Posaconazol Teva: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Posaconazol-Teva (Posaconazole-Teva)

Composición:

Principio activo: posaconazol;

1 ml de suspensión oral contiene 40 mg de posaconazol;

Excipientes: ácido cítrico monohidrato; citrato ácido de sodio anhidro; benzoato de sodio (E 211); laurilsulfato de sodio; emulsión de simeticón al 30 %: simeticón, metilcelulosa, ácido sórbico, agua; goma xantana; glicerina; solución de glucosa; dióxido de titanio (E 171); aromatizante de cereza PHL 142-355; agua purificada.

Forma farmacéutica. Suspensión oral.

Propiedades físico-químicas principales: suspensión oral de color blanco a amarillento, con olor a cereza, en frascos de vidrio de color ámbar.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El posaconazol es un potente inhibidor de la enzima 14α-dimetilasa del lanosterol (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol.

Microbiología. Se ha demostrado que el posaconazol es activo in vitro frente a los siguientes microorganismos: hongos del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), hongos del género Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, así como frente a Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos indican que el posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo, actualmente los datos clínicos son muy limitados y no permiten evaluar la eficacia del posaconazol frente a estos patógenos.

Resistencia. Se han identificado aislamientos clínicos con sensibilidad reducida al posaconazol. El mecanismo principal de resistencia es la aparición de sustituciones en la proteína diana, CYP51.

Límites epidemiológicos (ECOFF) para especies deAspergillus. Los valores de límite epidemiológico para el posaconazol, que permiten diferenciar la población de tipo salvaje de los aislados con resistencia adquirida, según el método del Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST). Los límites epidemiológicos (ECOFF) según el método EUCAST son: Aspergillus flavus – 0,5 mg/l; Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l; Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l; Aspergillus niger – 0,5 mg/l; Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores clínicos de corte para las especies de Aspergillus. Los valores de límite epidemiológico no deben confundirse con los valores clínicos de corte.

Valores de corte (puntos de corte). Valores de corte de la concentración inhibitoria mínima (MIC) según datos de EUCAST para el posaconazol [sensible (S); resistente (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l. Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores clínicos de corte para otras especies de Candida.

Combinación con otros agentes antifúngicos. La terapia antifúngica combinada no conduce a una reducción de la eficacia del posaconazol u otros fármacos, sin embargo, actualmente no existen evidencias clínicas que demuestren que la terapia combinada proporcione un efecto aditivo.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica. Se ha observado una correlación entre el área total bajo la curva farmacocinética del fármaco dividida por la MIC (AUC/MIC) y el resultado clínico. La relación umbral AUC/MIC en pacientes infectados por Aspergillus fue de aproximadamente 200. Es especialmente importante asegurar el logro de concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en pacientes infectados por Aspergillus.

Experiencia clínica. Aspergilosis invasiva. En un estudio no comparativo de terapia de rescate se evaluó el uso de posaconazol en suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas para el tratamiento de pacientes con aspergilosis invasiva resistente a anfotericina B (incluidas formulaciones liposomales) o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos. Los resultados clínicos se compararon con los datos de un grupo control externo recopilados mediante revisión retrospectiva de historias clínicas. Al grupo control externo pertenecieron 86 pacientes que recibieron el tratamiento disponible (como se describió anteriormente), principalmente en el mismo período y en los mismos centros que los pacientes tratados con posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron resistentes al tratamiento previo tanto en el grupo que recibió posaconazol (88 %) como en el grupo control externo (79 %).

Los datos de la tabla 1 indican que una respuesta eficaz (cura completa o parcial) al final del tratamiento se logró en el 42 % de los pacientes tratados con posaconazol, en comparación con el 26 % de los pacientes del grupo control externo. Sin embargo, este estudio no fue prospectivo, aleatorizado ni controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo control externo deben interpretarse con cautela.

Tabla 1

Eficacia general del posaconazol en suspensión oral al final del tratamiento de aspergilosis invasiva en comparación con el grupo control externo

	Posaconazol, suspensión oral	Grupo de control externo
Eficacia terapéutica general (confirmado micológicamente)	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Éxito por especies
Aspergillus spp. 1	34/76 (45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7	(29 %)

1 Incluye otros tipos menos frecuentes o no conocidos.

Fusarium spp. 11 de 24 pacientes con fusariosis confirmada o sospechada fueron tratados con éxito con posaconazol en suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 124 días, con un máximo de 212 días. De los 18 pacientes con intolerancia a anfotericina B o itraconazol, o con infección resistente al tratamiento con anfotericina B o itraconazol, 7 pacientes fueron clasificados como pacientes con respuesta terapéutica.

Cromoblastomicosis/micetoma. 9 de 11 pacientes fueron tratados con éxito con posaconazol a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 268 días, con un máximo de 377 días. 5 de estos pacientes tenían cromoblastomicosis causada por Fonsecaea pedrosoi, y 4 tenían micetoma, principalmente causado por hongos del género Madurella.

