Posaconazolo - Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE POSACONAZOLO - VISTA (POSACONAZOLO - VISTA)

Composizione:

principio attivo: posaconazolo;

1 ml di sospensione contiene posaconazolo, calcolato come sostanza secca al 100 %, 40 mg;
eccipienti: polisorbato 80; gomma xantana; benzoato di sodio (E 211); acido citrico monoidrato; citrato di sodio; glicerina; soluzione di glucosio; biossido di titanio (E 171); emulsione di simeticone al 30 %; aroma di ciliegia artificiale; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione omogenea da bianca a quasi bianca, senza impurità visibili, con odore caratteristico.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Posaconazolo - Vista è un potente inibitore dell'enzima lanosterolo 14α-demetilasi, che catalizza una tappa fondamentale della biosintesi dell'ergosterolo. Pertanto, Posaconazolo - Vista possiede un ampio spettro di attività antifungina nei confronti di funghi lieviformi e muffe.

Microbiologia. È stato dimostrato in vitro che Posaconazolo - Vista è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi: funghi del genere Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), funghi del genere Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, nonché Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici indicano che Posaconazolo - Vista è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia i dati clinici disponibili sono ancora molto limitati e non consentono di valutare l'efficacia di Posaconazolo - Vista nei confronti di questi agenti patogeni.

Resistenza. Sono stati identificati ceppi con ridotta sensibilità a Posaconazolo - Vista. Il principale meccanismo di resistenza è rappresentato da mutazioni nel bersaglio proteico CYP51. Valori dei punti di interruzione epidemiologici per Aspergillus spp.

I valori dei punti di interruzione epidemiologici per Posaconazolo - Vista, utilizzati per distinguere la popolazione del tipo selvatico da quella con resistenza acquisita, sono stati stabiliti secondo la metodologia del Comitato Europeo per la Valutazione della Suscettibilità agli Antimicrobici (EUCAST).

Valori dei punti di interruzione epidemiologici stabiliti da EUCAST:

Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;

Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;

Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;

Aspergillus niger – 0,5 mg/l;

Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori soglia clinici per Aspergillus spp. I valori dei punti di interruzione epidemiologici non vanno considerati equivalenti ai valori soglia clinici.

Valori soglia. Valori soglia della concentrazione minima inibente (CMI) per Posaconazolo - Vista secondo il Comitato Europeo per la Valutazione della Suscettibilità agli Antimicrobici (EUCAST) (sensibile – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie del genere Candida.

Combinazione con altri agenti antifungini. Gli studi in vitro e in vivo sulle combinazioni di Posaconazolo - Vista con caspofungina o anfotericina B non hanno evidenziato antagonismo, o ne hanno evidenziato in misura minima, e in alcuni casi è stato osservato un effetto additivo. Il significato clinico di questi risultati non è stato definito.

Rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica. È stata osservata una correlazione tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) totale del farmaco, divisa per la CMI (AUC/CMI), e l'esito clinico. Il rapporto AUC/CMI soglia nei pazienti infettati da Aspergillus è stato di circa 200. È particolarmente importante garantire una concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax) adeguata nei pazienti infettati da Aspergillus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sui regimi posologici raccomandati e sull'effetto del cibo sull'assorbimento).

Espienza clinica.

Aspergillosi invasiva. È stato valutato l'uso di Posaconazolo - Vista per via orale a 800 mg al giorno, somministrati in più dosi, per il trattamento dell'aspergillosi invasiva in pazienti con malattia resistente all'anfotericina B (incluso la forma liposomiale) o all'itraconazolo, oppure in pazienti con intolleranza a questi farmaci, in uno studio di terapia di salvataggio non comparativo. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno, ottenuti da una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche. Al gruppo di controllo esterno sono stati inclusi 86 pazienti che ricevevano la terapia disponibile (come descritto sopra), prevalentemente nello stesso periodo e nello stesso centro in cui i pazienti ricevevano Posaconazolo - Vista. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata resistente al trattamento precedente sia nel gruppo che assumeva Posaconazolo - Vista (88%) che nel gruppo di controllo esterno (79%). Come mostrato nella Tabella 1, una risposta efficace (guarigione completa o parziale) al termine del trattamento è stata raggiunta nel 42% dei pazienti trattati con Posaconazolo - Vista, rispetto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico randomizzato controllato, pertanto tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere considerati con cautela.

