Posaconazol - Vista: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO POSACONAZOL-VISTA (POSACONAZOL-VISTA)

Composición:

Principio activo: posaconazol;

1 ml de suspensión contiene posaconazol, equivalente a 40 mg de sustancia seca al 100 %;
Sustancias auxiliares: polisorbato 80; goma xantana; benzoato de sodio (E 211); ácido cítrico, monohidrato; citrato de sodio; glicerol; solución de glucosa; dióxido de titanio (E 171); emulsión de simeticona al 30 %; aroma de cereza artificial; agua purificada.

Forma farmacéutica. Suspensión oral.

Propiedades físico-químicas principales: suspensión homogénea de color blanco a casi blanco, sin partículas extrañas, con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Posaconazol es un potente inhibidor de la enzima lanosterol 14α-demetilasa, que cataliza una etapa importante en la biosíntesis del ergosterol. Por lo tanto, posaconazol tiene un amplio espectro de actividad antifúngica frente a hongos levaduriformes y mohos.

Microbiología. Se ha demostrado in vitro que posaconazol es activo frente a los siguientes microorganismos: hongos del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), hongos del género Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, así como Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos indican que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo, hasta la fecha los datos clínicos son muy limitados y no permiten evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes patógenos.

Resistencia. Se han detectado cepas con sensibilidad reducida a posaconazol. El mecanismo fundamental de resistencia es la presencia de sustituciones en la proteína diana CYP51. Valores de puntos de corte epidemiológicos para Aspergillus spp.

Los valores de puntos de corte epidemiológicos para posaconazol, utilizados para diferenciar la población de tipo silvestre de los aislamientos con resistencia adquirida, han sido definidos según la metodología del Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Valores de puntos de corte epidemiológicos establecidos por EUCAST:

Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;

Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;

Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;

Aspergillus niger – 0,5 mg/l;

Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores clínicos de corte para Aspergillus spp. Los valores de puntos de corte epidemiológicos no deben equipararse a los valores clínicos de corte.

Valores de corte. Valores de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para posaconazol según el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST) (sensible – S; resistente – R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores de corte clínicos para otras especies del género Candida.

Combinación con otros agentes antifúngicos. Los estudios in vitro e in vivo sobre combinaciones de posaconazol con caspofungina o anfotericina B no mostraron o mostraron escaso antagonismo, y en algunos casos se observó un efecto aditivo. El significado clínico de estos resultados no ha sido determinado.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica. Se ha observado una correlación entre el área total bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) del fármaco dividida por la CMI (AUC/CMI) y el resultado clínico. El valor umbral de la relación AUC/CMI para pacientes infectados por Aspergillus fue de aproximadamente 200. Es especialmente importante asegurar una concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) adecuada en pacientes infectados por Aspergillus (véase la sección «Modo de administración y dosis» respecto a los regímenes posológicos recomendados y el efecto de los alimentos sobre la absorción).

Experiencia clínica.

Aspergilosis invasiva. Se evaluó el uso de posaconazol por vía oral a una dosis total diaria de 800 mg en varias tomas para el tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B (incluidas las formas liposomales) o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos, en un estudio no comparativo de terapia de rescate. Los resultados clínicos se compararon con los de un grupo control externo obtenidos mediante revisión retrospectiva de historias clínicas. El grupo control externo incluyó a 86 pacientes que recibieron tratamiento disponible (como se describió anteriormente), principalmente en el mismo período y en el mismo centro que los pacientes que recibieron posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron resistentes al tratamiento previo tanto en el grupo que recibió posaconazol (88 %) como en el grupo control externo (79 %). Como se muestra en la tabla 1, una respuesta eficaz (curación completa o parcial) al final del tratamiento se logró en el 42 % de los pacientes que recibieron posaconazol frente al 26 % en el grupo control externo. Sin embargo, este no fue un estudio prospectivo aleatorizado y controlado, por lo tanto, todas las comparaciones con el grupo control externo deben interpretarse con precaución.

Tabla 1

Eficacia global de posaconazol al final del tratamiento por aspergilosis invasiva en comparación con el grupo control externo

Eficacia terapéutica total (confirmada micológicamente)	Posaconazol		Grupo control externo
Eficacia terapéutica total (confirmada micológicamente)	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Éxito por especies
Aspergillus spp. 1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 Incluye otros tipos menos frecuentes o desconocidos.

Fusariosis. De 11 de los 24 pacientes con fusariosis confirmada o sospechada, se logró un tratamiento exitoso con posaconazol a una dosis de 800 mg por día administrados en varias tomas durante un período medio de 124 días, con un máximo de 212 días. De los 18 pacientes que presentaban intolerancia o infección resistente a anfotericina B o itraconazol, 7 pacientes fueron clasificados como pacientes con respuesta terapéutica.

Cromoblastomicosis/micetoma. 9 de los 11 pacientes lograron un tratamiento exitoso con posaconazol a una dos游戏副本 de 800 mg por día administrados en varias tomas durante un período medio de 268 días, con un máximo de 377 días. Cinco de estos pacientes tenían cromoblastomicosis causada por Fonsecaea pedrosoi, y cuatro tenían micetoma, principalmente causado por hongos del género Madurella.

