Посаконазол-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Посаконазол-Тева (Posaconazole-Teva)

Состав:

действующее вещество: посаконазол;

1 мл суспензии для приема внутрь содержит посаконазола 40 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия дигидроцитрат безводный; натрия бензоат (Е 211); натрия лаурилсульфат; эмульсия симетикона 30 %: симетикон, метилцеллюлоза, кислота сорбиновая, вода; камедь ксантановая; глицерин; раствор глюкозы; диоксид титана (Е 171); ароматизатор вишневый PHL 142-355; вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: суспензия для приема внутрь от белого до желтоватого цвета с запахом вишни в стеклянных флаконах коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Позаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерола 14α-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология. Установлено, что позаконазол in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов: грибов рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибов рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют, что позаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность позаконазола против этих возбудителей.

Резистентность. Были выявлены клинические изоляты со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности является появление замещений в мишени — белке CYP51.

Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для видовAspergillus. Показатели эпидемиологического порога для позаконазола, разделяющие популяцию дикого типа и изоляты с приобретённой резистентностью, определённые в соответствии с методикой Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST). Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) по методике EUCAST: Aspergillus flavus — 0,5 мг/л; Aspergillus fumigatus — 0,25 мг/л; Aspergillus nidulans — 0,5 мг/л; Aspergillus niger — 0,5 мг/л; Aspergillus terreus — 0,25 мг/л.

На данный момент недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для видов Aspergillus. Эпидемиологические пороговые значения не следует отождествлять с клиническими пороговыми значениями.

Пороговые значения (контрольные точки). Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) по данным EUCAST для позаконазола [чувствительный (S); резистентный (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. На данный момент недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для других видов Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Комбинированная противогрибковая терапия не приводит к снижению эффективности позаконазола или других препаратов, однако на данный момент отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечивает аддитивный эффект.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой препарата, делённой на МПК (AUC/MIC), и клиническим результатом. Граничным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~200. Особенно важно убедиться в достижении максимальной концентрации препарата в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus.

Клинический опыт. Инвазивный аспергиллёз. В рамках нерандомизированного исследования спасательной терапии оценивалось применение позаконазола в виде оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приёмов для лечения пациентов с инвазивным аспергиллёзом, резистентным к амфотерицину В (включая липосомальные формы) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих препаратов. Клинические результаты сравнивались с данными внешней контрольной группы, собранными при ретроспективном обзоре медицинской документации. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, получавших стандартную терапию (как описано выше), преимущественно в то же время и в тех же учреждениях, что и пациенты, получавшие позаконазол. Большинство случаев аспергиллёза считались резистентными к предыдущей терапии как в группе, получавшей позаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %).

Данные таблицы 1 свидетельствуют, что эффективный ответ (полное или частичное выздоровление) к концу лечения был достигнут у 42 % пациентов, получавших позаконазол, по сравнению с 26 % пациентов из внешней контрольной группы. Однако данное исследование не было проспективным рандомизированным контролируемым, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует интерпретировать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность позаконазола в виде оральной суспензии к концу лечения инвазивного аспергиллёза по сравнению с внешней контрольной группой

	Посаконазол, оральная суспензия	Внешняя контрольная группа
Общая эффективность терапии (подтверждено микологически)	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Успех по видам
Aspergillus spp. 1	34/76 (45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7	(29 %)

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusarium spp. 11 из 24 пациентов, у которых был подтверждён или подозревался фузариоз, успешно прошли лечение позаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сут в несколько приёмов в среднем в течение 124 дней, максимум — 212 дней. Среди 18 пациентов, которые имели непереносимость амфотерицина В или итраконазола, либо устойчивую к лечению амфотерицином В или итраконазолом инфекцию, 7 пациентов были отнесены к категории пациентов с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение позаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приёмов в среднем в течение 268 дней, максимум — 377 дней. У 5 из этих пациентов был хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а у 4 — мицетома, в основном вызванная грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (полное или частичное исчезновение к концу лечения признаков и симптомов, присутствовавших на исходном этапе) позаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сут в несколько приёмов в течение среднего периода 296 дней и до 460 дней максимум.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием инфицированных ВИЧ пациентов с чувствительным к азолам орофарингеальным кандидозом (у большинства этих пациентов на исходном этапе был выделен C. albicans). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили позаконазолом или флуконазолом, оральной суспензией (и позаконазол, и флуконазол применяли по следующей схеме: 100 мг 2 раза/сут — 1 день, затем по 100 мг 1 раз/сут в течение 13 дней).