Coccidioidomicosis. 11 de 16 pacientes fueron tratados con éxito (desaparición completa o parcial al final del tratamiento de los signos y síntomas presentes al inicio) con posaconazol en suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 296 días, con un máximo de 460 días.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea sensible a azoles. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con participación de pacientes infectados por VIH con candidiasis orofaríngea sensible a azoles (en la mayoría de estos pacientes se aisló C. albicans al inicio). La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta clínica (cura o mejoría) tras 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con posaconazol o con fluconazol en suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron según el siguiente esquema: 100 mg dos veces al día el primer día, seguido de 100 mg una vez al día durante 13 días).

Las tasas de respuesta clínica del estudio descrito anteriormente se muestran en la Tabla 2. Se demostró que posaconazol no era inferior a fluconazol en cuanto a las tasas de eficacia clínica al día 14, así como a las 4 semanas tras finalizar el tratamiento.

Tabla 2

Tasas de eficacia clínica* en la candidiasis orofaríngea

Punto final	Posaconazol	Fluconazol
Índice de eficacia clínica en el día 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Índice de eficacia clínica a las 4 semanas después de finalizar el tratamiento	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

*El índice de eficacia clínica es el número de casos considerados como respuesta clínica (cura o mejoría) dividido por el número total de casos que pueden incluirse en el análisis.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas (IFI) (estudios 316 y 1899). Se realizaron dos estudios controlados aleatorizados para evaluar la prevención de IFI en pacientes con alto riesgo de desarrollar IFI. El estudio 316 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg 3 veces/día) frente a fluconazol en cápsulas (400 mg 1 vez/día) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas que presentaban enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). El criterio principal de eficacia (CPE) fue el número de casos probados o probables de IFI a las 16 semanas tras la aleatorización, según determinación de un comité externo de expertos independiente y enmascarado. Un CPE secundario importante fue el número de casos probados o probables de IFI durante el período de tratamiento (desde la administración de la primera dosis hasta la última dosis del medicamento en estudio más 7 días). Al inicio del estudio, la mayoría (377/600 [63 %]) de los pacientes presentaban EICH en fase aguda de grado II o III, o bien forma crónica extensa (195/600 [32,5 %]). La duración media del tratamiento fue de 80 días con posaconazol y 77 días con fluconazol.

El estudio 1899 fue un ensayo aleatorizado enmascarado de la suspensión oral de posaconazol (200 mg 3 veces/día) frente a la suspensión de fluconazol (400 mg 1 vez/día) o solución oral de itraconazol (200 mg 2 veces/día) en pacientes con neutropenia que recibían quimioterapia citotóxica por leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico. El CPE principal fue el número de casos probados o probables de IFI durante el período de tratamiento, según determinación de un comité externo de expertos independiente y enmascarado. Un CPE secundario importante fue el número de casos probados o probables de IFI a los 100 días tras la aleatorización. La leucemia mielógena aguda recién diagnosticada fue la enfermedad de base más frecuente (435/602 [72 %]). La duración media del tratamiento fue de 29 días con posaconazol y 25 días con fluconazol/itraconazol. En ambos estudios sobre prevención de IFI, la aspergilosis fue la infección de ruptura más frecuente (véanse las tablas 3 y 4 con los resultados de ambos estudios). Hubo menos casos de infección por Aspergillus en los pacientes que recibieron posaconazol en comparación con el grupo control.

Tabla 3

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

Estudio	Posaconazol, suspensión oral	Grupo control a	valor p
Proporción (%) de pacientes con IIG probada/posible
Período de tratamiento b
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Período establecido c
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – fluconazol; ITZ – itraconazol; POS – posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Para el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; para el estudio 316, fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c Para el estudio 1899, fue un período de 100 días tras la aleatorización; para el estudio 316, fue un período de 111 días tras el inicio del período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento. Tabla 4

Resultados de los estudios clínicos de prevención de IFI

Estudio	Posaconazol, suspensión oral	Grupo de control a
Proporción (%) de pacientes con aspergilosis probada o posible
Período de tratamiento b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Período establecido c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – fluconazol; ITZ – itraconazol; POS – posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Para el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; para el estudio 316, este fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c Para el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; para el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

En el estudio 1899 se observó una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas a favor del posaconazol (POS 49/304 [16 %] frente a FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). Según el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta el día 100 tras la aleatorización fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron posaconazol. Esta ventaja en la supervivencia se demostró al analizar todas las causas de muerte (p=0,0354) y también la muerte relacionada con infecciones invasivas por hongos (IFI) (p=0,0209). En el estudio 316, la mortalidad global fue similar (POS – 25 %; FLU – 28 %). Sin embargo, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente menor en el grupo POS (4/301) en comparación con el grupo FLU (12/299, p=0,0413).

Pacientes pediátricos. En un estudio (0041), 16 pacientes de 8 a 17 años con IFI recibieron 800 mg/día de suspensión oral de posaconazol. Basándose en los datos disponibles de estos 16 pacientes, el perfil de seguridad fue similar al perfil de seguridad en pacientes de ≥ 18 años.

Doce pacientes de 13 a 17 años recibieron una dosis de posaconazol de 600 mg/día para la profilaxis de IFI (estudios 316 y 1899). El perfil de seguridad en estos pacientes menores de 18 años fue similar al observado en adultos. Basándose en datos farmacocinéticos de 10 de estos pacientes, el perfil farmacocinético fue comparable al de pacientes de ≥ 18 años. En un estudio (03579) con 136 niños con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron suspensión oral de posaconazol hasta 18 mg/kg/día divididos en 3 tomas, aproximadamente el 50 % alcanzaron concentraciones previamente definidas (en el día 7 de tratamiento, los valores de la concentración media en estado estacionario de posaconazol oscilaron entre 500 y 2500 ng/ml).