Tabella 1

Efficacia complessiva di Posaconazolo - Vista al termine del trattamento per aspergillosi invasiva, confrontata con quella del gruppo di controllo esterno

1 Include other, less common or unknown species.

Fusariosi. 11 out of 24 patients with confirmed or suspected fusariosis were successfully treated with posaconazole at a dose of 800 mg per day in multiple doses, for an average of 124 days, maximum 212 days. Among 18 patients who had intolerance or infection refractory to amphotericin B or itraconazole, 7 patients were classified as having a therapeutic response.

Cromoblastomicosi/micetoma. 9 out of 11 patients were successfully treated with posaconazole at a dose of 800 mg per day in multiple doses, for an average of 268 days, maximum 377 days. Five of these patients had chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi, and four had mycetoma, mainly caused by fungi of the genus Madurella. Coccidioidomicosi. 11 out of 16 patients were successfully treated (at the end of treatment, complete or partial resolution of symptoms observed at baseline) with posaconazole at a dose of 800 mg per day in multiple doses, for an average of 296 days, maximum 460 days.

Treatment of azole-sensitive oropharyngeal candidiasis. A randomized, double-blind, controlled study was conducted in HIV-infected patients with azole-sensitive oropharyngeal candidiasis (in most of these patients, C. albicans was isolated at baseline). The primary efficacy variable was the clinical response rate (cure or improvement) after 14 days of treatment. Patients were treated with posaconazole or fluconazole as an oral suspension (both posaconazole and fluconazole were administered according to the following regimen: 100 mg twice daily on day 1, then 100 mg once daily for 13 days).

The clinical response rates from the study described above are reported in Table 2. Posaconazole has been shown to be non-inferior to fluconazole in terms of clinical efficacy on day 14, as well as 4 weeks after the end of treatment.

Table 2

Clinical efficacy rates* for oropharyngeal candidiasis

* L'indice di efficacia clinica è il numero di casi definiti come risposta clinica (guarigione o miglioramento) diviso per il numero totale di casi analizzabili.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive (IFI) (studio 316 e studio 1899). Sono stati condotti due studi randomizzati, controllati, di prevenzione, su pazienti a elevato rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Lo studio 316 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) confrontato con fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno) su riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche con malattia da trapianto contro ospite (GvHD). Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 16 settimane dalla randomizzazione, determinato da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco. Un parametro secondario chiave di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento (dalla prima dose all'ultima dose più 7 giorni). All'inizio dello studio, la maggior parte (377/600 [63%]) dei pazienti presentava una GvHD in stadio 2 o 3 di riacutizzazione o di tipo cronico esteso (195/600 [32,5%]). La durata media del trattamento è stata di 80 giorni con posaconazolo e di 77 giorni con fluconazolo.

Lo studio 1899 è stato uno studio randomizzato in cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) confrontato con fluconazolo in sospensione (400 mg una volta al giorno) o itraconazolo in soluzione orale (200 mg due volte al giorno) in pazienti con neutropenia sottoposti a chemioterapia citotossica per leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica. Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento, determinato da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco. Un parametro secondario chiave di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 100 giorni dalla randomizzazione. La leucemia mieloide acuta diagnosticata per la prima volta è stata la patologia sottostante più comune (435/602 [72%]). La durata media del trattamento è stata di 29 giorni con posaconazolo e di 25 giorni con fluconazolo/itraconazolo.

In entrambi gli studi di prevenzione, l'aspergillosi è stata l'infezione più comune durante la terapia profilattica (vedere tabelle 3 e 4, che riportano i risultati di entrambi gli studi). Nei pazienti trattati con posaconazolo si è osservata una minore incidenza di infezioni da Aspergillus rispetto al gruppo di controllo.

Tabella 3

Risultati degli studi clinici di prevenzione delle infezioni fungine invasive

FLU — fluconazolo; ITZ — itraconazolo; POS — posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Nello studio 1899, questo periodo va dal momento della randomizzazione all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; nello studio 316, questo periodo va dall’assunzione della prima dose all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Nello studio 1899, si tratta del periodo di 100 giorni successivi alla randomizzazione; nello studio 316, si tratta del periodo di 111 giorni successivi al basale.

d Tutti i soggetti randomizzati.

e Tutti i soggetti trattati.