Coccidioidomicosis. 11 de los 16 pacientes lograron un tratamiento exitoso (cura completa o parcial de los síntomas observados al inicio del tratamiento al finalizar el mismo) con posaconazol a una dosis de 800 mg por día administrados en varias tomas durante un período medio de 296 días, con un máximo de 460 días.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea sensible a los azoles. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes infectados por VIH que presentaban candidiasis orofaríngea sensible a los azoles (en la mayoría de estos pacientes se aisló C. albicans al inicio del estudio). La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta clínica (cura o mejoría) tras 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con posaconazol o fluconazol en forma de suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron según el siguiente esquema: 100 mg dos veces al día el primer día, seguido de 100 mg una vez al día durante 13 días).

Las tasas de respuesta clínica del estudio descrito anteriormente se muestran en la Tabla 2. Se ha demostrado que posaconazol no es inferior a fluconazol respecto a las tasas de eficacia clínica en el día 14, así como 4 semanas después de finalizar el tratamiento.

Tabla 2

Tasas de eficacia clínica* en relación con la candidiasis orofaríngea

Eficacia clínica	Posaconazol	Fluconazol
Índice de eficacia clínica en el día 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Índice de eficacia clínica a las 4 semanas tras finalizar el tratamiento	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* El índice de eficacia clínica es el número de casos considerados como respuesta clínica (curación o mejoría), dividido por el número total de casos que pueden incluirse en el análisis.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas (IFI) (estudios 316 y 1899). Se realizaron dos estudios aleatorizados y controlados de profilaxis en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El estudio 316 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de posaconazol en suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en cápsulas (400 mg una vez al día) en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con enfermedad de injerto contra huésped (EICH). El índice principal de eficacia fue el número de casos probados o posibles de IFI a las 16 semanas tras la aleatorización, según determinación de un comité externo de expertos ciego e independiente. Un índice secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o posibles de IFI durante el período de tratamiento (desde la primera dosis hasta la última dosis más 7 días). Al inicio del estudio, la mayoría (377/600 [63 %]) de los pacientes presentaban EICH en estadio 2 o 3 de exacerbación o bien de tipo crónico extensivo (195/600 [32,5 %]). La duración media del tratamiento fue de 80 días con posaconazol y de 77 días con fluconazol.

El estudio 1899 fue un ensayo aleatorizado y ciego de posaconazol en suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en suspensión (400 mg una vez al día) o itraconazol en solución oral (200 mg dos veces al día) en pacientes con neutropenia que recibían quimioterapia con agentes citotóxicos por leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. El índice principal de eficacia fue el número de casos probados o posibles de IFI durante el período de tratamiento, según determinación de un comité externo de expertos ciego e independiente. Un índice secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o posibles de IFI a los 100 días tras la aleatorización. La leucemia mieloide aguda diagnosticada por primera vez fue la enfermedad subyacente más frecuente (435/602 [72 %]). La duración media del tratamiento fue de 29 días con posaconazol y de 25 días con fluconazol/itraconazol.

En ambos estudios profilácticos, la aspergilosis fue la infección más frecuente durante la terapia profiláctica (véanse las tablas 3 y 4, que muestran los resultados de ambos estudios). Los pacientes que recibieron posaconazol presentaron menos casos de infección por Aspergillus en comparación con el grupo control.

Tabla 3

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

Estudio	Posaconazol	Grupo control a	Valor p
Proporción (%) de pacientes con infección invasiva de hongos demostrada o probable
Período de tratamiento b
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Período establecido c
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU — fluconazol; ITZ — itraconazol; POS — posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b En el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; en el estudio 316, este fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c En el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; en el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el punto basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

Tabla 4

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

Estudio	Posaconazol	Grupo control a
Proporción (%) de pacientes con aspergilosis probada o posible
Período de tratamiento b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Período establecido c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU — fluconazol; ITZ — itraconazol; POS — posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

c En el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; en el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

Durante el estudio 1899 se observó una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas a favor del posaconazol (POS 49/304 (16 %) frente a FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Según el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta el día 100 tras la aleatorización fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron posaconazol. Esta ventaja en supervivencia se demostró al analizar todas las causas de muerte (p = 0,0354), así como las muertes relacionadas con infecciones fúngicas invasoras (IFI) (p = 0,0209). Durante el estudio 316, la mortalidad general fue similar (POS – 25 %; FLU – 28 %). Sin embargo, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente menor en el grupo POS (4/301) en comparación con el grupo FLU (12/299; p = 0,0413).

Pacientes pediátricos.

Durante el estudio (0041) de infecciones fúngicas invasoras, 16 pacientes de 8 a 17 años de edad recibieron una dosis de posaconazol de 800 mg al día. Basándose en los datos disponibles de estos 16 pacientes, los parámetros de seguridad son similares a los observados en pacientes de ≥ 18 años. Además, 12 pacientes de 13 a 17 años recibieron una dosis de posaconazol de 600 mg al día para la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras (estudios 316 y 1899). Los parámetros de seguridad en estos pacientes menores de 18 años resultaron similares a los observados en adultos. Basándose en datos farmacocinéticos de 10 de estos pacientes, el perfil farmacocinético es comparable al de pacientes de ≥ 18 años.