Evaluación del electrocardiograma (ECG). Se obtuvieron registros numéricos de ECG controlados durante 12 horas de 173 voluntarios sanos de ambos sexos, de 18 a 85 años, antes del inicio y durante la administración de posaconazol (400 mg dos veces/día con alimentos ricos en grasas). No se observaron cambios clínicamente significativos en el intervalo QT corregido (por el método de Fridericia) en comparación con los valores basales.

Farmacocinética.

Absorción. El tiempo medio de absorción del posaconazol (tmax) es de 3 horas (después de la ingestión de alimentos). La farmacocinética del posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples hasta 800 mg cuando se administra con alimentos ricos en grasas. No se observó un aumento de la exposición con dosis superiores a 800 mg/día en pacientes ni en voluntarios sanos. Cuando se administra en ayunas, el AUC aumenta menos que proporcionalmente a la dosis si esta es superior a 200 mg. Cuando voluntarios sanos tomaron el medicamento en ayunas, dividiendo la dosis diaria total (800 mg) en 4 dosis de 200 mg, la concentración de posaconazol aumentó 2,6 veces en comparación con la administración de 400 mg dos veces al día.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral del medicamento en voluntarios sanos. La absorción del posaconazol aumentó significativamente cuando se administraron 400 mg (una vez al día) durante o inmediatamente después de una comida rica en grasas (~50 g de grasa), en comparación con la administración antes de comer, con aumentos aproximados del 330 % en Cmax y del 360 % en AUC. El AUC del posaconazol aumentó 4 veces cuando el medicamento se tomó con alimentos ricos en grasas (~50 g de grasa) y aproximadamente 2,6 veces cuando se tomó con alimentos bajos en grasa o suplementos nutricionales (14 g de grasa), en comparación con la administración en ayunas.

Distribución. El posaconazol se absorbe lentamente y se distribuye con un gran volumen de distribución aparente (1774 litros) y presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (> 98 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación. El posaconazol no tiene metabolitos circulantes de importancia clínica y es poco probable que sus concentraciones se modifiquen por inhibidores de la enzima CYP450. Entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos del posaconazol, con una pequeña cantidad de productos del metabolismo oxidativo (mediado por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces representan aproximadamente el 17 % de la dosis administrada marcada con radioisótopos.

Eliminación. El posaconazol se elimina lentamente, con una semivida media de 35 horas (rango de 20 a 66 horas). Tras la administración de posaconazol marcado con 14C, la radiactividad se detectó principalmente en las heces (77 % de la dosis marcada con radioisótopos), siendo el componente principal la sustancia inalterada (66 % de la dosis marcada con radioisótopos). La excreción renal es una vía secundaria de eliminación, con un 14 % de la dosis marcada con radioisótopos excretada en orina (< 0,2 % de la dosis marcada con radioisótopos correspondió a la sustancia inalterada). Se alcanzó la concentración en estado estacionario tras 7 a 10 días de administración de dosis múltiples.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes. Niños (< 18 años). Tras la administración de 800 mg/día de posaconazol en varias tomas para el tratamiento de IFI, las concentraciones plasmáticas residuales medias en 12 pacientes de 8 a 17 años (776 ng/ml) fueron comparables a las de 194 pacientes de 18 a 64 años (817 ng/ml). De manera similar, en estudios de profilaxis de infecciones fúngicas (IFI), los valores de la concentración media en estado estacionario de posaconazol (Cav) en 10 niños (13–17 años) fueron comparables a los de adultos (≥ 18 años). En un estudio con 136 pacientes con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron suspensión oral de posaconazol hasta 18 mg/kg/día divididos en 3 tomas, aproximadamente el 50 % alcanzaron concentraciones previamente definidas (en el día 7 de tratamiento, los valores de la concentración media en estado estacionario de posaconazol oscilaron entre 500 y 2500 ng/ml). En general, las concentraciones de posaconazol suelen ser más altas en niños mayores (de 7 a < 18 años) que en niños menores (de 2 a < 7 años).

Sexo. La farmacocinética del posaconazol no difiere entre hombres y mujeres.

En pacientes de edad avanzada (24 pacientes con ≥ 65 años) se observó un aumento del Cmax (26 %) y del AUC (29 %) en comparación con sujetos más jóvenes (24 pacientes de 18 a 45 años). Sin embargo, durante los estudios clínicos de eficacia, los perfiles de seguridad del posaconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares.

Etnia. Se observó una ligera reducción (16 %) del AUC y del Cmax del posaconazol en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza caucásica. No obstante, los perfiles de seguridad del posaconazol en pacientes de raza negra y caucásica fueron similares.

Peso corporal. La modelización farmacocinética con el medicamento en forma de comprimidos indica que en pacientes con peso corporal > 120 kg puede observarse un nivel más bajo de posaconazol. Por lo tanto, se recomienda un control riguroso de la aparición de infecciones fúngicas de ruptura en pacientes con peso corporal > 120 kg. En pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) existe una alta probabilidad de aumento de la concentración plasmática de posaconazol, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Tras una dosis única de posaconazol en suspensión oral en pacientes con disfunción renal leve o moderada (n=18, ClCr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) no se observó impacto en los parámetros farmacocinéticos del posaconazol, por lo que no se requiere ajuste de dosis.