Показатели клинического ответа из вышеописанного исследования приведены в таблице 2. Было показано, что позаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе

Конечная точка	Посаконазол	Флуконазол
Показатель клинической эффективности на 14 день	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

*Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определённых как случаи с клиническим ответом (выздоровление или улучшение), делённое на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития ИГИ. Исследование 316 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование суспензии позаконазола (200 мг 3 раза/сут) в сравнении с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз/сут) у реципиентов аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, у которых наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Первичной конечной точкой эффективности (КТЕ) было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней экспертной группы. Важной вторичной КТЕ было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с момента приёма первой дозы до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства пациентов (377/600, [63 %]) РТПХ была острой фазы II или III степени тяжести или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для позаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием оральной суспензии позаконазола (200 мг 3 раза/сут) в сравнении с суспензией флуконазола (400 мг 1 раз/сут) или оральным раствором итраконазола (200 мг 2 раза/сут) у пациентов с нейтропенией, получавших цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Первичной КТЕ было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней экспертной группы в течение периода лечения. Важной вторичной КТЕ было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Наиболее распространённым основным заболеванием был впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз (435/602, [72 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для позаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола. В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллёз был наиболее частой прорывной инфекцией (см. таблицы 3 и 4 с результатами обоих исследований). У пациентов, принимавших позаконазол, наблюдалось меньшее количество случаев инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование	Посаконазол, суспензия оральная	Контрольная группа a	p-значение
Доля (%) пациентов с подтвержденной/возможной ИГИ
Период лечения b
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Установленный период c
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 — период от приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 — период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение. Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики ИГИ

Исследование	Посаконазол, суспензия оральная	Контрольная группа a
Доля (%) пациентов с подтвержденным/возможным аспергиллезом
Период лечения b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Установленный период c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – позаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу позаконазола (POS 49/304 [16 %] против FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). По оценке выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность выживания до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших позаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе смертности от всех причин (p=0,0354), а также смертности, связанной с ИГИ (p=0,0209). В исследовании 316 общая смертность была схожей (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля летальных исходов, связанных с ИГИ, была значительно ниже в группе POS (4/301) по сравнению с группой FLU (12/299, p=0,0413).

Дети. В ходе исследования (0041) ИГИ 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали 800 мг/сут оральной суспензии позаконазола. На основании имеющихся данных по этим 16 пациентам можно сказать, что профиль безопасности был схожим с профилем безопасности у пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу позаконазола 600 мг/сут для профилактики ИГИ (исследования 316 и 1899). Профиль безопасности у этих пациентов в возрасте < 18 лет оказался схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся у взрослых. На основании данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов можно сказать, что фармакокинетический профиль был схожим с показателями пациентов в возрасте ≥ 18 лет. В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, принимавших оральную суспензию позаконазола в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7-е сутки приема значения средней равновесной концентрации позаконазола в пределах 500–2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Численные контрольные ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 18–85 лет до начала и во время приема позаконазола (400 мг 2 раза/сут с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений среднего скорректированного (методом Fridericia) интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции позаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика позаконазола является линейной после приема однократных и многократных доз до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Увеличение экспозиции при применении дозы более 800 мг/сут у пациентов и у здоровых добровольцев не наблюдалось. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя общую суточную дозу (800 мг) на 4 дозы по 200 мг, концентрация позаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с такой при приеме по 400 мг дважды в сутки.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме лекарственного средства здоровыми добровольцами. Абсорбция позаконазола значительно увеличивалась, когда позаконазол 400 мг (1 раз/сут) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~50 г жира), по сравнению с таким при приеме препарата до еды, причем Cmax и AUC возрастали приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. AUC позаконазола возрастала в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 г жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 г жира) по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Позаконазол медленно абсорбируется и выводится при большом кажущемся объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белками крови (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация. Позаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами позаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредствованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение. Позаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения 35 часов (в диапазоне 20–66 ч). После введения 14C-позаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7–10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов. Дети (< 18 лет). После применения 800 мг/сут позаконазола при нескольких приемах для лечения ИГИ средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) соответствовали концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). Аналогичным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций (ГИ) значения средней равновесной концентрации позаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших оральную суспензию позаконазола в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7-й день приема значения средней равновесной концентрации позаконазола в пределах 500–2500 нг/мл). В целом концентрации позаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет).