En el estudio (03579) con 136 pacientes neutropénicos de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de hasta 18 mg/kg/día, dividida en 3 tomas, aproximadamente el 50 % de los valores alcanzaron las concentraciones previamente definidas (el valor medio de la concentración en estado estacionario de posaconazol al séptimo día de tratamiento estuvo entre 500 ng/ml y 2500 ng/ml).

Evaluación del electrocardiograma (ECG). Se obtuvieron múltiples ECG controlados registrados durante 12 horas de 173 voluntarios sanos de ambos sexos, de 18 a 85 años, antes del inicio y durante la administración de posaconazol (400 mg dos veces al día con alimentos ricos en grasas). No se observaron cambios clínicamente relevantes en los valores medios del intervalo QT en comparación con los valores basales.

Farmacocinética.

Absorción. El tiempo medio hasta la absorción máxima de posaconazol (tmax) es de 3 horas (tras la ingestión de alimentos). La farmacocinética de posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples hasta 800 mg cuando se toma con alimentos ricos en grasas. No se observó un aumento adicional de la concentración cuando los pacientes y voluntarios sanos recibieron dosis superiores a 800 mg al día. Cuando se administró en ayunas, el AUC aumentó menos que proporcionalmente a la dosis si esta era superior a 200 mg. Cuando voluntarios sanos tomaron el medicamento en ayunas, dividiendo la dosis diaria (800 mg) en 4 tomas de 200 mg, la concentración de posaconazol aumentó 2,6 veces en comparación con la obtenida al tomar 400 mg dos veces al día.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral en voluntarios sanos. La absorción de posaconazol aumentó significativamente cuando se administraron 400 mg (una vez al día) durante y justo después de una comida rica en grasas (~ 50 gramos de grasa), en comparación con la administración en ayunas, con aumentos del Cmax y del AUC de aproximadamente 330 % y 360 %, respectivamente. El parámetro AUC de posaconazol aumentó 4 veces cuando el medicamento se tomó con alimentos ricos en grasas (~ 50 gramos de grasa) y aproximadamente 2,6 veces cuando se tomó con alimentos bajos en grasa o suplementos nutricionales (14 gramos de grasa), en comparación con la administración en ayunas.

Distribución. El posaconazol se absorbe lentamente y se distribuye ampliamente con un volumen de distribución aparente elevado (1774 litros) y una unión fuerte a las proteínas (> 98 %), principalmente a la albúmina plasmática.

Biotransformación. El posaconazol no tiene metabolitos circulantes significativos y es poco probable que sus concentraciones se vean alteradas por inhibidores de la enzima CYP450. Entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos de posaconazol, con una pequeña cantidad de productos del metabolismo oxidativo (mediado por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces representan aproximadamente el 17 % de la dosis administrada marcada con radioisótopos.

Eliminación. El posaconazol se elimina lentamente, con una semivida media (t½) promedio de 35 horas (rango de 20 a 66 horas). Tras la administración de posaconazol marcado con 14C, la radioactividad se detectó principalmente en las heces (77 % de la dosis marcada con radioisótopos), siendo el componente principal la sustancia inalterada (66 % de la dosis marcada con radioisótopos). La excreción renal es una vía secundaria de eliminación, con un 14 % de la dosis marcada con radioisótopos excretada en orina (< 0,2 % de la dosis marcada con radioisótopos correspondía a la sustancia inalterada). La concentración en estado estacionario se alcanzó tras 7-10 días de administración de dosis múltiples.

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Pacientes pediátricos (< 18 años). Al administrar 800 mg al día de posaconazol en varias tomas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras, las concentraciones plasmáticas residuales medias en 12 pacientes de 8 a 17 años (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones en 194 pacientes de 18 a 64 años (817 ng/ml). En los estudios de profilaxis fúngica, los valores medios de la concentración en estado estacionario de posaconazol (Cav) en niños (13-17 años) fueron comparables a los de adultos (≥ 18 años). En el estudio (03579), 136 pacientes neutropénicos de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de hasta 18 mg/kg/día, dividida en 3 tomas, mostraron aproximadamente un 50 % de coincidencia con las concentraciones previamente definidas (el valor medio de la concentración en estado estacionario de posaconazol al séptimo día de tratamiento estuvo entre 500 y 2500 ng/ml). En general, la concentración de posaconazol suele ser mayor en niños mayores (de 7 a < 18 años) que en niños menores (de 2 a < 7 años).

Sexo. La farmacocinética de posaconazol no difiere entre hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). En pacientes de edad avanzada se observó un aumento del Cmax (26 %) y del AUC (29 %) (24 pacientes de ≥ 65 años) en comparación con pacientes más jóvenes (24 pacientes de 18 a 45 años). Sin embargo, durante los estudios clínicos de eficacia, los parámetros de seguridad del posaconazol fueron similares en pacientes jóvenes y mayores. Raza. Se observó una ligera reducción (16 %) del AUC y del Cmax de posaconazol en pacientes de raza no caucásica en comparación con pacientes de raza caucásica. Sin embargo, los parámetros de seguridad del posaconazol fueron similares en pacientes de raza no caucásica y caucásica.