En pacientes con disfunción renal grave (n=6, ClCr < 20 ml/min/1,73 m²), el AUC del posaconazol mostró una variabilidad significativa (coeficiente de variación [CV] > 96 %) en comparación con otros grupos de pacientes con disfunción renal (CV < 40 %). Sin embargo, dado que una cantidad insignificante de posaconazol se excreta por los riñones, no se espera un impacto de las disfunciones renales graves sobre la farmacocinética del posaconazol y no se requiere ajuste de dosis. El posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis.

Tras una dosis única de 400 mg de suspensión oral de posaconazol en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh) (6 pacientes por grupo), el valor medio del AUC fue 1,3 a 1,6 veces mayor en comparación con los valores correspondientes en pacientes del grupo control sin alteraciones hepáticas. No se determinaron las concentraciones de la fracción no unida, y no puede descartarse la posibilidad de un aumento mayor en la concentración no unida de posaconazol que el aumento observado del 60 % en el AUC total. La semivida media aumentó de aproximadamente 27 horas a aproximadamente 43 horas en los grupos correspondientes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave, pero debe tenerse precaución debido a la posibilidad de aumento de la concentración del medicamento en plasma.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Posaconazol-Teva, suspensión oral, está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:

− aspergilosis invasiva en pacientes con resistencia a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;

− fusariosis en pacientes con resistencia a anfotericina B o en pacientes con intolerancia a anfotericina B;

− cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con resistencia a itraconazol o en pacientes con intolerancia a itraconazol;

− coccidioidomicosis en pacientes con resistencia a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;

− candidiasis orofaríngea: como terapia de primera línea en pacientes con inmunodeficiencia, en quienes puede haber una eficacia limitada de los tratamientos tópicos.

La resistencia se define como progresión de la infección o ausencia de mejoría tras al menos 7 días de tratamiento antifúngico efectivo previo.

El medicamento Posaconazol-Teva está indicado para la prevención de infecciones fúngicas invasivas en los siguientes pacientes:

− pacientes que reciben quimioterapia para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico, que puede provocar neutropenia prolongada, y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas;

− receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que reciben altas dosis de inmunosupresores para prevenir la reacción de injerto contra huésped y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El medicamento Posaconazol-Teva está indicado para la prevención de infecciones fúngicas invasivas causadas por levaduras o mohos en adultos y niños a partir de 13 años de edad que presenten un riesgo elevado de desarrollar tales infecciones (por ejemplo, pacientes con neutropenia prolongada o receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al posaconazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Administración concomitante con sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina (ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QT y muy raramente taquicardia ventricular torsades de pointes); alcaloides del cornezuelo (debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática de los alcaloides del cornezuelo y desarrollo de ergotismo); inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina, lovastatina y atorvastatina. Administración concomitante al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el posaconazol. El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación UDP (reacción enzimática de fase II) y es sustrato de la proteína de eliminación p-glicoproteína (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, medicamentos antiepilépticos, etc.) de esta vía metabólica pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de posaconazol.

La rifabutina (300 mg una vez al día) redujo la Cmáx y el AUC del posaconazol hasta un 57 % y un 51 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina o inductores similares (por ejemplo, rifampicina), salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Efavirenz (400 mg una vez al día) redujo la Cmáx y el AUC del posaconazol en un 45 % y un 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y efavirenz, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede provocar una disminución de la concentración plasmática de posaconazol. Si la administración concomitante es necesaria, se recomienda un control cuidadoso por posible reactivación del VIH. Dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) reducen la Cmáx y el AUC del posaconazol (200 mg una vez al día el primer día, 200 mg dos veces al día el segundo día, luego 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y un 23 %, respectivamente. El efecto del posaconazol sobre los niveles de fosamprenavir cuando este se administra con ritonavir es desconocido.

Fenitoína (200 mg una vez al día) redujo la Cmáx y el AUC del posaconazol en un 41 % y un 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y fenitoína o inductores similares (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Flucloxacilina. La flucloxacilina (inductor del CYP450) puede reducir la concentración plasmática de posaconazol. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y flucloxacilina, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones. La Cmáx y el AUC del posaconazol se redujeron en un 39 % al administrarlo (200 mg al día) con cimetidina (400 mg dos veces al día) debido a una disminución de la absorción, posiblemente por reducción de la secreción de ácido gástrico. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y antagonistas de los receptores H2. La administración de 400 mg de posaconazol con esomeprazol (40 mg al día) reduce los valores medios de Cmáx y AUC en un 46 % y un 32 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo 400 mg de posaconazol. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante de posaconazol e inhibidores de la bomba de protones.

Alimentos. La absorción del posaconazol aumenta significativamente cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción del alcohol, los medicamentos a base de plantas o el tabaquismo con el posaconazol.