Tabella 4

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

FLU — fluconazolo; ITZ — itraconazolo; POS — posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Nello studio 1899, questo era il periodo dal momento della randomizzazione all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; nello studio 316, questo era il periodo dall’assunzione della prima dose all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Nello studio 1899, questo era il periodo di 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316, questo era il periodo di 111 giorni dopo il basale.

d Tutti i pazienti randomizzati.

e Tutti i pazienti trattati.

Nello studio 1899 è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della mortalità per tutte le cause a favore del posaconazolo (POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). In base alla stima della sopravvivenza mediante il metodo di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza entro 100 giorni dalla randomizzazione è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con posaconazolo. Tale vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato sia analizzando tutte le cause di morte (p = 0,0354), sia la mortalità associata alle infezioni fungine invasive (IFI) (p = 0,0209). Nello studio 316, la mortalità complessiva è risultata simile (POS – 25 %; FLU – 28 %). Tuttavia, la proporzione di decessi correlati a IFI è risultata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; p = 0,0413).

Popolazione pediatrica.

Nello studio (0041) su infezioni fungine invasive, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni hanno ricevuto una dose di posaconazolo di 800 mg al giorno. Sulla base dei dati disponibili per questi 16 pazienti, il profilo di sicurezza risulta analogo a quello osservato nei pazienti di età ≥ 18 anni. Inoltre, 12 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto una dose di posaconazolo di 600 mg al giorno per la profilassi delle infezioni fungine invasive (studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età inferiore a 18 anni si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti. Sulla base dei dati di farmacocinetica relativi a 10 di questi pazienti, il profilo farmacocinetico risulta analogo a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.

In uno studio (03579) che ha coinvolto 136 pazienti neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo in forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/die, suddivisa in 3 somministrazioni, i livelli plasmatici di posaconazolo hanno raggiunto circa il 50 % dei valori predeterminati (alla settima giornata di trattamento, la concentrazione media plasmatica a stato stazionario era compresa tra 500 ng/ml e 2500 ng/ml).

Valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG). Sono state registrate numerose ECG seriali, registrate nell’arco di 12 ore, in 173 volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni, prima dell’inizio e durante il trattamento con posaconazolo (400 mg due volte al giorno con cibo ad alto contenuto lipidico). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei valori medi dell’intervallo QT rispetto ai valori basali.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tempo medio di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (tmax) del posaconazolo è di 3 ore (dopo il pasto). La farmacocinetica del posaconazolo è lineare dopo somministrazione di dosi singole e multiple fino a 800 mg, quando assunto con cibo ad alto contenuto lipidico. Non si è osservato un ulteriore aumento della concentrazione quando i pazienti e i volontari sani hanno ricevuto dosi superiori a 800 mg al giorno. Quando assunto a digiuno, l’AUC aumenta meno che proporzionalmente alla dose per dosi superiori a 200 mg. Quando i volontari sani hanno assunto il farmaco a digiuno, suddividendo la dose giornaliera (800 mg) in 4 somministrazioni da 200 mg, la concentrazione di posaconazolo è aumentata di 2,6 volte rispetto alla somministrazione di 400 mg due volte al giorno.

Influenza del cibo sull’assorbimento dopo somministrazione orale in volontari sani. L’assorbimento del posaconazolo aumenta significativamente quando 400 mg di posaconazolo (una volta al giorno) vengono assunti durante o immediatamente dopo un pasto ricco di grassi (~ 50 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno, con un incremento di circa il 330 % e il 360 % rispettivamente per Cmax e AUC. L’AUC del posaconazolo aumenta di 4 volte quando il farmaco viene assunto con un pasto ricco di grassi (~ 50 grammi di grassi) e di circa 2,6 volte quando assunto con un pasto povero di grassi o con integratori alimentari (14 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione. Il posaconazolo viene assorbito lentamente ed eliminato lentamente, con un ampio volume apparente di distribuzione (1774 litri) e un forte legame proteico (> 98 %), principalmente con l’albumina plasmatica.

Biotrasformazione. Il posaconazolo non presenta metaboliti circolanti significativi e è improbabile che le sue concentrazioni siano modificate dagli inibitori del CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte sono coniugati glucuronidi del posaconazolo, con una piccola quantità di prodotti del metabolismo ossidativo (mediato dal CYP450). I metaboliti escreti con le urine e le feci rappresentano circa il 17 % della dose marcata con radioisotopi somministrata.