Peso corporal.

La modelización farmacocinética utilizando la forma oral tabletada sugiere que en pacientes con peso corporal superior a 120 kg, la exposición al posaconazol puede ser menor. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto a la activación de infecciones fúngicas en pacientes con peso corporal superior a 120 kg. Los pacientes con bajo peso corporal (< 60 kg) tienen mayor probabilidad de presentar concentraciones plasmáticas más altas de posaconazol, por lo que deben ser observados cuidadosamente por posibles reacciones adversas. Alteraciones de la función renal. Tras una dosis única, no se observó efecto de alteraciones renales leves o moderadas (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sobre la farmacocinética de posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones renales graves (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), el valor de AUC de posaconazol varió significativamente (coeficiente de variación (CV) > 96 %) en comparación con otros grupos de pacientes con alteraciones renales (CV < 40 %). Sin embargo, dado que una cantidad insignificante de posaconazol se excreta por vía renal, no se espera un impacto de las alteraciones renales graves sobre su farmacocinética y no se requiere ajuste de dosis. El posaconazol no se elimina durante la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática. Tras la administración de una dosis única de 400 mg de posaconazol en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) o grave (clase C según Child-Pugh) (6 pacientes por grupo), el valor medio del AUC fue 1,3–1,6 veces mayor en comparación con los valores en pacientes del grupo control sin alteraciones hepáticas. No se determinó la concentración de la fracción no unida y no puede descartarse la posibilidad de un aumento mayor en la concentración no unida de posaconazol que el aumento del 60 % observado en el AUC total. El t½ medio aumentó de aproximadamente 27 horas a aproximadamente 43 horas en los grupos correspondientes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave, pero debe tenerse precaución debido a la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se indica para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:

aspergilosis invasiva en pacientes con resistencia a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
fusariosis en pacientes con resistencia a anfotericina B y en pacientes con intolerancia a anfotericina B;
cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con resistencia a itraconazol y en pacientes con intolerancia a itraconazol;
coccidioidomicosis en pacientes con resistencia a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, y en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
candidiasis orofaríngea: como terapia de primera línea en pacientes con inmunosupresión cuando se espera una baja eficacia de los agentes tópicos.

La resistencia se define como progresión de la infección o ausencia de mejoría tras al menos 7 días de tratamiento antifúngico eficaz previo. El medicamento se indica para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas (IFI) en los siguientes pacientes:

pacientes que reciben quimioterapia para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico, que puede conducir a neutropenia prolongada, y que tienen un alto riesgo de desarrollar IFI;
receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que reciben altas dosis de inmunosupresores para prevenir la reacción de «injerto contra huésped» y que tienen un alto riesgo de desarrollar IFI.

El medicamento se indica para la profilaxis de IFI causadas por hongos levaduriformes o mohos en adultos y niños a partir de 13 años de edad que presentan un riesgo elevado de desarrollar estas infecciones (por ejemplo, pacientes con neutropenia prolongada o receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al posaconazol o a cualquier otro componente del medicamento indicado en la sección «Composición».
Administración concomitante con:
sustratos de CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, ya que las concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden provocar prolongación del intervalo QT y, muy rara vez, taquicardia ventricular torsades de pointes (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
alcaloides del ergot (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina, lovastatina y atorvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del posaconazol.

El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación UDP (uridín difosfato) (reacción enzimática de fase II) y es sustrato de la proteína de glicoproteína P (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina) o inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, anticonvulsivantes) de esta vía metabólica pueden aumentar o disminuir la concentración plasmática de posaconazol.

Rifabutina (300 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 57 % y 51 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina o de inductores similares (por ejemplo, rifampicina), a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Efavirenz (400 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 45 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y efavirenz, a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Fosamprenavir. La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede provocar una disminución de la concentración plasmática de posaconazol. Si la administración concomitante es necesaria, se recomienda un control riguroso por posible reactivación de la infección fúngica. Dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) redujeron la Cmax y el AUC del posaconazol (200 mg una vez al día el primer día, 200 mg dos veces al día el segundo día, luego 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y 23 %, respectivamente. El efecto del posaconazol sobre los niveles plasmáticos de fosamprenavir cuando se administra junto con ritonavir es desconocido.

Fenitoína (200 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 41 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y fenitoína o de inductores similares (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona), a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones y antiácidos. La cimetidina (400 mg dos veces al día) redujo la concentración plasmática de posaconazol (Cmax y AUC con 200 mg al día) en un 39 % debido a una disminución de la absorción, posiblemente por reducción de la secreción de ácido gástrico. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y cimetidina.

La administración de 400 mg de posaconazol con esomeprazol (40 mg al día) reduce los valores medios de Cmax y AUC en un 46 % y 32 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo 400 mg de posaconazol. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante de posaconazol e inhibidores de la bomba de protones.

Alimentos. La absorción del posaconazol aumenta significativamente cuando se toma con alimentos.

Alcohol. No existen datos sobre interacción con posaconazol.

Medicamentos a base de plantas. No existen datos sobre interacción con posaconazol.

Tabaquismo. No existen datos sobre interacción con posaconazol.