Efecto del posaconazol sobre otros medicamentos. El posaconazol es un inhibidor potente del CYP3A4; su administración concomitante con sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento significativo de sus efectos (como se observa en el efecto sobre tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam, descrito más adelante). Se recomienda precaución al administrar posaconazol concomitantemente con sustratos del CYP3A4 administrados por vía intravenosa, y posiblemente se deba reducir la dosis del sustrato del CYP3A4. Si el posaconazol se administra concomitantemente con sustratos del CYP3A4 por vía oral cuyo aumento de concentración plasmática pueda asociarse con reacciones adversas inaceptables, se debe vigilar cuidadosamente las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4 y/o las reacciones adversas, y ajustar la dosis según sea necesario. En varios estudios de interacción con voluntarios sanos se observó un contenido de posaconazol más alto que en pacientes que reciben las mismas dosis. El efecto del posaconazol sobre los sustratos del CYP3A4 puede ser menor en pacientes que en voluntarios sanos, y puede variar debido a la variabilidad en la exposición al posaconazol en los pacientes. El efecto de la administración concomitante de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos del CYP3A4 también puede variar en un mismo paciente si el posaconazol no se administra de forma estrictamente estandarizada con alimentos, ya que los alimentos influyen notablemente en la absorción del posaconazol.

Ácido trans-retinoico (ATRA) o tretinoína. Dado que el ARA se metaboliza por enzimas hepáticas del CYP450, especialmente el CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, puede provocar un aumento de la exposición a tretinoína y un incremento de su toxicidad (especialmente hipercalcemia). Se debe controlar el nivel de calcio en suero sanguíneo y, si es necesario, considerar un ajuste adecuado de la dosis de tretinoína durante y tras el tratamiento con posaconazol.

La administración concomitante de posaconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, lo que conduce a prolongación del intervalo QTc y, en casos aislados, a taquicardia ventricular torsades de pointes.

El posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de alcaloides del cornezuelo (ergotamina e hidroergotamina), lo que puede provocar ergotismo. La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo y posaconazol está contraindicada. El posaconazol puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina, lovastatina y atorvastatina), que se metabolizan mediante el CYP3A4. Debe suspenderse el tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la terapia con posaconazol, ya que el aumento de sus niveles se ha asociado con rabdomiólisis.

La mayoría de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración concomitante de vincristina y antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, se ha asociado con reacciones adversas graves. El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de alcaloides de la vinca, lo que puede provocar neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por lo tanto, en pacientes que reciben alcaloides de la vinca, incluyendo vincristina, el tratamiento con antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existan alternativas de tratamiento antifúngico.

El posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de la rifabutina en un 31 % y un 72 %, respectivamente. Se debe evitar su administración concomitante, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente. En caso de administración concomitante, se recomienda un control cuidadoso del hemograma y de los efectos adversos relacionados con el aumento de la concentración de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

En voluntarios sanos, la administración de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmáx y el AUC de sirolimus (dosis única de 2 mg) en promedio 6,7 y 8,9 veces (rango de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente. El efecto del posaconazol sobre sirolimus en pacientes es desconocido, pero se espera que varíe debido a la variabilidad en la exposición al posaconazol en pacientes. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol y sirolimus, y debe evitarse en lo posible. Si no puede evitarse, se recomienda reducir significativamente la dosis de sirolimus al inicio del tratamiento con posaconazol, y posteriormente se requiere un monitoreo frecuente de las concentraciones residuales de sirolimus en sangre total. Las concentraciones de sirolimus deben medirse al inicio, durante la administración concomitante y tras finalizar el tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis según sea necesario. Debe tenerse en cuenta que la relación entre la concentración residual y el AUC de sirolimus cambia durante la administración concomitante con posaconazol. Como resultado, las concentraciones residuales de sirolimus que corresponden a los rangos terapéuticos habituales pueden conducir a niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se debe aspirar a concentraciones residuales que alcancen los valores superiores del rango terapéutico habitual, y se debe vigilar cuidadosamente los signos y síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y datos de biopsia de tejidos.

En pacientes trasplantados de corazón que recibían una dosis estable de ciclosporina, la suspensión oral de posaconazol a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó la concentración de ciclosporina, lo que requirió una reducción de su dosis. En estudios clínicos de eficacia se observaron casos de aumento del nivel de ciclosporina que provocaron reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, y se ha descrito un caso letal por leucoencefalopatía. Antes de iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se debe reducir la dosis de esta última (por ejemplo, hasta 3/4 de la dosis actual). Por lo tanto, durante y tras el tratamiento con posaconazol se debe controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de ciclosporina, ajustando su dosis según sea necesario.

El posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y un 358 %, respectivamente. En estudios de eficacia clínica se registraron casos de interacción medicamentosa clínicamente significativa que requirieron hospitalización y/o interrupción del tratamiento con posaconazol. Antes de iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, se debe reducir la dosis de este último (por ejemplo, hasta 1/3 de la dosis actual). Por lo tanto, durante y tras el tratamiento con posaconazol se debe controlar cuidadosamente la concentración sanguínea de tacrolimus, ajustando su dosis según sea necesario.