Пол. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не отличается.

У пациентов пожилого возраста (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) наблюдалось увеличение Cmax (26 %) и AUC (29 %) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности профили безопасности позаконазола у пациентов младшего и старшего возраста были схожими.

Расовая принадлежность. Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и Cmax позаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако профили безопасности позаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела. Фармакокинетическое моделирование с применением лекарственного средства в таблетках свидетельствует, что у пациентов с массой тела > 120 кг может наблюдаться более низкий уровень позаконазола. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать возникновение прорывных ГИ у пациентов, имеющих массу тела > 120 кг. У пациентов с низкой массой тела (до 60 кг) высока вероятность повышения концентрации позаконазола в плазме крови, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления побочных реакций.

После однократного приема позаконазола, суспензии оральной, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (n=18, ClCr ≥ 20 мл/мин/1,73 м²) не было установлено влияния на фармакокинетические параметры позаконазола, поэтому коррекция дозирования не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (n=6, ClCr < 20 мл/мин/1,73 м²) показатель AUC позаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации [КВ] > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество позаконазола выводится почками, влияние тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику позаконазола не ожидается и коррекция дозы не требуется. Позаконазол не выводится путем гемодиализа.

После однократной дозы 400 мг оральной суспензии позаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятность большего роста концентрации несвязанного позаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения удлинился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможного увеличения концентрации лекарственного средства в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Посаконазол-Тева, суспензия оральная, назначать для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;

− хромобластомикоза и микетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

− кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, а также у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, у которых возможно низкая эффективность препаратов местного действия.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Лекарственное средство Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов:

− пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительному развитию нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммуносупрессантов для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту лекарственного средства. Одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и крайне редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes); алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма); ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином. Одновременное применение в начале лечения и в фазе титрования дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на посаконазол. Посаконазол метаболизируется путем глюкуронидации УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения
р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, противосудорожные лекарственные средства и др.) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) снижал Cmax и AUC посаконазола до 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или аналогичных индукторов (например, рифампицина), за исключением случаев, когда польза от их применения превышает риск для пациента.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, за исключением случаев, когда польза от их применения превышает риск для пациента.

Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активации ВИЧ. Повторные приемы доз фосампренавира (700 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз/сут в 1-й день, 200 мг 2 раза/сут на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза/сут в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира, если фосампренавир принимается вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или аналогичных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), за исключением случаев, когда польза от их применения превышает риск для пациента.

Флоксациллин. Флоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флоксациллина, за исключением случаев, когда польза от их применения превышает риск для пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Cmax и AUC посаконазола снижались на 39 % при его применении (200 мг/сут) с циметидином (400 мг 2 раза/сут) вследствие снижения абсорбции, возможно, за счет уменьшения секреции желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов H2-рецепторов. Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг/сут) снижает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременный прием посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей. Данных о взаимодействии алкоголя, растительных лекарственных средств, курения с посаконазолом нет.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4, его одновременный прием с субстратами CYP3A4 может привести к значительному увеличению их воздействия (о чем свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное ниже). Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, и, возможно, следует снизить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно отслеживать концентрации в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочные реакции и при необходимости корректировать дозу. В нескольких исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у пациентов, принимающих те же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 может быть несколько меньшим у пациентов, чем у здоровых добровольцев, и может варьироваться в связи с изменчивостью экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приема посаконазола на уровни в плазме крови субстратов CYP3A4 также может различаться у одного пациента, если только посаконазол не принимать в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола.