Efecto del posaconazol sobre otros medicamentos.

El posaconazol es un inhibidor potente de CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol y sustratos de CYP3A4 puede provocar un aumento significativo del efecto de estos últimos, como se observa con tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam, descrito más adelante. Se recomienda precaución al administrar posaconazol concomitantemente con sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa. Asimismo, puede ser necesario reducir la dosis del sustrato de CYP3A4. Cuando se administra posaconazol concomitantemente con sustratos orales de CYP3A4 cuyo aumento de concentración plasmática puede asociarse con reacciones adversas inaceptables, se debe vigilar cuidadosamente la concentración plasmática del sustrato de CYP3A4 y/o las reacciones adversas, y ajustar la dosis según sea necesario. Varios estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos, en los que se observaron niveles más altos de posaconazol en comparación con pacientes que recibieron las mismas dosis. El efecto del posaconazol sobre los sustratos de CYP3A4 en pacientes puede ser algo menor que el observado en voluntarios sanos. También se espera que varíe entre pacientes que reciben diferentes dosis de posaconazol. El efecto de la administración concomitante de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4 también puede variar en diferentes momentos en un mismo paciente, a menos que el posaconazol se administre en forma estrictamente estandarizada con alimentos, ya que estos afectan la absorción del posaconazol.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina (sustratos de CYP3A4). La administración concomitante de posaconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos en plasma, lo que puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos aislados, taquicardia ventricular torsades de pointes.

Alcaloides del ergot. El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), lo que puede provocar ergotismo. La administración concomitante de alcaloides del ergot y posaconazol está contraindicada.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina y atorvastatina). El posaconazol puede aumentar significativamente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4. El uso de estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe suspenderse durante el tratamiento con posaconazol, ya que sus niveles elevados pueden provocar rabdomiólisis. Alcaloides de vinca. La mayoría de los alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) son sustratos del isoenzima CYP3A4. La administración combinada de vincristina y agentes antifúngicos del grupo azol, incluyendo posaconazol, ha estado asociada con el desarrollo de reacciones adversas graves. El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de vinca, lo que puede provocar signos de neurotoxicidad y el desarrollo de otras reacciones adversas graves. Por lo tanto, en pacientes que reciben alcaloides de vinca, incluyendo vincristina, el tratamiento con agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras alternativas de tratamiento antifúngico (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifabutina. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de la rifabutina en un 31 % y 72 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen el riesgo para el paciente. Cuando se administren conjuntamente estos medicamentos, se recomienda un control riguroso del hemograma y de las reacciones adversas relacionadas con el aumento de la concentración de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

Sirolimus. En voluntarios sanos adultos, la administración de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmax y el AUC del sirolimus (dosis única de 2 mg) en promedio 6,7 y 8,9 veces (rango de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente. El efecto de la interacción entre posaconazol y sirolimus en pacientes es desconocido, pero se espera que varíe debido a los cambios en la exposición al posaconazol en pacientes. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol y sirolimus y debe evitarse. Si no puede evitarse, se recomienda reducir significativamente la dosis de sirolimus al inicio del tratamiento con posaconazol, y posteriormente se requiere un control frecuente de las concentraciones residuales de sirolimus en sangre total. La concentración de sirolimus debe medirse al inicio, durante la administración concomitante y tras finalizar el tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis de sirolimus según sea necesario. La relación entre la concentración residual y el AUC del sirolimus cambia cuando se administra concomitantemente con posaconazol. Como resultado, las concentraciones residuales de sirolimus que corresponden a rangos terapéuticos habituales pueden conducir a niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se debe buscar alcanzar concentraciones residuales que alcancen los valores superiores del rango terapéutico habitual, y se debe vigilar cuidadosamente los síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y datos de biopsia de tejidos.

Ciclosporina. En pacientes que han recibido trasplante cardíaco y que reciben una dosis estable de ciclosporina, la administración oral de suspensión de posaconazol a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó la concentración sanguínea de ciclosporina, lo que requirió una reducción de su dosis. En estudios clínicos de eficacia, se han observado casos de aumento del nivel de ciclosporina que provocaron reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, y se ha descrito un caso fatal por leucoencefalopatía. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, la dosis de esta última debe reducirse (por ejemplo, hasta ¾ de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, se debe controlar cuidadosamente la concentración de ciclosporina en sangre, ajustando su dosis según sea necesario.

Tacrolimus. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC del tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y 358 %, respectivamente. En estudios de eficacia clínica se han registrado casos de interacción medicamentosa clínicamente significativa que requirieron hospitalización y/o interrupción del posaconazol. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, la dosis de este último debe reducirse (por ejemplo, hasta 1/3 de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, se debe controlar cuidadosamente la concentración de tacrolimus en sangre, ajustando su dosis según sea necesario.