Dado que los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos del CYP3A4, existe la posibilidad de que el posaconazol aumente sus niveles plasmáticos. En voluntarios sanos, la administración de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 7 días) junto con atazanavir (300 mg una vez al día durante 7 días) aumentó la Cmáx y el AUC de atazanavir en promedio 2,6 y 3,7 veces (rango de 1,2 a 26 veces), respectivamente. Al administrar posaconazol (400 mg dos veces al día durante 7 días) junto con atazanavir y ritonavir (300 mg de atazanavir + 100 mg de ritonavir una vez al día durante 7 días) en voluntarios sanos, la Cmáx y el AUC de atazanavir aumentaron en promedio 1,5 y 2,5 veces (rango de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o atazanavir y ritonavir se asoció con un aumento de los niveles de bilirrubina en plasma. Se recomienda observar a los pacientes que reciben antirretrovirales sustratos del CYP3A4 junto con posaconazol para detectar precozmente posibles reacciones adversas y/o tóxicas.

Midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4. En un estudio con voluntarios sanos, posaconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el efecto (AUC) de midazolam administrado por vía intravenosa (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio con voluntarios sanos, la administración repetida de suspensión de posaconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam administrado por vía intravenosa (0,4 mg dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces (rango de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; posaconazol 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 y 6,2 veces (rango de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmáx y el AUC de midazolam administrado por vía oral (2 mg dosis única) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, posaconazol, administrado por vía oral (200 mg o 400 mg), prolongó el período medio de semivida final de midazolam de aproximadamente 3–4 horas a 8–10 horas durante la administración concomitante. Debido al riesgo de un efecto sedante prolongado, se recomienda ajustar la dosis de benzodiazepinas al administrar posaconazol concomitantemente con cualquier benzodiazepina metabolizada por el isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam).

Bloqueadores de canales de calcio metabolizados por el isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, nilvadipino). Se recomienda un monitoreo frecuente de reacciones adversas y tóxicas relacionadas con el uso de bloqueadores de canales de calcio cuando se administran concomitantemente con posaconazol. Puede ser necesario ajustar la dosis de los bloqueadores de canales de calcio.

La administración de otros antifúngicos azólicos se ha asociado con un aumento en los niveles sanguíneos de digoxina. Por lo tanto, posaconazol puede aumentar la concentración de digoxina en sangre, por lo que se debe controlar la concentración de digoxina al inicio del tratamiento con posaconazol y tras su interrupción.

Sulfonilureas. En algunos voluntarios sanos, la administración concomitante de glipizida y posaconazol provocó una disminución de la concentración de glucosa en sangre. Se recomienda controlar el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus.

Venetoclax. La administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A, con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, en comparación con la administración de venetoclax 400 mg como monoterapia, aumentó la Cmáx de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces y el AUC de venetoclax en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente (véase el resumen de características del medicamento venetoclax).

Niños. Los estudios se realizaron únicamente con pacientes adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad. No hay información sobre la sensibilidad cruzada entre el posaconazol y otros compuestos antifúngicos azoles. Debe tenerse precaución al administrar posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Hepatotoxicidad. Durante la terapia con posaconazol se han notificado reacciones hepáticas infrecuentes (por ejemplo, aumento leve o moderado de la actividad de ALT, AST, fosfatasas alcalinas, niveles de bilirrubina total y/o hepatitis clínica). El aumento de los parámetros hepáticos funcionales fue generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento; en algunos casos se observó normalización de los parámetros sin interrumpir la terapia. Muy raramente se han notificado reacciones hepáticas más graves (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes con enfermedades de base graves (como neoplasias hematológicas malignas) durante el tratamiento con posaconazol. El posaconazol debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas debido a la limitada experiencia clínica y a la posibilidad de que estos pacientes presenten niveles plasmáticos más elevados de posaconazol. Al inicio y durante el tratamiento con posaconazol deben evaluarse los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas. Es necesario realizar un seguimiento clínico regular de los pacientes con alteraciones en las pruebas hepáticas funcionales durante el tratamiento con posaconazol para detectar posibles lesiones hepáticas más graves. La evaluación de la función hepática mediante pruebas de laboratorio (especialmente parámetros de pruebas funcionales hepáticas y bilirrubina) debe formar parte del manejo del paciente. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con posaconazol si los signos y síntomas clínicos indican el desarrollo de una enfermedad hepática.

Algunos compuestos azoles provocan prolongación del intervalo QTc. Los resultados del análisis de ECG en voluntarios sanos no mostraron prolongación del intervalo QTc. No debe administrarse posaconazol junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y/o que sean sustratos del CYP3A4. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias cardíacas: con prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc; con cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca; con bradicardia sinusal; con arritmia sintomática diagnosticada; o con tratamiento concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc. Debe controlarse el equilibrio electrolítico, especialmente los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio, y corregirse según sea necesario antes del inicio y durante el tratamiento con posaconazol. El posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y debe administrarse únicamente en circunstancias especiales cuando se usen simultáneamente otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4.

Midasolam y otras benzodiazepinas. Debido al riesgo de efecto sedante prolongado y posible depresión respiratoria, la administración concomitante de posaconazol con cualquier benzodiazepina metabolizada por el CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) solo debe considerarse en caso de necesidad absoluta. Es necesario ajustar la dosis de las benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4.