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется ферментами печени CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению экспозиции третиноина и повышению его токсичности (особенно гиперкальциемии). Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в последующие дни после лечения.

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTc и в отдельных случаях — к желудочковой тахикардии torsades de pointes.

Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано. Посаконазол может существенно повышать концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Необходимо прекратить лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии посаконазолом, поскольку повышение их уровня ассоциировано с рабдомиолизом.

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, получающим алкалоиды барвинка, включая винкристина, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только в том случае, если нет альтернативных вариантов противогрибковой терапии.

Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать их одновременного применения, за исключением случаев, когда польза превышает риск для пациента. При одновременном применении рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (разовая доза — 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется в связи с изменением экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременный прием избежать нельзя, рекомендовано значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после завершения лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса необходимо соответствующим образом корректировать. Следует учитывать, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется во время одновременного приема с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и получавших стабильную дозу циклоспорина, оральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что приводило к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя в случае необходимости дозу такролимуса.

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных лекарственных средств в плазме крови. У здоровых добровольцев при применении посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) повышались Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. При одновременном применении посаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышались Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон 0,9–4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты — субстраты CYP3A4, — вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. В исследовании с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. В ходе другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы суспензии посаконазола (200 мг дважды в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг разовая доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг разовая доза, принята перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с приблизительно 3–4 часов до 8–10 часов во время одновременного приема. Из-за риска длительного седативного эффекта рекомендовано корректировать дозу бензодиазепинов при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходима.

Применение других азольных противогрибковых лекарственных средств сопровождалось повышением уровня дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и в случае прекращения лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг как монотерапии увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс).

Дети. Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азолсодержащими соединениями. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии позаконазолом сообщалось о редких реакциях со стороны печени (например, легкое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня общего билирубина и/или клинический гепатит). Повышение показателей функциональных проб печени, как правило, было обратимым после прекращения терапии; в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения лечения. Очень редко сообщалось о более тяжелых печеночных реакциях (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (такими как злокачественные заболевания крови) при применении позаконазола. Позаконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени из-за ограниченного клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни позаконазола в плазме крови могут быть выше. В начале и во время терапии позаконазолом необходимо проводить проверку показателей функциональных проб печени. Необходимо обеспечить регулярный контроль состояния пациентов, у которых выявлены отклонения функциональных проб печени во время лечения позаконазолом, с целью выявления более тяжелых поражений печени. Одним из компонентов ведения пациентов должна стать лабораторная оценка функции печени (в частности, показателей функциональных проб печени и билирубина). Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения позаконазолом, если клинические признаки и симптомы указывают на развитие заболевания печени.

Некоторые азолсодержащие соединения вызывают удлинение интервала QTc. Результаты анализа ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QTc. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc и/или являющимися субстратами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с риском развития нарушений сердечного ритма: при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированной симптоматической аритмии; при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc. Следует контролировать электролитный баланс, в частности содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию до начала и во время терапии позаконазолом. Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен применяться только в особых случаях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4.

Мидазолам и другие бензодиазепины. В связи с риском длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхания, одновременное применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), может рассматриваться исключительно при необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4.

Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азолового ряда, включая позаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в частности судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты принимают алкалоиды барвинка, в частности винкристин, лечение азоловыми противогрибковыми средствами, включая позаконазол, рекомендуется только тогда, когда отсутствуют другие варианты противогрибковой терапии.

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определенные противосудорожные лекарственные средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин. Концентрации позаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с позаконазолом, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск.

Реакция фоточувствительности. Позаконазол может вызвать повышенный риск развития реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать во время лечения избегать пребывания на солнце без надлежащей защиты, например, защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты от солнца (SPF).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Существуют лишь ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функции ЖКТ (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать в связи с возможной активацией ГИ.