Eliminazione. Il posaconazolo viene eliminato lentamente, con una emivita media (t½) di 35 ore (intervallo da 20 a 66 ore). Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con 14C, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata), con il composto in forma invariata come componente principale (66 % della dose marcata). La clearance renale rappresenta una via secondaria di eliminazione: il 14 % della dose marcata è stato escreto con le urine (< 0,2 % della dose marcata come composto invariato). La concentrazione di equilibrio è stata raggiunta dopo 7–10 giorni di somministrazione multipla.

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Popolazione pediatrica (< 18 anni). Dopo somministrazione di 800 mg/die di posaconazolo in più somministrazioni per il trattamento di infezioni fungine invasive, le concentrazioni plasmatiche medie residue in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) sono risultate simili a quelle osservate in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Negli studi di profilassi delle infezioni fungine, la concentrazione media a stato stazionario (Cav) nei bambini (13–17 anni) è risultata paragonabile a quella negli adulti (≥ 18 anni). In uno studio (03579), 136 pazienti neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo in forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/die, suddivisa in 3 somministrazioni, hanno raggiunto livelli plasmatici pari a circa il 50 % dei valori predeterminati (alla settima giornata di trattamento, la concentrazione media a stato stazionario era compresa tra 500 e 2500 ng/ml). In generale, la concentrazione di posaconazolo tende ad essere più elevata nei bambini di età più avanzata (7–<18 anni) rispetto a quelli più giovani (2–<7 anni).

Sesso. La farmacocinetica del posaconazolo non differisce tra uomini e donne. Pazienti anziani (≥ 65 anni). Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento della Cmax (26 %) e dell’AUC (29 %) (24 pazienti di età ≥ 65 anni) rispetto ai pazienti più giovani (24 pazienti di età compresa tra 18 e 45 anni). Tuttavia, negli studi clinici di efficacia, il profilo di sicurezza del posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è risultato simile. Razza. È stata osservata una lieve riduzione (16 %) dell’AUC e della Cmax del posaconazolo nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, il profilo di sicurezza del posaconazolo nei pazienti di razza nera e caucasica è risultato simile.

Peso corporeo.

La modellizzazione farmacocinetica basata sulla formulazione orale in compresse suggerisce che nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg l’esposizione al posaconazolo potrebbe essere inferiore. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio per la possibile attivazione di infezioni fungine nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg. I pazienti con basso peso corporeo (˂ 60 kg) hanno maggiori probabilità di presentare concentrazioni plasmatiche più elevate di posaconazolo; pertanto, devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse. Compromissione renale. Dopo una dose singola, non è stato osservato alcun effetto della compromissione renale lieve o moderata (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sulla farmacocinetica del posaconazolo; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione renale (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), l’AUC del posaconazolo ha mostrato una notevole variabilità (coefficiente di variazione (CV) > 96 %) rispetto ad altri gruppi di pazienti con compromissione renale (CV < 40 %). Tuttavia, poiché solo una piccola quantità di posaconazolo viene escreta per via renale, non ci si attende un impatto significativo della grave compromissione renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è necessaria alcuna correzione della dose. Il posaconazolo non viene eliminato durante l’emodialisi.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg di posaconazolo in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (6 pazienti per gruppo), il valore medio dell’AUC è risultato da 1,3 a 1,6 volte superiore rispetto ai controlli senza alterazioni epatiche. La concentrazione della frazione libera non è stata determinata e non può essere esclusa la possibilità di un incremento maggiore della concentrazione libera di posaconazolo rispetto all’aumento registrato del 60 % dell’AUC totale. L’emivita media (t½) si è allungata da circa 27 ore a circa 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, ma è necessaria cautela a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

• aspergillosi invasiva in pazienti resistenti all'amfotericina B o all'itraconazolo o in pazienti con intolleranza a questi medicinali;
• fusariosi in pazienti resistenti all'amfotericina B o con intolleranza all'amfotericina B;
• cromoblastomicosi e micetoma in pazienti resistenti all'itraconazolo o con intolleranza all'itraconazolo;
• coccidioidomicosi in pazienti resistenti all'amfotericina B, all'itraconazolo o al fluconazolo o con intolleranza a questi medicinali;
• candidosi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con immunosoppressione in cui si prevede una scarsa efficacia dei farmaci topici.

La resistenza è definita come progressione dell'infezione o mancato miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace. Il medicinale è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

• pazienti sottoposti a chemioterapia per l'induzione in remissione di leucemia mielomonoblastica acuta o sindrome mielodisplastica, che può portare a neutropenia prolungata e con alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive (IFI);
• riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche che ricevono alte dosi di immunosoppressori per prevenire la reazione di rigetto "trapianto contro l'ospite" e con alto rischio di sviluppare IFI.