Inhibidores de la proteasa del VIH. Dado que los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos del isoenzima CYP3A4, existe la posibilidad de que el posaconazol aumente sus niveles plasmáticos. En voluntarios sanos, la administración de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir (300 mg una vez al día durante 7 días) en promedio 2,6 y 3,7 veces (rango de 1,2 a 26 veces), respectivamente. En menor grado, la administración de posaconazol en voluntarios sanos (400 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir cuando se administró conjuntamente con ritonavir en régimen potenciado (300 mg de atazanavir + 100 mg de ritonavir una vez al día durante 7 días) en promedio 1,5 y 2,5 veces (rango de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o atazanavir y ritonavir se asoció con un aumento del nivel de bilirrubina en plasma. Se recomienda observar a los pacientes que reciben antirretrovirales sustratos del isoenzima CYP3A4 junto con posaconazol para detectar oportunamente posibles reacciones adversas y/o tóxicas.

Midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas mediante CYP3A4. En un estudio con voluntarios sanos, el posaconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio con voluntarios sanos, la administración repetida de dosis orales de posaconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa (0,4 mg, dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces (rango de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; el posaconazol 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 y 6,2 veces (rango de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía oral (2 mg, dosis única oral) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, el posaconazol administrado por vía oral (200 mg o 400 mg) prolongó la semivida terminal media del midazolam de aproximadamente 3–4 horas a 8–10 horas cuando se administraron conjuntamente.

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado, se recomienda ajustar la dosis de benzodiazepinas metabolizadas por el isoenzima CYP3A4, como midazolam, triazolam y alprazolam, cuando se administren concomitantemente con posaconazol. Bloqueadores de canales de calcio metabolizados por el isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, nilvadipino). Cuando se administren concomitantemente con posaconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas y/o tóxicas relacionadas con el uso de bloqueadores de canales de calcio y ajustar su dosis según sea necesario. Digoxina. La administración de otros azoles se ha asociado con aumento de los niveles sanguíneos de digoxina. Por lo tanto, el posaconazol también puede aumentar la concentración de digoxina en sangre, por lo que se debe controlar la concentración de digoxina en sangre durante y tras la administración concomitante con posaconazol.

Sulfonilureas. En algunos voluntarios, la administración concomitante de glipizida y posaconazol se asoció con disminución de la concentración de glucosa en sangre. Se recomienda controlar el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos que reciben sulfonilureas y posaconazol.

Ácido retinoico (ATRA). Dado que el ATRA se metaboliza por enzimas hepáticas CYP450, especialmente CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, que es un inhibidor potente de CYP3A4, puede provocar un aumento del efecto del ácido retinoico, lo que conduce a un aumento de la toxicidad (por ejemplo, hipercalcemia). Se debe controlar el nivel de calcio en suero sanguíneo y, si es necesario, considerar un ajuste adecuado de la dosis del ácido retinoico durante y tras el tratamiento con posaconazol.

Venetoclax. La administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente de CYP3A, con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, en comparación con la administración de venetoclax 400 mg como monoterapia, aumentó la Cmax de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces y el AUC de venetoclax en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Véase el resumen de características del medicamento venetoclax.

Se ha establecido una interacción entre posaconazol y flucloxacilina.

Pacientes pediátricos.

Los estudios se realizaron únicamente con pacientes adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad.

No hay información sobre la sensibilidad cruzada entre el posaconazol y otros compuestos azoles antifúngicos, pero se debe tener precaución al administrar posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Puede ocurrir una reacción de fotosensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad.

Durante los estudios clínicos se han observado reacciones hepáticas poco frecuentes (por ejemplo, leve o moderado aumento de la actividad de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, concentración de bilirrubina total en suero y/o hepatitis clínicamente manifiesta). El aumento de los parámetros funcionales hepáticos fue generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento; en algunos casos se observó normalización de los parámetros funcionales sin interrumpir la terapia, y solo en casos aislados fue necesario interrumpir el tratamiento. Muy raramente se han notificado alteraciones hepáticas graves (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes con enfermedades de base graves (como enfermedades hematológicas malignas) durante el tratamiento con posaconazol. El posaconazol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática debido a la limitada experiencia clínica y a la posibilidad de que en estos pacientes los niveles plasmáticos de posaconazol puedan ser más altos.

Monitorización de la función hepática.

Los niveles de las pruebas funcionales hepáticas deben evaluarse al inicio y durante el tratamiento con posaconazol. Los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con Posaconazol-Vista deben ser vigilados para prevenir el desarrollo de un daño hepático más grave. La atención del paciente debe incluir la evaluación de la función hepática (en particular pruebas funcionales hepáticas y niveles de bilirrubina). La decisión de interrumpir el uso del medicamento Posaconazol-Vista debe tomarse cuando los síntomas clínicos indiquen el desarrollo de una enfermedad hepática.

Prolongación del intervalo QT.

Algunos compuestos azoles pueden provocar prolongación del intervalo QT. El análisis de un gran número de ECG en voluntarios sanos no reveló prolongación del intervalo QT. Sin embargo, no se debe administrar posaconazol junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o sean sustratos del CYP3A4.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Posaconazol-Vista a pacientes con riesgo de desarrollar alteraciones del ritmo cardíaco:

en presencia de prolongación del intervalo QT congénita o adquirida;
en presencia de cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
en presencia de bradicardia sinusal;
en presencia de arritmia sintomática diagnosticada;
durante la administración concomitante de medicamentos que prolonguen el intervalo QT (excluidos los mencionados en la sección «Contraindicaciones»).