Токсичность венетоклакса. Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая позаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, в том числе риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении. Для получения более подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс.

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит приблизительно 2,11 г глюкозного сиропа на 5 мл суспензии. Пациентам с редкой мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства. Может быть вредным для зубов. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно информации о применении позаконазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Позаконазол экскретируется в молоко крыс. Экскрецию позаконазола в грудное молоко человека не изучали. С началом лечения позаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет. Позаконазол не влияет на фертильность самцов крыс при применении в дозах до 180 мг/кг или самок крыс при применении в дозах до 45 мг/кг.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт терапии ГИ или проведения поддерживающего лечения пациентов из группы высокого риска, которым посаконазол назначается в целях профилактики. Таблетки и оральная суспензия не являются взаимозаменяемыми из-за различий в частоте применения, приёме во время еды и достигаемой концентрации лекарственного средства в плазме крови. Поэтому следует соблюдать специальные указания по дозировке каждой лекарственной формы. Применять взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо тщательно взболтать (5–10 секунд).

Рекомендуемые дозы в зависимости от показаний

Резистентные ИГИ/пациенты с ИГИ с непереносимостью других лекарственных средств 1-й линии: 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. Кроме того, пациенты, которые могут употреблять пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза/сут во время еды или приёма жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальный кандидоз: 200 мг (5 мл) 1 раз/сут в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз/сут в течение 13 дней. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) с целью повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного эффекта.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций: 200 мг (5 мл) 3 раза/сут. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) с целью повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного эффекта. Продолжительность терапии определять с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. У пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Посаконазол-Тева следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм³.

Нарушения функции почек не приводят к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушения функции печени. Имеется ограниченное количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлду – Пью) на фармакокинетику посаконазола, которые демонстрируют увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однако эти данные не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата детям в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не следует применять пациентам этой возрастной категории. Данные по дозировке у детей ограничены.

Передозировка.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол (оральную суспензию) в дозах до 1600 мг/сут, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случай передозировки был зарегистрирован у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. У пациента не наблюдалось нежелательных явлений. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Специфических указаний по лечению при передозировке посаконазолом не существует. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Безопасность позаконазола, оральной суспензии, оценивали с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в клинических исследованиях и в пострегистрационный период. Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений* следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки. Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, кровотечения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: аллергические реакции. Редко: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы. Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина в крови. Неизвестно: псевдоальдостеронизм.

Со стороны метаболизма и питания. Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия. Нечасто: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны психики. Нечасто: патологические сновидения, спутанность сознания, нарушения сна. Редко: психические расстройства, депрессия.

Со стороны нервной системы. Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия. Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница. Редко: нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания.

Со стороны органов зрения. Нечасто: помутнение зрения, фотофобия, снижение остроты зрения. Редко: диплопия, скотома.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Редко: нарушения слуха.

Со стороны сердца. Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, изменение ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия torsades de pointes, желудочковая тахикардия, сердечно-лёгочная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапный летальный исход.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит. Редко: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ. Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт. Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отёк рта. Редко: желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ). Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функции печени. Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: сыпь, зуд. Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии. Редко: синдром Стивенса – Джонсона, везикулярная сыпь. Неизвестно: реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови. Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Нечасто: нарушение менструального цикла. Редко: боль в молочных железах.

Общие нарушения и состояния в месте применения. Часто: повышение температуры тела (пирексия), слабость, утомление. Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки. Редко: отёк языка, отёк лица.

Лабораторные показатели. Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки.

*На основании побочных реакций, наблюдавшихся при применении оральной суспензии, кишечно-растворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузий.

§ См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций. Поражения со стороны печени и желчевыводящих путей. В пострегистрационный период сообщалось о тяжёлом поражении печени с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

После первого вскрытия флакона — 30 суток.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 105 мл оральной суспензии во флаконах.
По 1 флакону вместе с мерной ложкой в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Дженефарм СА.

Рафарм С.А.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

18 км Марафон Авеню, Паллини, Аттика, 15351, Греция.

Теси Пуси Хатзи Агиу Лука, Пеания, 190 02, Греция.