Il medicinale è indicato per la profilassi delle IFI causate da funghi lieviti o muffe in adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni con aumentato rischio di sviluppare tali infezioni (ad esempio, pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al posaconazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

• Somministrazione concomitante con:

• substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare allungamento dell'intervallo QT e, molto raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);

• alcaloidi del ergot (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);

• inibitori dell'HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del posaconazolo.

Il posaconazolo è metabolizzato attraverso la glucuronidazione UDP (reazione enzimatica di fase II) ed è un substrato per l'efflusso mediato dalla glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, anticonvulsivanti) di questa via metabolica possono aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica del posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e rifabutina o di altri analoghi induttori (ad esempio, rifampicina), a meno che il beneficio non superi il rischio per il paziente.

Efavirenz (400 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo ed efavirenz, a meno che il beneficio non superi il rischio per il paziente.

Fosamprenavir. La combinazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo. Se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio per una possibile riattivazione dell'infezione fungina. Assunzioni ripetute di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) riducono la Cmax e l'AUC di posaconazolo (200 mg una volta al giorno al giorno 1, 200 mg due volte al giorno al giorno 2, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. L'effetto del posaconazolo sui livelli plasmatici di fosamprenavir quando fosamprenavir è assunto con ritonavir non è noto.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e fenitoina o di altri analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone), a meno che il beneficio non superi il rischio per il paziente.

Antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica e antiacidi. La cimetidina (400 mg due volte al giorno) riduce la concentrazione plasmatica di posaconazolo (Cmax e AUC di posaconazolo 200 mg al giorno) del 39% a causa della ridotta assorbimento, probabilmente dovuto alla riduzione della secrezione acida gastrica. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e cimetidina.

L'assunzione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) riduce i valori medi di Cmax e AUC rispettivamente del 46% e del 32% rispetto all'assunzione di 400 mg di posaconazolo da solo. Si deve evitare per quanto possibile la somministrazione concomitante di posaconazolo e inibitori della pompa protonica.

Cibo. L'assorbimento del posaconazolo aumenta significativamente quando assunto con il cibo.

Alcol. Non sono disponibili dati sull'interazione con il posaconazolo.

Medicinali a base di piante. Non sono disponibili dati sull'interazione con il posaconazolo.

Fumo. Non sono disponibili dati sull'interazione con il posaconazolo.

Effetto del posaconazolo su altri medicinali.

Il posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 può portare a un aumento significativo dell'effetto di questi substrati, come dimostrato per tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam, descritti di seguito. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa. Inoltre, potrebbe essere necessario ridurre la dose del substrato del CYP3A4. Se il posaconazolo viene somministrato concomitantemente a substrati orali del CYP3A4, il cui aumento plasmatico può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica del substrato CYP3A4 e/o delle reazioni avverse, con eventuale aggiustamento della dose. Diversi studi di interazione sono stati condotti su volontari sani, nei quali sono stati osservati livelli di posaconazolo più elevati rispetto ai pazienti trattati con le stesse dosi. L'effetto del posaconazolo sui substrati del CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere leggermente inferiore rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Inoltre, si prevede che possa variare nei pazienti che assumono diverse dosi di posaconazolo. L'effetto della somministrazione concomitante di posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 può anche variare nel tempo in un singolo paziente, a meno che il posaconazolo non venga assunto in forma rigorosamente standardizzata con il cibo, poiché il cibo influenza l'assorbimento del posaconazolo.

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina (substrati del CYP3A4). La somministrazione concomitante di posaconazolo con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina è controindicata. Tale somministrazione concomitante può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando allungamento dell'intervallo QT e, in casi isolati, tachicardia ventricolare torsades de pointes.

Alcaloidi dell'ergot. Il posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell'ergot (ergotamina e diidroergotamina), causando ergotismo. La somministrazione concomitante di alcaloidi dell'ergot e posaconazolo è controindicata.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina). Il posaconazolo può aumentare significativamente i livelli plasmatici degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. L'uso di questi inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere sospeso durante il trattamento con posaconazolo, poiché i livelli elevati possono causare rabdomiolisi. Alcaloidi della vinca. La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina) sono substrati dell'isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di vincristina e agenti antifungini azolici, inclusi il posaconazolo, è stata associata allo sviluppo di gravi reazioni avverse. Il posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, causando segni di neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antifungini azolici, inclusi il posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni di trattamento antifungino (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rifabutina. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio per il paziente. Nella somministrazione concomitante di questi medicinali si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e delle reazioni avverse legate all'aumento della concentrazione di rifabutina (ad esempio, uveite).