Se debe controlar el equilibrio electrolítico, especialmente los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio, y corregirlo según sea necesario antes del inicio y durante el tratamiento con posaconazol.

Interacción con otros medicamentos.

El posaconazol es un inhibidor del CYP3A4, por lo que debe administrarse solo bajo circunstancias especiales cuando se toman simultáneamente otros medicamentos que se metabolizan mediante el CYP3A4.

Alteraciones del tubo digestivo.

Hay pocos datos sobre la farmacocinética en pacientes con alteraciones graves del tubo digestivo (como diarrea severa). A los pacientes con diarrea grave o vómitos se debe observar cuidadosamente por posible reactivación de la infección fúngica. Antibióticos del grupo de las rifamicinas (rifampicina, rifabutina), ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz y cimetidina.

La concentración de posaconazol puede reducirse significativamente cuando se toman simultáneamente estos medicamentos. Por lo tanto, debe evitarse su administración concomitante con posaconazol, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.

Midasolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4.

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado y posible depresión respiratoria, el uso de posaconazol con cualquier benzodiazepina metabolizada por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) solo debe considerarse si es absolutamente necesario. Debe ajustarse la dosis de las benzodiazepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4.

Toxicidad de la vincristina.

La administración concomitante de vincristina y antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, se ha asociado con signos de neurotoxicidad y el desarrollo de otras reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética y obstrucción intestinal paralítica. Por lo tanto, si los pacientes están recibiendo alcaloides de vinca, incluyendo vincristina, el tratamiento con antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existan otras alternativas de tratamiento antifúngico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Toxicidad de venetoclax.

La administración concomitante de venetoclax (sustrato del CYP3A4) y potentes inhibidores del CYP3A, incluyendo posaconazol, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, incluyendo el riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Para obtener información detallada, consulte la ficha técnica del medicamento venetoclax.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene aproximadamente 2,1 g de glucosa por 5 ml de suspensión. Los pacientes con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento. Puede ser perjudicial para los dientes. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay suficiente información sobre el uso de posaconazol durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No se debe administrar posaconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto.

Lactancia.

El posaconazol se excreta en la leche de ratas lactantes. No se ha estudiado la excreción de posaconazol en la leche materna humana. La lactancia debe interrumpirse desde el inicio del tratamiento con posaconazol.

Fertilidad.

No existe experiencia clínica sobre el efecto del posaconazol sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Debe tenerse precaución, ya que se han notificado ciertas reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, etc.) que potencialmente pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía oral a adultos y niños a partir de 13 años durante las comidas o junto con 240 ml de nutricéuticos líquidos (nutrición enteral). Antes de su uso, agitar bien el frasco con la suspensión.

Tabla 5

Dosis recomendadas según las indicaciones

Indicaciones	Dosis y duración del tratamiento
Infecciones fúngicas invasivas resistentes/pacientes con intolerancia a otros medicamentos (e intolerancia al tratamiento de primera línea)	200 mg (5 ml) 4 veces al día. Además, los pacientes que puedan ingerir alimentos o nutriceúticos líquidos pueden tomar 400 mg (10 ml) 2 veces al día durante la ingestión de alimentos o nutriceúticos líquidos o inmediatamente después. La duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la enfermedad subyacente, del período de recuperación tras la terapia inmunosupresora y de la respuesta clínica al tratamiento.
Candidiasis orofaríngea	Dosis de carga de 200 mg (5 ml) una vez al día el primer día del tratamiento, seguido de 100 mg (2,5 ml) una vez al día durante 13 días. El medicamento debe administrarse durante o inmediatamente después de ingerir alimentos o nutriceúticos líquidos (para pacientes que no toleran alimentos) con el fin de aumentar la absorción oral y asegurar un efecto adecuado.
Prevención de infecciones fúngicas invasivas	200 mg (5 ml) 3 veces al día. El medicamento debe administrarse durante o inmediatamente después de ingerir alimentos o nutriceúticos líquidos (para pacientes que no toleran alimentos) con el fin de aumentar la absorción oral y asegurar un efecto adecuado. La duración del tratamiento se determinará según la evolución favorable de la neutropenia o la recuperación inmunitaria. En pacientes con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico, el tratamiento profiláctico con Posaconazol-Vista debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 500 células por 1 mm³.

Grupos de pacientes especiales.

Uso en alteraciones de la función renal.

Las alteraciones de la función renal no provocan cambios en los parámetros farmacocinéticos del posaconazol, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Uso en alteraciones de la función hepática.

Existe una cantidad limitada de datos sobre el impacto de la insuficiencia hepática (incluida la insuficiencia hepática crónica grado C según Child-Pugh) sobre la farmacocinética del posaconazol, que muestran un aumento de los niveles plasmáticos de este último en pacientes con alteraciones de la función hepática en comparación con pacientes con función hepática normal, pero que no justifican la necesidad de ajustar la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Se recomienda precaución debido al posible aumento de los niveles plasmáticos.

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso del medicamento en niños menores de 13 años de edad, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad. Los datos sobre la dosificación en niños son limitados (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Síntomas. Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron dosis de posaconazol hasta de 1600 mg por día, no se observaron reacciones adversas distintas de las que se presentaron en pacientes que recibieron dosis menores.

