ostrożność, ponieważ zgłaszano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność), które mogą potencjalnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów/lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować dorosłym i dzieciom od 13. roku życia doustnie podczas jedzenia lub z 240 ml płynnych nutrytików (odżywianie enteralne). Przed zastosowaniem butelkę z zawiesiną należy dobrze wstrząsnąć.

Tabela 5

Zalecane dawki zgodnie z wskazaniami

Osobne grupy pacjentów.

Zastosowanie przy zaburzeniach funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie prowadzą do zmian parametrów farmakokinetycznych posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku.

Zastosowanie przy zaburzeniach funkcji wątroby.

Istnieje niewielka ilość danych dotyczących wpływu niewydolności wątroby (w tym przewlekłej niewydolności wątroby klasy C wg skali Childa-Púgha) na farmakokinetykę posakonazolu, które wskazują na zwiększenie stężenia tego ostatniego w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby, jednak nie stanowią podstawy do uznania za koniecznej korekty dawki (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość wzrostu stężenia w osoczu krwi.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci w wieku do 13 lat nie zostały ustalone, dlatego nie stosuje się go u pacjentów z tej grupy wiekowej. Dane dotyczące dawkowania u dzieci są ograniczone (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Objawy. W trakcie badań klinicznych u pacjentów, którzy otrzymywali dawki posakonazolu do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano działań niepożądanych odmiennych od tych, które występowały u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki.

Zarejestrowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania u pacjenta, który przyjmował lek w dawce 1200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. U tego pacjenta nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zjawisk.

Leczenie. Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy. Nie istnieją specjalne wskazówki dotyczące leczenia przedawkowania posakonazolu. Terapia jest objawowa i wspierająca.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo posakonazolu oceniano u ponad 2400 pacjentów i zdrowych ochotników w trakcie badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń z okresu po rejestracji. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami, o których zgłaszano, były nudności, wymioty, biegunka, hipertermia oraz podwyższenie poziomu bilirubiny.

Wykaz niepożądanych działań przedstawiono w tabeli 6.

Niepożądane działania są sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od > 1/100 do < 1/10); rzadko (od > 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od > 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6.

Niepożądane działania zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji, sklasyfikowane według klas układów narządów i częstości występowania*

† Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zawiesiny doustnej.

* Podczas obserwacji po rejestracji zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego śmiercią.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Podczas obserwacji po rejestracji leku posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki – 28 dni.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 105 ml zawiesiny w butelce o pojemności 125 ml; 1 butelka z łyżeczką do dawkowania w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Deva Holding A.Ş.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi, Karataş Mah. Atatürk Cad. № 32, Kapaklı/Tekirdağ, TR-59510, Turcja.