Sirolimus. In volontari sani adulti, la somministrazione della sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) aumenta la Cmax e l'AUC del sirolimus (dose singola di 2 mg) in media di 6,7 e 8,9 volte (intervallo da 3,1 a 17,5 volte) rispettivamente. L'effetto dell'interazione tra posaconazolo e sirolimus nei pazienti non è noto, ma si prevede che vari in seguito alle variazioni dell'esposizione al posaconazolo nei pazienti. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di posaconazolo e sirolimus e deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una significativa riduzione della dose di sirolimus all'inizio del trattamento con posaconazolo e un frequente monitoraggio delle concentrazioni residue di sirolimus nel sangue totale durante e dopo il trattamento. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all'inizio, durante e dopo la somministrazione concomitante di posaconazolo, con eventuale aggiustamento della dose. Il rapporto tra concentrazione residua e AUC del sirolimus cambia quando somministrato concomitantemente con posaconazolo. Di conseguenza, concentrazioni residue di sirolimus corrispondenti ai normali intervalli terapeutici possono portare a livelli subterapeutici. Pertanto, si raccomanda di mirare a concentrazioni residue che raggiungano i valori superiori del normale intervallo terapeutico e un attento monitoraggio dei sintomi clinici, parametri di laboratorio e dati di biopsia tissutale.

Ciclosporina. In pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e che assumevano una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione orale di sospensione di posaconazolo a 200 mg una volta al giorno aumentava la concentrazione ematica di ciclosporina, richiedendo una riduzione della dose di quest'ultima. Negli studi clinici sull'efficacia, sono stati osservati casi di aumento del livello di ciclosporina che hanno causato gravi reazioni avverse, inclusa nefrotossicità, e un caso fatale di leucoencefalopatia. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, la dose di quest'ultima deve essere ridotta (ad esempio, a ¾ della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina, con eventuale aggiustamento della dose.

Tacrolimus. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC del tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121% e del 358%. Negli studi clinici sull'efficacia sono stati registrati casi di interazione farmacologica clinicamente significativa che hanno richiesto ospedalizzazione e/o interruzione del posaconazolo. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta (ad esempio, a 1/3 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione ematica di tacrolimus, con eventuale aggiustamento della dose.

Inibitori della proteasi dell'HIV. Poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV sono substrati dell'isoenzima CYP3A4, esiste la probabilità che il posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi antiretrovirali. In volontari sani, la somministrazione di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) aumenta la Cmax e l'AUC di atazanavir (300 mg una volta al giorno per 7 giorni) in media di 2,6 e 3,7 volte (intervallo da 1,2 a 26 volte) rispettivamente. In misura minore, la somministrazione di posaconazolo in volontari sani (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) aumenta la Cmax e l'AUC di atazanavir quando somministrato concomitantemente a ritonavir in regime potenziato (300 mg di atazanavir + 100 mg di ritonavir una volta al giorno per 7 giorni) in media di 1,5 e 2,5 volte (intervallo da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L'aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o atazanavir e ritonavir è stata associata a un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono antiretrovirali substrati del CYP3A4 concomitantemente al posaconazolo per rilevare tempestivamente possibili reazioni avverse e/o tossiche.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4. In uno studio con volontari sani, il posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) aumenta l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell'83%. In un altro studio con volontari sani, assunzioni ripetute di posaconazolo per via orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) aumentano la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,4 mg, dose singola) in media di 1,3 e 4,6 volte (intervallo da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni aumenta la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (intervallo da 1,6 a 7,6 volte) rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo aumentano la Cmax e l'AUC del midazolam assunto per via orale (2 mg, dose singola) di 2,2 e 4,5 volte rispettivamente. Inoltre, il posaconazolo assunto per via orale (200 mg o 400 mg) prolunga la t1/2 terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore in caso di somministrazione concomitante.