Se ha registrado un caso de sobredosis accidental en un paciente que tomó el medicamento a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante 3 días. En este paciente no se observaron eventos adversos.

Tratamiento. El posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No existen indicaciones específicas para el tratamiento de la sobredosis de posaconazol. La terapia debe ser sintomática y de soporte.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del posaconazol se evaluó en más de 2400 pacientes y voluntarios sanos durante estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron náuseas, vómitos, diarrea, fiebre y aumento del nivel de bilirrubina.

La lista de reacciones adversas se presenta en la tabla 6.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de > 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100); raras (de > 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y el período posterior a la comercialización, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición*

Sistemas de órganos	Reacciones adversas y su frecuencia†
Del sistema sanguíneo y linfático	Frecuentes: neutropenia. Infrecuentes: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía, infarto de bazo. Raros: síndrome hemolítico-urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatía, hemorragia.
Del sistema inmunitario	Infrecuentes: reacciones alérgicas. Raros: reacciones de hipersensibilidad.
Del sistema endocrino	Raros: insuficiencia suprarrenal, disminución del nivel de gonadotropina. Frecuencia desconocida: pseudoaldosteronismo.
Del metabolismo y nutrición	Frecuentes: desequilibrio de electrolitos, anorexia, disminución del apetito, hipokalemia, hipomagnesemia. Infrecuentes: hiperglucemia, hipoglucemia.
Del sistema psíquico	Infrecuentes: pesadillas, confusión, alteraciones del sueño. Raros: trastornos psíquicos, depresión.
Del sistema nervioso	Frecuentes: parestesia, vértigo, somnolencia, cefalea, disgeusia. Infrecuentes: convulsiones, neuropatía, hipestesia, temblor, afasia, insomnio. Raros: alteración de la circulación cerebral, encefalopatía, neuropatía periférica, pérdida de conciencia.
De los órganos de la visión	Infrecuentes: visión borrosa, fotofobia, disminución de la agudeza visual. Raros: diplopía, escotoma.
Del oído y del laberinto	Raros: alteración de la audición.
Del sistema cardiovascular	Frecuentes: hipertensión arterial. Infrecuentes: síndrome de prolongación del intervalo QT, alteración del ECG, palpitaciones, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, taquicardia, hipotensión arterial, vasculitis. Raros: taquicardia ventricular torsade de pointes, taquicardia ventricular, insuficiencia cardiorrespiratoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, muerte súbita, tromboembolismo de la arteria pulmonar, trombosis venosa profunda.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Infrecuentes: tos, epistaxis, congestión nasal, hipo, dolor pleural, taquipnea. Raros: hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis.
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, estreñimiento, molestias ano-rectales. Infrecuentes: pancreatitis, distensión abdominal, enteritis, molestias epigástricas, eructos, reflujo gastroesofágico, edema bucal. Raros: hemorragias gastrointestinales, obstrucción intestinal.
Del hígado y de las vías biliares*	Frecuentes: aumento de los niveles de las pruebas funcionales hepáticas (ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa). Infrecuentes: daño a los hepatocitos, hepatitis, ictericia, hepatomegalia, colestasis, hepatotoxicidad, alteración de la función hepática. Raros: insuficiencia hepática, hepatitis colestásica, colestasis, hepatosplenomegalia, dolor en la región hepática, asterixis.
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: erupción cutánea, prurito. Infrecuentes: formación de úlceras orales, alopecia, dermatitis, eritema, petequias. Raros: síndrome de Stevens-Johnson, erupciones vesiculares. Frecuencia desconocida: reacción de fotosensibilidad.
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo	Infrecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades.
De los riñones y del sistema urinario	Infrecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, aumento de los niveles de creatinina en sangre. Raros: acidosis tubular renal, nefritis intersticial.
Del sistema reproductor	Infrecuentes: alteraciones del ciclo menstrual. Raros: dolor en las mamas.
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Frecuentes: aumento de la temperatura corporal (fiebre), debilidad, fatiga. Infrecuentes: edema, dolor, escalofríos, malestar, molestias en el pecho, intolerancia al medicamento, sensación de nerviosismo, inflamación de la mucosa. Raros: edema de lengua y cara.
Indicadores de laboratorio:	Infrecuentes: niveles alterados de medicamentos, disminución del nivel de fósforo en sangre, desviaciones de la radiografía de tórax respecto a la normalidad.

† Basado en reacciones adversas observadas durante el uso de la suspensión oral.

* Durante la vigilancia poscomercialización, se recibió un informe sobre una grave hepatotoxicidad con desenlace fatal.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Durante la vigilancia poscomercialización del posaconazol en forma de suspensión oral, se recibió un informe sobre una grave hepatotoxicidad con desenlace fatal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Después de la primera apertura del frasco: 28 días.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 105 ml de suspensión en un frasco de 125 ml; 1 frasco con cuchara dosificadora en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Deva Holding A.Ş.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi, Karagac Mah. Atatürk Cad. No 32, Kapaklı/Tekirdağ, TR-59510, Turquía.