Toxicidad de la vincristina. La administración concomitante de vincristina y agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, se ha asociado con signos de neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves, como convulsiones, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética y obstrucción intestinal paralítica. Si los pacientes están recibiendo alcaloides de la vinca, especialmente vincristina, el tratamiento con antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras alternativas de tratamiento antifúngico.

Antibióticos del grupo de las rifamicinas (rifampicina, rifabutina), flucloxacilina, ciertos medicamentos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz y cimetidina. Las concentraciones de posaconazol pueden reducirse significativamente con la administración concomitante de estos medicamentos. Por lo tanto, debe evitarse su uso simultáneo con posaconazol, salvo cuando el beneficio para el paciente supere el riesgo.

Reacción de fotosensibilidad. El posaconazol puede aumentar el riesgo de reacciones de fotosensibilidad. Se debe recomendar a los pacientes que eviten la exposición solar sin protección adecuada durante el tratamiento, por ejemplo, ropa protectora y crema solar con un factor de protección solar (SPF) alto.

Alteraciones gastrointestinales (GI). Existen datos limitados sobre la farmacocinética en pacientes con alteraciones gastrointestinales graves (como diarrea severa). Los pacientes con diarrea grave o vómitos deben vigilarse cuidadosamente por posible inactivación del tracto gastrointestinal.

Toxicidad de venetoclax. La administración concomitante de venetoclax (sustrato del CYP3A4) y potentes inhibidores del CYP3A, incluyendo posaconazol, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia. Para obtener información detallada, consulte la ficha técnica breve de venetoclax.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene aproximadamente 2,11 g de jarabe de glucosa por 5 ml de suspensión. No debe administrarse a pacientes con malabsorción rara de glucosa-galactosa. Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento. Puede ser perjudicial para los dientes. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficiente información sobre el uso de posaconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No debe administrarse posaconazol durante el embarazo, salvo cuando el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. El posaconazol se excreta en la leche de ratas. No se ha estudiado la excreción de posaconazol en la leche materna humana. Debe suspenderse la lactancia al iniciar el tratamiento con posaconazol.

Fertilidad. No existe experiencia clínica sobre el efecto del posaconazol en la fertilidad humana. El posaconazol no afecta la fertilidad de los machos de rata a dosis de hasta 180 mg/kg ni la de las hembras de rata a dosis de hasta 45 mg/kg.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Debe tenerse precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que ocasionalmente el uso del medicamento puede provocar mareo y somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas (IFI) o en el manejo de pacientes de alto riesgo que requieran profilaxis con posaconazol. Las tabletas y la suspensión oral no son intercambiables entre sí debido a diferencias en la frecuencia de administración, en la relación con la ingesta de alimentos y en las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Por lo tanto, debe seguirse estrictamente la pauta posológica específica para cada forma farmacéutica. Administrar por vía oral a adultos y niños a partir de 13 años durante las comidas o junto con 240 ml de nutriente líquido (nutrición enteral). Antes de la administración, el frasco de suspensión debe agitarse bien (5–10 segundos).

Dosis recomendadas según indicaciones

Infecciones fúngicas invasivas resistentes/pacientes con IFI con intolerancia a fármacos de primera línea: 200 mg (5 ml) 4 veces al día. Además, los pacientes que puedan ingerir alimentos o nutrimentos líquidos pueden tomar 400 mg (10 ml) 2 veces al día durante o inmediatamente después de las comidas o de la administración de nutrimentos líquidos. La duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la enfermedad subyacente, del período de recuperación tras la terapia inmunosupresora y de la respuesta clínica al tratamiento.
Candidiasis orofaríngea: 200 mg (5 ml) una vez al día el primer día del tratamiento, seguido de 100 mg (2,5 ml) una vez al día durante 13 días. Posaconazol-Teva debe tomarse durante o inmediatamente después de las comidas o de la ingesta de nutrimentos líquidos (para pacientes que no toleran alimentos) con el fin de aumentar la absorción oral y asegurar un efecto adecuado.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas: 200 mg (5 ml) 3 veces al día. Posaconazol-Teva debe tomarse durante o inmediatamente después de las comidas o de la ingesta de nutrimentos líquidos (para pacientes que no toleran alimentos) con el fin de aumentar la absorción oral y asegurar un efecto adecuado. La duración del tratamiento debe determinarse según la recuperación exitosa de la neutropenia o la recuperación inmunitaria. En pacientes con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico, el tratamiento profiláctico con Posaconazol-Teva debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 500 células por 1 mm³.

Alteraciones de la función renal no provocan cambios en los parámetros farmacocinéticos de posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste posológico.

Alteraciones de la función hepática. Existen datos limitados sobre el impacto de la insuficiencia hepática (incluyendo insuficiencia hepática crónica clase C según Child-Pugh) en la farmacocinética de posaconazol, que muestran un aumento en las concentraciones plasmáticas de este fármaco en pacientes con alteraciones hepáticas en comparación con pacientes con función hepática normal, pero no se considera necesario ajustar la dosis. Se recomienda precaución debido al posible aumento de las concentraciones plasmáticas.

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad de posaconazol en niños menores de 13 años no han sido establecidas; por lo tanto, no se debe utilizar en esta población pediátrica. Los datos sobre la dosificación en niños son limitados.

Sobredosificación.