A causa del rischio di un effetto sedativo prolungato, si raccomanda di aggiustare la dose delle benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4, come midazolam, triazolam e alprazolam, quando somministrate concomitantemente al posaconazolo. Blocchi dei canali del calcio metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nilvadipina). Nella somministrazione concomitante con posaconazolo si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse e/o tossiche associate ai blocchi dei canali del calcio e, se necessario, l'aggiustamento della dose. Digossina. L'uso di altri azoli è associato ad un aumento dei livelli ematici di digossina. Pertanto, il posaconazolo potrebbe aumentare la concentrazione ematica di digossina; si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di digossina durante e dopo il trattamento concomitante con posaconazolo.

Sulfoniluree. In alcuni volontari, la somministrazione concomitante di glipizide e posaconazolo ha determinato una riduzione della concentrazione ematica di glucosio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio nei pazienti diabetici in trattamento con sulfoniluree e posaconazolo.

Tretinoina (acido trans-retinoico o ATRA). Poiché l'ATRA è metabolizzata dagli enzimi epatici CYP450, in particolare dal CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può portare ad un aumento dell'effetto della tretinoina, con conseguente aumento della tossicità (ad esempio, ipercalcemia). È necessario monitorare il livello di calcio nel siero ematico e, se necessario, considerare un eventuale aggiustamento della dose di tretinoina durante e nei giorni successivi al trattamento con posaconazolo.

Venetoclax. La somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax a dosi di 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, rispetto alla monoterapia con venetoclax a 400 mg, ha aumentato la Cmax di venetoclax di 1,6 e 1,9 volte e l'AUC di 1,9 e 2,4 volte rispettivamente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere il riassunto delle caratteristiche del medicinale venetoclax.

È stata dimostrata un'interazione tra posaconazolo e flucloxacillina.

Pediatria.

Gli studi sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità.

Non sono disponibili informazioni sulla sensibilità crociata tra posaconazolo e altri composti azolici antimicotici; tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. È possibile l'insorgenza di reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità.

Durante gli studi clinici sono state osservate reazioni epatiche di rara frequenza (ad esempio, lieve o moderato aumento dell'attività delle transaminasi alaniniche (ALT), delle transaminasi aspartiche (AST), della fosfatasi alcalina, della concentrazione di bilirubina totale nel siero e/o epatite clinicamente manifesta). L'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica era generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia; in alcuni casi si è osservata normalizzazione dei parametri senza interrompere il trattamento e solo raramente è stato necessario interrompere la terapia. Sono stati riportati molto raramente gravi disturbi epatici (inclusi casi con esito fatale) in pazienti con gravi malattie di base (come leucemie) in trattamento con posaconazolo. Il posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica a causa della limitata esperienza clinica e della probabile maggiore concentrazione plasmatica di posaconazolo in questi pazienti.

Sorveglianza della funzionalità epatica.

I livelli delle prove di funzionalità epatica devono essere valutati all'inizio e durante il trattamento con posaconazolo. I pazienti nei quali si rilevano alterazioni delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con Posaconazolo - Vista richiedono un monitoraggio per prevenire lo sviluppo di danni epatici più gravi. La gestione del paziente deve includere la valutazione della funzionalità epatica (in particolare prove di funzionalità epatica e livello di bilirubina). La decisione di interrompere l'uso del medicinale Posaconazolo - Vista deve essere presa quando i sintomi clinici indicano lo sviluppo di una malattia epatica.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Alcuni composti azolici possono causare prolungamento dell'intervallo QT. Un'analisi di un ampio numero di ECG in volontari sani non ha evidenziato prolungamento dell'intervallo QT. Tuttavia, non si deve usare posaconazolo in associazione con medicinali che prolungano l'intervallo QT e/o sono substrati del CYP3A4.

È necessario usare cautela nell'impiego del medicinale Posaconazolo - Vista in pazienti con rischio di sviluppare aritmie cardiache:

• in caso di prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• in presenza di cardiomiopatia, specialmente con insufficienza cardiaca;
• in caso di bradicardia sinusale;
• in caso di aritmia sintomatica diagnosticata;
• durante l'uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (esclusi quelli indicati nella sezione «Controindicazioni»).

È necessario controllare l'equilibrio elettrolitico, in particolare i livelli sierici di potassio, magnesio e calcio, e, se necessario, effettuare un'adeguata correzione prima e durante il trattamento con posaconazolo.

Interazioni tra medicinali.

Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4; pertanto, deve essere somministrato solo in condizioni particolari in caso di assunzione concomitante di altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

I dati sulla farmacocinetica in pazienti con gravi disturbi del tratto gastrointestinale (come grave diarrea) sono limitati. I pazienti con grave diarrea o vomito devono essere attentamente monitorati per possibili recidive dell'infezione micotica.

Antibiotici della classe dei rifamycinici (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina.

La concentrazione di posaconazolo può ridursi significativamente con l'assunzione concomitante di questi medicinali. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di posaconazolo con questi farmaci, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4.

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato e di possibile depressione respiratoria, l'uso di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere considerato solo se strettamente necessario. È necessario aggiustare il dosaggio delle benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4.

Toxicità della vincristina.

L'uso concomitante di vincristina e agenti antimicotici azolici, inclusi posaconazolo, è stato associato a segni di neurotossicità e allo sviluppo di altre gravi reazioni avverse, inclusi convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ostruzione intestinale paralitica. Pertanto, se i pazienti assumono alcaloidi della pervinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antimicotici azolici, inclusi posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni di trattamento antimicotico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Toxicità della venetoclax.

L'uso concomitante di venetoclax (substrato del CYP3A4) e potenti inibitori del CYP3A, inclusi posaconazolo, può aumentare la tossicità della venetoclax, compreso il rischio di sviluppare il sindrome da lisi tumorale (SLT) e neutropenia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per informazioni dettagliate, si consiglia di consultare il foglio illustrativo del medicinale venetoclax.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene circa 2,1 g di glucosio in 5 ml di sospensione. I pazienti con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Le informazioni sull'uso di posaconazolo in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Il posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto.

Allattamento.

Il posaconazolo è escreto nel latte delle ratti in allattamento. L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. All'inizio del trattamento con posaconazolo, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non esiste esperienza clinica sull'effetto del posaconazolo sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È necessario prestare cautela poiché sono state riportate alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, ecc.) che potenzialmente possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Da assumere per via orale da parte di adulti e bambini a partire dai 13 anni, durante i pasti o insieme a 240 ml di nutraceutici liquidi (nutrizione enterale). Prima dell'uso, il flacone con la sospensione deve essere agitato accuratamente.

Tabella 5

Dosaggi raccomandati in base alle indicazioni

Gruppi particolari di pazienti.

Uso in caso di compromissione renale.

L'alterazione della funzione renale non determina variazioni dei parametri farmacocinetici del posaconazolo, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso in caso di compromissione epatica.

I dati disponibili riguardo all'effetto dell'insufficienza epatica (inclusa l'insufficienza epatica cronica di classe C secondo Child-Pugh) sulla farmacocinetica del posaconazolo sono limitati; tali dati mostrano un aumento della concentrazione plasmatica del posaconazolo nei pazienti con alterazione della funzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, ma non forniscono motivi sufficienti per ritenere necessaria una correzione della dose (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda di prestare cautela a causa del possibile aumento dei livelli plasmatici.

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età. I dati relativi al dosaggio nei bambini sono limitati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con dosi di posaconazolo fino a 1600 mg al giorno, non sono state osservate reazioni avverse diverse da quelle riscontrate nei pazienti trattati con dosi inferiori.

È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale in un paziente che ha assunto il medicinale alla dose di 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. In questo paziente non sono stati osservati eventi avversi.

Trattamento. Il posaconazolo non viene eliminato con l'emodialisi. Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da posaconazolo. La terapia è sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo.

La sicurezza del posaconazolo è stata valutata in oltre 2400 pazienti e volontari sani durante studi clinici e nell'esperienza d'uso post-commercializzazione. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nausea, vomito, diarrea, ipertermia e aumento dei livelli di bilirubina.

L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella tabella 6.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da > 1/100 a < 1/10); non frequente (da > 1/1000 a < 1/100); raro (da > 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6.

Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e nel periodo di uso post-commercializzazione, classificate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza*

† Sulla base degli effetti indesiderati osservati con l'assunzione della sospensione orale.

* Durante il monitoraggio post-commercializzazione è stato segnalato un grave danno epatico con esito fatale.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Disturbi del sistema epatobiliare.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione dell'uso del posaconazolo sotto forma di sospensione orale, è stata segnalata una grave epatotossicità con esito fatale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone – 28 giorni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 105 ml di sospensione in un flacone da 125 ml; 1 flacone con misurino incluso in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Deva Holding A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi, Karaağaç Mah. Atatürk Cad. № 32, Kapaklı/Tekirdağ, TR-59510, Turchia.