Durante estudios clínicos, en pacientes que recibieron posaconazol (suspensión oral) en dosis de hasta 1600 mg/día, no se observaron reacciones adversas diferentes a las descritas en pacientes que recibieron dosis menores. Se ha reportado un caso de sobredosificación accidental en un paciente que tomó 1200 mg dos veces al día durante 3 días. No se observaron efectos adversos en este paciente. Posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No existen instrucciones específicas para el tratamiento de la sobredosificación con posaconazol. El tratamiento debe ser de soporte.

Reacciones adversas.

La seguridad del posaconazol en forma de suspensión oral se ha evaluado en más de 2400 pacientes y voluntarios sanos en estudios clínicos y durante el período poscomercialización. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, diarrea, fiebre y aumento del nivel de bilirrubina. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición* de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Frecuentes: neutropenia. Poco frecuentes: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía, infarto de bazo. Raras: síndrome hemolítico-urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatía, hemorragias.

Del sistema inmunitario. Poco frecuentes: reacciones alérgicas. Raras: reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema endocrino. Raras: insuficiencia suprarrenal, disminución del nivel de gonadotropina en sangre. Desconocidas: pseudoaldosteronismo.

Del metabolismo y nutrición. Frecuentes: desequilibrio electrolítico, anorexia, disminución del apetito, hipokalemia, hipomagnesemia. Poco frecuentes: hiperglucemia, hipoglucemia.

Del sistema psíquico. Poco frecuentes: sueños patológicos, confusión mental, trastornos del sueño. Raras: trastornos psíquicos, depresión.

Del sistema nervioso. Frecuentes: parestesias, mareo, somnolencia, cefalea, disgeusia. Poco frecuentes: convulsiones, neuropatía, hipestesia, temblor, afasia, insomnio. Raras: alteración de la circulación cerebral, encefalopatía, neuropatía periférica, pérdida de conciencia.

De los órganos de la visión. Poco frecuentes: visión borrosa, fotofobia, disminución de la agudeza visual. Raras: diplopía, escotoma.

De los órganos auditivos y del aparato vestibular. Raras: alteraciones auditivas.

Del corazón. Poco frecuentes: síndrome de prolongación del intervalo QT§, alteraciones en el ECG§, palpitaciones, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, taquicardia. Raras: taquicardia ventricular torsades de pointes, taquicardia ventricular, insuficiencia cardiorrespiratoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, muerte súbita.

De los vasos sanguíneos. Frecuentes: hipertensión arterial. Poco frecuentes: hipotensión arterial, vasculitis. Raras: tromboembolia de la arteria pulmonar, trombosis de venas profundas.

Del sistema respiratorio. Poco frecuentes: tos, epistaxis, congestión nasal, hipo, dolor pleural, taquipnea. Raras: hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis.

Del tracto gastrointestinal. Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad bucal, meteorismo, estreñimiento, molestias anorrectales. Poco frecuentes: pancreatitis, distensión abdominal, enteritis, molestias epigástricas, eructos, reflujo gastroesofágico, edema bucal. Raras: hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal.

Del hígado y la vesícula biliar. Frecuentes: aumento de los niveles de pruebas funcionales hepáticas (ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina, GGT). Poco frecuentes: daño hepatocelular, hepatitis, ictericia, hepatomegalia, colestasis, hepatotoxicidad, alteración de la función hepática. Raras: insuficiencia hepática, hepatitis colestásica, hepatosplenomegalia, dolor en la región hepática, asterixis.

De la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito. Poco frecuentes: formación de úlceras bucales, alopecia, dermatitis, eritema, petequias. Raras: síndrome de Stevens-Johnson, erupciones vesiculares. Desconocidas: reacción de fotosensibilidad.

Del sistema músculoesquelético y del tejido conjuntivo. Poco frecuentes: dolor de espalda, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades.

De los riñones y del sistema urinario. Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, aumento del nivel de creatinina en sangre. Raras: acidosis tubular renal, nefritis intersticial.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Poco frecuentes: alteraciones del ciclo menstrual. Raras: dolor en las glándulas mamarias.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración. Frecuentes: aumento de la temperatura corporal (piréxia), debilidad, fatiga. Poco frecuentes: edema, dolor, escalofríos, malestar general, intolerancia al medicamento, sensación de nerviosismo, inflamación de la mucosa. Raras: edema lingual, edema facial.

Pruebas de laboratorio. Poco frecuentes: niveles alterados de medicamentos, disminución del nivel de fósforo en sangre, hallazgos patológicos en la radiografía de tórax.

*Basado en reacciones adversas observadas con la suspensión oral, tabletas recubiertas con película y concentrado para preparar solución para perfusión.

§ Véase la sección «Precauciones de uso».

Descripción de reacciones adversas específicas. Trastornos del hígado y de las vías biliares. Durante el período poscomercialización se han notificado casos graves de afectación hepática con desenlace letal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 3 años.

Después de la primera apertura del frasco: 30 días.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. No refrigerar ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

105 ml de suspensión oral en frascos.
1 frasco con una cuchara dosificadora en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

DjenePharm S.A.

Rapharm S.A.

Ubicación de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad.

18 km Maratón Avenue, Pallini, Ática, 15351, Grecia.

Thesi Pousi Hatzí Agiou Luka, Peania, 190 02, Grecia.